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Attivazione corticale durante Risonanza Magnetica funzionale con task di memoria in pazienti con Vascular Mild Cognitive Impairment

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Tesi Scuola di Specializzazione in

Neurologia

Titolo:

“Attivazione corticale durante Risonanza Magnetica

funzionale con task di memoria in pazienti con

Vascular Mild Cognitive Impairment”

Candidato: Dott.ssa Eva Terni

Relatore: Dott. Giovanni Orlandi

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INDICE

RIASSUNTO_________________________________PAG. 4 INTRODUZIONE_____________________________PAG. 9  LA MALATTIA DI ALZHEIMER E LA DEMENZA VASCOLARE________________PAG. 9  LO STUDIO “LADIS”_________________________PAG. 12  LO STUDIO “VMCI-TUSCANY”_______________PAG. 13

 IL RUOLO DEL NEUROIMAGING NELLO STUDIO DEL

DETERIORAMENTO COGNITIVO_____________PAG. 16

 CENNI DI ANATOMIA FUNZIONALE

DEI LOBI CEREBRALI_______________________PAG. 23

OBIETTIVI__________________________________PAG. 26 MATERIALI E METODI______________________PAG. 27

 SELEZIONE DEI SOGGETTI

PARTECIPANTI ALLO STUDIO________________PAG. 27

 VALUTAZIONE CLINICA_____________________PAG. 28

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 NEUROIMAGING_____________________________PAG. 30

 ANALISI DEI DATI____________________________PAG. 35

RISULTATI___________________________________PAG. 37 DISCUSSIONE________________________________PAG. 38 FIGURE______________________________________PAG. 42 BIBLIOGRAFIA_______________________________PAG. 49

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RIASSUNTO

La demenza è una delle condizioni maggiormente disabilitanti che colpisce i soggetti anziani. La causa più frequente è rappresentata dalle forme degenerative, ma anche la demenza su base vascolare è molto frequente e soprattutto in riferimento alla forma sottocorticale provocata dalla malattia dei piccoli vasi cerebrali che determina, oltre a lesioni acute (infarti lacunari), anche lesioni croniche (leucoaraiosi). La leucoaraiosi di grado moderato-severo è considerata un predittore di disabilità relativamente ai disturbi della marcia, mentre non è ancora ben chiaro il suo ruolo riguardo al decadimento cognitivo. Il termine "Mild Cognitive Impairment" (MCI, ovvero deterioramento cognitivo lieve) definisce uno stato di transizione tra il processo di normale invecchiamento e il declino cognitivo ed infatti i soggetti con MCI, paragonati a quelli sani, sviluppano un quadro di malattia di Alzheimer con un tasso dieci volte più alto. Anche nel campo della demenza vascolare, in analogia alle forme neurodegenerative, si ritiene che esista uno stadio di pre-demenza, definito come “Vascular-Mild Cognitive Impairment” (V-MCI).

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Il contributo del neuroimaging ed in particolare della Risonanza Magnetica (RM) nei pazienti con deterioramento cognitivo di origine vascolare rimane cruciale, soprattutto rispetto al ruolo della malattia dei piccoli vasi cerebrali. Le alterazioni morfologiche identificate con il neuroimaging convenzionale non sono però sufficienti a spiegare il variabile fenotipo clinico e funzionale di questi pazienti. A tale proposito, unitamente alla RM convenzionale, possono essere quindi utilizzate altre tecniche di neuroimaging avanzato come la RM con studio “Diffusion Weighted Imaging” (DWI) e “Diffusion Tensor Imaging” (DTI), attraverso cui è possibile quantificare il grado di leucoaraiosi grazie all’elevata sensibilità nella rappresentazione del

danno microstrutturale della sostanza bianca, e la RM funzionale (fMRI), che sta contribuendo significativamente nella conoscenza della fisiologia e della fisiopatologia delle funzioni cerebrali.

Per il nostro studio è stato considerato un campione di pazienti valutati nell’ambito del progetto VMCI-Tuscany (uno studio longitudinale multicentrico iniziato nell’ottobre 2010 e condotto su

pazienti affetti da deterioramento cognitivo lieve su base vascolare e patologia dei piccoli vasi cerebrali) presso il Centro del Dipartimento

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di Neuroscienze - Clinica Neurologica dell’ Università di Pisa. In particolare sono stati valutati 9 pazienti con “Mild Cognitive Impairment” ed evidenza alla RM encefalo di leucoaraiosi di grado moderato-severo (gruppo “MCI vascolare” o “V-MCI”), 9 pazienti con MCI degenerativo (gruppo “MCI non vascolare” o “NV-MCI”) e 9 volontari sani di età omogenea (gruppo “Normal Elderly” o “NE”).

Lo studio dei nostri pazienti è stato effettuato attraverso un protocollo costituito da una valutazione clinica, neuropsicologica e neuroradiologica, con utilizzo sia di tecniche di RM convenzionale che avanzata (in particolare DTI e fMRI con tasks cognitivi costituiti da esplorazione della memoria verbale episodica e fenomeno dell’interferenza Stroop). L’obiettivo dello studio è stato quello di

valutare le caratteristiche dell’attivazione corticale durante fMRI con task di memoria nei pazienti con V-MCI ed in particolare studiare la relazione di tale attivazione con il carico di iperintensità di segnale della sostanza bianca sottocorticale, in modo tale da identificare i casi che presentano un maggior rischio di transizione verso la demenza, per l’individuazione di potenziali target terapeutici e di prevenzione di

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mostrato un’attivazione prevalente nell’emisfero sinistro (giro frontale

inferiore e medio, lobulo parietale inferiore) e nei giri occipitali laterali bilateralmente. I pazienti con MCI hanno presentato un pattern di attivazione simile a quelli del gruppo NE, con l’attivazione

aggiuntiva del giro angolare di destra. In confronto ai pazienti dei gruppi MCI e NE i pazienti V-MCI hanno mostrato un’importante riduzione nell’interessamento delle aree sovradescritte, con

attivazione addizionale concomitante di ampie aree del lobo temporale di destra (giro angolare, giro temporale superiore e giro parietale inferiore). Il carico lesionale espresso da iperintensità della sostanza bianca era correlato con l’attivazione della parte posteriore del lobo temporale destro (in senso incrementale) e del lobulo parietale inferiore sinistro (in senso decrementale).

Tali risultati evidenziano come nei soggetti anziani con quadro cognitivo di MCI e leucoaraiosi di grado moderato-severo, l’attivazione corticale durante l’esecuzione di task di memoria sia

modulata dal danno nella sostanza bianca cerebrale. In particolare, il deterioramento mnesico nei pazienti con V-MCI potrebbe essere caratterizzato da sottostanti importanti modificazioni delle reti di

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connessione funzionale con un principale interessamento delle porzioni posteriori dei lobi parietali e temporali. Pertanto l’ipoattivazione del lobo parietale posteriore di sinistra e l’iperattivazione del lobo temporale posteriore di destra potrebbero

giocare un ruolo chiave nella fisiopatologia del deterioramento delle funzioni mnesiche su base vascolare. Questa riorganizzazione del pattern di attivazione corticale all’interno delle suddette aree cerebrali

potrebbe inoltre riflettere un tentativo di compenso finalizzato a controbilanciare il danno della sostanza bianca e quindi a limitare o ritardare i deficit cognitivi clinicamente evidenti.

Ulteriori approfondimenti dei patterns descritti ed un accurato follow-up di tali pazienti potrebbe essere utile per individuare i casi che presentano maggior rischio di transizione verso la demenza, in modo tale da ottimizzare i percorsi terapeutici ed assistenziali.

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INTRODUZIONE

LA MALATTIA DI ALZHEIMER E LA DEMENZA VASCOLARE

La demenza è una delle condizioni maggiormente disabilitanti che colpisce i soggetti anziani. La causa più frequente è rappresentata dalla malattia di Alzheimer, attribuita alla degenerazione della corteccia cerebrale; in Italia però circa un terzo dei casi è legato alla demenza vascolare, condizione secondaria invece a lesioni vascolari che colpiscono l'encefalo. In particolare nel nostro Paese sono attesi 150.000 nuovi casi di demenza ogni anno con un tasso medio di incidenza di 12,47 su 1.000 abitanti, di cui 6,55/1.000 casi di malattia di Alzheimer e 3,30/1.000 di demenza vascolare (Di Carlo et al, 2002).

Tra le varie forme di demenza vascolare quella più comune è rappresentata dalla demenza sottocorticale che ha come caratteristica la malattia dei piccoli vasi cerebrali, identificata con la leucoaraiosi e gli infarti lacunari (Pantoni L et al, 2010). Con il termine “leucoaraiosi” si intende quella condizione, tipica del paziente

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presumibilmente dovuto ad alterazioni dei piccoli vasi, la quale si associa a vari livelli di disabilità e ad un’aumentata mortalità (Inzitari D et al, 2009). Questi cambiamenti della sostanza bianca cerebrale su base vascolare possono progredire nel tempo in maniera silente fino a causare dei quadri simili a quelli della malattia di Alzheimer. Spesso nell’età avanzata le alterazioni degenerative e vascolari coesistono

nello stesso individuo ed in qualche modo interagiscono tra loro nel determinare il quadro clinico. Uno dei punti cruciali che ancora rimane da chiarire è proprio rappresentato dai meccanismi della loro interazione (Langa KM et al, 2004). Alcuni studi suggeriscono che i fattori vascolari possono giocare un certo ruolo anche nella stessa malattia di Alzheimer (De la Torre JC, 2009). I meccanismi con cui essi contribuiscono alle due tipologie di demenza rappresentano una questione cruciale anche alla luce delle implicazioni terapeutiche che ne possono derivare. All’interno dell’unità neuro-vascolare vasi e

cellule, inclusi i neuroni, interagiscono strettamente e la disfunzione endoteliale potrebbe giocare un ruolo chiave per spiegare il danno neuronale associato sia con la demenza vascolare che con quella degenerativa.

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Il termine "Mild Cognitive Impairment" (MCI, ovvero deterioramento cognitivo lieve) definisce uno stato di transizione tra il processo di normale invecchiamento e il declino cognitivo, ed è ormai dimostrato come tale stato preceda la demenza (Gauthier S et al, 2006). I soggetti con MCI, paragonati a quelli sani, sviluppano un quadro di malattia di Alzheimer con un tasso dieci volte più alto (Stephan BC et al, 2009). Anche nel campo della demenza vascolare, in analogia alle forme neurodegenerative, si ritiene che esista uno stadio di pre-demenza, sebbene la terminologia non sia ancora univoca visto che, ancora oggi, ci si riferisce a questa condizione in vari modi, quali “Vascular-Mild Cognitive Impairment” (V-MCI), “Vascular Cognitive Impairment-No-Dementia” (VCIND), o “Vascular Cognitive Impairment” (VCI). Nello studio “Canadian Helath and Aging” il 46% dei pazienti con

VMCI ha sviluppato un quadro di demenza a 5 anni (Wentzel C et al, 2001) con una progressione maggiore nella demenza vascolare di tipo sottocorticale. I determinanti della progressione al quadro di demenza ancora rimangono da chiarire: non è chiaro infatti se alla base di questo meccanismo vi siano fattori vascolari, degenerativi e/o la loro interazione. E’ stato provato che l’incremento di alterazioni della

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sostanza bianca e l’accumulo di piccoli infarti così come anche l’atrofia cerebrale sono associati con il quadro di declino cognitivo

(Pantoni L et al, 2009; Van der Flier WM et al, 2005).

LO STUDIO “LADIS”

Negli ultimi 10 anni sono stati effettuati molti studi basati sull’outcome clinico e funzionale nel paziente anziano con alterazioni vascolari sottocorticali nell’ambito della collaborazione multicentrica europea denominata “Studio LADIS” (“Leukoaraiosis And

DISability”). Tale studio, iniziato nel 2001 e supportato dall’Unione Europea, ha coinvolto 11 centri europei di alto livello coordinati dal Dipartimento di Scienze Neurologiche e Psichiatriche dell'Università di Firenze. Lo studio LADIS è nato con lo scopo di determinare il ruolo della leucoaraiosi come predittore indipendente della transizione nella disabilità in soggetti anziani (65-84 anni) inizialmente non disabili. L'outcome primario dello studio era la transizione ad uno stato di disabilità definito dalla compromissione di 2 o più item della scala IADL. Gli outcome secondari erano l'incidenza di demenza, di ictus, di depressione e la morte. Sono stati arruolati e seguiti per tre

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anni 639 soggetti. I risultati principali dello studio sono stati pubblicati sul British Medical Journal nel Luglio del 2009 ed hanno confermato l'effetto indipendente della leucoaraiosi di grado moderato-severo sulla transizione da autonomia a disabilità nei soggetti anziani (Pantoni L et al, 2005; Inzitari D et al, 2009). A tale proposito è stata recentemente pubblicata una review che riassume i principali risultati dello studio (The LADIS Study Group, 2011). E’ stato evidenziato che le alterazioni della sostanza bianca influenzano anche il declino cognitivo e la demenza e che tali alterazioni così come pure l’atrofia del lobo temporale mediale sono

indipendentemente associate al deterioramento cognitivo (Van der Flier WM et al, 2005). All’analisi multivariata, i fattori di rischio e i risultati della Risonanza Magnetica convenzionale risultavano però solo in parte esplicativi per la predittività sia della disabilità che della demenza (Verdelho A et al, 2011).

LO STUDIO “VMCI-TUSCANY”

Per tale motivo è stato deciso di disegnare un nuovo progetto: il “VMCI-Tuscany”, uno studio longitudinale multicentrico iniziato

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nell’ottobre 2010 e coinvolgente tre Centri Ospedaliero-Universitari in

Toscana (Dipartimento di Scienze Neurologiche e Psichiatriche, Università degli Studi di Firenze; Dipartimento di Neuroscienze - Clinica Neurologica, Università di Pisa; Clinica Neurologica, Università di Siena) che hanno arruolato e valutato per un periodo di follow-up di 1 e 2 anni un gruppo di pazienti affetti da deterioramento cognitivo lieve su base vascolare e patologia dei piccoli vasi cerebrali con il fine di identificare possibili determinanti di transizione dallo stato di MCI alla demenza nei soggetti con leucoaraiosi. In particolare gli obiettivi di tale studio sono stati quelli di:

-stimare il valore predittivo di variabili cliniche, di neuroimaging

(convenzionale e non-convenzionale) e di marcatori biologici della patologia dei piccoli vasi cerebrali, sulla transizione da deterioramento cognitivo lieve di origine vascolare a demenza;

-valutare le componenti vascolari e degenerative che influenzano tale transizione, nello specifico sia il loro contributo parziale che la possibile interazione;

-generare, a partire dai risultati del modello predittivo multivariato, un algoritmo diagnostico in grado di determinare il rischio di transizione

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in singoli pazienti con patologia dei piccoli vasi cerebrali e deterioramento cognitivo lieve di origine vascolare.

Tutti i pazienti arruolati sono stati sottoposti ad un’ estesa valutazione clinica, funzionale e neuropsicologica, a studio di Risonanza Magnetica (RM) cerebrale e ad un prelievo ematico. I pazienti sono stati inoltre rivalutati annualmente per un totale di 2 anni di follow-up (profilo neuropsicologico, funzionale e clinico a 1 e 2 anni, RM cerebrale di controllo a 2 anni).

Alla base dei suddetti studi si trova il fatto che la conoscenza dei fattori determinanti la transizione a demenza in pazienti con deterioramento cognitivo lieve su base vascolare e patologia dei piccoli vasi cerebrali è essenziale per identificare dei percorsi preventivi e terapeutici e permetterebbe inoltre di ridurre il carico assistenziale derivante dal problema della disabilità negli anziani.

I dati raccolti attraverso la valutazione dei pazienti nell’ambito del progetto VMCI-Tuscany da parte dei vari Centri partecipanti hanno permesso di realizzare numerosi sottostudi di approfondimento dell’argomento in esame.

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IL RUOLO DEL NEUROIMAGING NELLO STUDIO DEL DETERIORAMENTO COGNITIVO

Il contributo del neuroimaging nel campo del deterioramento cognitivo di origine vascolare rimane cruciale, soprattutto rispetto al ruolo della malattia dei piccoli vasi cerebrali. Le iperintensità della sostanza bianca, evidenziate in soggetti anziani alla RM, sono ampiamente riconosciute come secondarie a patologia microvascolare e la loro progressione risulta essere associata a declino cognitivo, ma un quesito ancora aperto è se diverse localizzazioni delle alterazioni corrispondano a profili clinici specifici.

La leucoaraiosi può essere dimostrata attraverso sequenze RM T2-pesate e FLAIR convenzionali come aree di elevata intensità di segnale con estensione variabile. Essa inoltre può essere quantificata attraverso un punteggio relativo ad una scala denominata “Scala di Fazekas”, che può essere calcolato sulle sequenze RM trasversali FLAIR o T2-pesate. I punteggi attribuibili al grado di leucoaraiosi secondo la scala di Fazekas sono: 0 (nessuna lesione o singola lesione iperintensa puntiforme della sostanza bianca), 1 (lesioni singole < 10 mm di diametro e/o aree di lesioni “raggruppate” < 20 mm di

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diametro) che equivale a leucoaraiosi di grado “lieve”, 2 (lesioni singole di 10-20 mm di diametro e aree iperintense collegate tra loro da non più di “ponti di congiungimento” > 20 mm di diametro) che equivale a leucoaraiosi di grado “moderato”, e 3 (aree iperintense singole o confluenti ≥20 mm di diametro) cioè leucoaraiosi di grado “grave” (Pantoni et al, 2005) (Fig. 1).

I dati ottenuti dai principali studi presenti in letteratura mostrano che il quadro clinico e funzionale in soggetti con lo stesso grado di alterazioni della sostanza bianca può essere estremamente variabile e ciò suggerisce il ruolo determinante di fattori ancora sconosciuti nella definizione del quadro clinico (Gouw AA et al, 2011). E’ ben noto come pazienti con simile carico neuroradiologico di malattia dei piccoli vasi cerebrali abbiano diversi tipi di outcome clinico e questo sottintende la presenza di aspetti aggiuntivi e ancora ignoti che potrebbero contribuire alla transizione verso il quadro di demenza. Per questo motivo le alterazioni morfologiche identificate con il neuroimaging convenzionale non sono sufficienti a spiegare il fenotipo clinico e funzionale che è frequentemente variabile sia per

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tipologia che per gravità anche in presenza di evidenze neuroradiologiche sovrapponibili.

Accanto alle principali tecniche di neuroimaging convenzionale, a tale proposito possono essere utilizzate altre tipologie di neuroimaging avanzate come la “Diffusion Weighted Imaging” (DWI) e la “Diffusion Tensor Imaging” (DTI), attraverso cui è possibile quantificare il grado di leucoaraiosi grazie all’elevata sensibilità nella

rappresentazione del danno microstrutturale della sostanza bianca (sia di quella visibilmente alterata che di quella apparentemente normale) (Della Nave R et al, 2007; Maillard P et al, 2011; Mascalchi M et al, 2002; O’Sullivan M et al, 2001, 2004; Otsuka Y et al, 2012).

Un’ulteriore tecnica di neuroimaging che sta contribuendo

significativamente alla conoscenza della fisiologia e della fisiopatologia delle funzioni cerebrali è la RM funzionale (fMRI). Essa permette di valutare la risposta cerebrale ad una particolare condizione di stimolo, variabile nel tempo, attraverso la misurazione delle variazioni del segnale BOLD (Blood Oxygenation Level Dependent) provocate da una risposta emodinamica indotta dalla modulazione dell’attività neuronale-sinaptica in un determinato

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distretto encefalico. Bisogna però sottolineare che, nonostante l’elevata prevalenza della leucoaraiosi e il suo impatto sulla disabilità

e sulla mortalità (Inzitari et al, 2009) e la necessità di identificare possibili interventi per limitarne le conseguenze cliniche, finora questa tecnica è stata scarsamente utilizzata per l’esplorazione dell’attività funzionale della corteccia cerebrale nei pazienti che presentano questa patologia (Sun YW et al, 2011; Tadic SD et al, 2010).

A tale proposito, i primi studi di fMRI sono stati condotti per l’esplorazione delle funzioni motorie della mano nei soggetti sani

(Davare M et al, 2011) e in quelli con diversi tipi di malattie neurologiche, tra cui l’ictus cerebrale (Johansen-Berg H, 2007- 2002;

Pineiro R et al, 2001) e le alterazioni ereditarie della sostanza bianca di origine vascolare come la CADASIL (arteriopatia autosomica dominante con infarti sottocorticali e leucoencefalopatia) (Reddy H et al, 2002) e la Malattia di Fabry (Gavazzi C et al, 2006).

In uno studio di Mascalchi M et al (2012) la fMRI con task di tipo motorio ha dimostrato la presenza di una correlazione tra il pattern di riorganizzazione della corteccia motoria e il danno della sostanza bianca cerebrale. In particolare è stato osservato un “rimappaggio”

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corticale dell’area sensitivo-motoria primaria (SM1) e un’iperattivazione della corteccia sensitivo-motoria non primaria

omolaterale e cerebellare bilaterale, dipendenti dal grado di leucoaraiosi.

Considerando che nella transizione verso la demenza dei pazienti con MCI si ha una compromissione non solo delle funzioni esecutive ma anche di quelle mnesiche, anche l’utilizzo di protocolli fMRI con task

di memoria risulta fondamentale per l’esplorazione della conseguente risposta corticale. A tale proposito, in un lavoro di Daselaar SM et al (2001) è stato valutato il grado di attivazione corticale paraippocampale durante il corretto riconoscimento di parole (task di memoria) attraverso l’utilizzo di uno studio fMRI self-paced evento-correlato. In particolare è stato ampiamente dimostrato che le aree cerebrali interessate nel recupero e nell’utilizzo di informazioni depositate in memoria (“retrieval” episodico) sono ben definite e, in

accordo a vari studi neuropsicologici (Shallice T, 1988; Milner B et al, 1991; Teng E and Squire LR, 1999), i lobi frontale e temporale mediale sono stati individuati come importanti sedi di tale processo (Nyberg L et al, 1996; Buckner RL et al, 1995-1996; Schacter DL et

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al, 1996-1997). Gli studi più recenti si sono basati sulla valutazione dell’interessamento di specifiche aree nelle sottocomponenti selettive del “retrieval” episodico. Una distinzione fondamentale per esempio è

quella tra i processi associati con il tentativo di richiamo dell’informazione (“retrieval mode” o “retrieval attempt”) (Lepage M

et al, 2000; Tulving E, 1983; Kapur S et al, 1995) e quelli che ne supportano il reale recupero (“retrieval success”) (Buckner RL et al,

1998). Molti studi di imaging hanno dimostrato che il lobo temporale mediale è coinvolto specificamente nel processo del “retrieval success”, cioè nell’effettiva riuscita del recupero di parole, piuttosto che nel “retrieval attempt”. Nel suddetto studio è stato utilizzato un

paradigma fMRI caratterizzato da una rapida e casuale presentazione di trials per confrontare direttamente il riconoscimento di parole già studiate (“retrieval success”) e il “rifiuto” di parole presentate ex novo (“retrieval attempt”). Contrastando direttamente il corretto

riconoscimento con il corretto rifiuto di parole è stato riscontrata un’attivazione del giro fusiforme/paraippocampale di sinistra, che

indica il fatto che tale regione presenta un ruolo distinto nel corretto riconoscimento di informazioni verbali. Inoltre i dati ottenuti sono

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risultati in accordo con quelli di precedenti studi di imaging che confrontavano un task di riconoscimento verbale con una condizione di baseline, mostrando un’attivazione nelle cortecce frontale inferiore

bilaterale, prefrontale dorso-laterale di sinistra, insulare anteriore di sinistra e del cingolo anteriore (Daselaar SM et al, 2001).

Recentemente anche la Risonanza Magnetica funzionale con studio di “Resting State” (R-fMRI) è emersa come un’importante ed efficace

tecnica di neuroimaging che può essere utilizzata per studiare l’architettura funzionale intrinseca del cervello umano quando il

soggetto non viene impegnato in tasks specifici. Essa misura l’attività neurale spontanea come oscillazioni di bassa frequenza (LFO, tipicamente <0.1 Hz) di segnali BOLD che sono fondamentali per la comprensione dell’organizzazione funzionale del cervello umano.

Anche la R-fMRI può essere quindi utilizzata per lo studio dei cambiamenti dell’attività neurale spontanea associata alle malattie

neurologiche, tra cui anche il deterioramento cognitivo (Yi L et al, 2012; Fox MD et al, 2007, 2010; Wang Z et al, 2011; Greicius M, 2008).

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CENNI DI ANATOMIA FUNZIONALE DEI LOBI CEREBRALI L’encefalo è costituito da 5 lobi principali:

1) Il lobo frontale (Fig. 2-a) è caratterizzato da: giro precentrale (aree motoria, premotoria), giro frontale superiore, giro frontale medio, giro frontale inferiore, a sua volta costituito da una parte triangolare e una parte opercolare (area di Broca), corteccia orbito-frontale e giro retto. Inoltre si distinguono tre aree anatomo-funzionali prefrontali: la corteccia frontale dorso laterale (funzioni esecutive → sindrome disesecutiva), la corteccia fronto-orbitaria (funzioni di controllo/inibizione → disinibizione e impulsività) e la corteccia frontale mediale (motivazione/attivazione → apatia e diminuzione del comportamento finalizzato).

2) Il lobo parietale (Fig. 2-b) è caratterizzato da: giro post-centrale (area sensitiva primaria), lobulo parietale superiore, lobulo parietale inferiore (giro sopramarginale, giro angolare), precuneo e lobulo paracentrale; le funzioni principali sono costituite dall’ integrazione sensitiva, l’orientamento spaziale, l’attenzione e il linguaggio.

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3) Il lobo occipitale (Fig. 2-c) è costituito da: giri occipitali laterali, cuneo, giro linguale e giro para-ippocampale (aree di integrazione visiva). Condizioni patologiche legate a lesioni del lobo occipitale sono: la cecità corticale, i difetti del campo visivo (area 17, visiva primaria), l’astereopsia (aree 19-37, visive secondarie) e la

prosopoagnosia (aree secondarie occipito-parieto-tremporali). 4) Il lobo temporale (Fig. 2-d), costituito da: giro temporale

superiore, giro temporale medio, giro temporale inferiore e giro fusiforme (occipito-temporale); le funzioni principali sono: l’ integrazione uditiva, il linguaggio (porzione posteriore del giro superiore, area di Wernicke), le funzioni visuo-spaziali, l’ apprendimento e la memoria. Due condizioni patologiche determinate da lesioni del lobo temporale sono la sordità verbale pura (lesione bitemporale o sinistra, area 22) e l’agnosia acustica

(area acustica secondaria).

5) Il lobo limbico (Fig. 2-e) caratterizzato da: giro del cingolo, giro paraippocampale, giro paraterminale (lamina terminalis), giro subcallosale, ippocampo, paraippocampo e uncus (le funzioni

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principale di tali aree sono l’emotività, l’apprendimento e le

funzioni mnesiche).

Esistono inoltre vari fasci di associazione tra le diverse aree corticali: il fascicolo arcuato (longitudinale superiore), il fascicolo longitudinale inferiore, il fascicolo frontale inferiore, il fascicolo occipito-frontale superiore, il fascicolo sub-callosale e il fascicolo uncinato. Tali strutture possono essere evidenziate con le moderne tecniche di neuroimaging avanzato e soprattutto con lo studio di DTI (Fig. 3).

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OBIETTIVI

L’obiettivo dello studio è stato quello di valutare le caratteristiche dell’attivazione corticale durante fMRI con task di memoria nei

pazienti con “Mild Cognitive Impairment” e leucoaraiosi di grado moderato-severo ed in particolare studiare la relazione di tale attivazione con il carico di iperintensità di segnale della sostanza bianca sottocorticale, in modo tale da identificare i casi che presentano un maggior rischio di evoluzione verso gli stadi più avanzati del deterioramento cognitivo.

A tale proposito infatti la conoscenza dei determinanti di transizione verso la demenza nei pazienti con V-MCI è necessaria per l’identificazione di potenziali target terapeutici e di prevenzione volti

alla riduzione del carico (etico ed economico) di disabilità nei soggetti di età avanzata.

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MATERIALI E METODI

SELEZIONE DEI SOGGETTI PARTECIPANTI ALLO STUDIO Per il nostro studio è stato considerato un campione di pazienti valutati nell’ambito del progetto VMCI-Tuscany presso il Centro del

Dipartimento di Neuroscienze - Clinica Neurologica dell’ Università di Pisa, ed in particolare pazienti con “Mild Cognitive Impairment”, definito in accordo con i criteri di Winbald B et al (2004), ed evidenza alla RM encefalo (in particolare nelle immagini FLAIR T2-pesate) di leucoaraiosi di grado moderato-severo in accordo alla versione modificata della scala visuale di Fazekas con score 2 per la leucoaraiosi di grado moderato e 3 per la leucoaraiosi di grado severo (gruppo “MCI vascolare” o “V-MCI”) (Pantoni L et al, 2005; FIG. 1). Al fine di ottimizzare l’interpretazione dei dati di fMRI nei soggetti

con V-MCI è stato necessario un confronto con pazienti con MCI degenerativo e volontari sani di età omogenea; sono stati quindi considerati anche pazienti con MCI e leucoaraiosi di grado lieve o senza leucoaraiosi (score 1-0 alla scala modificata di Fazekas; gruppo “MCI non vascolare” o “NV-MCI”) e pazienti sani (normale profilo

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Sono stati esclusi i pazienti con deterioramento cognitivo avanzato (demenza), quelli che pur mostrando le caratteristiche cognitive di MCI presentavano controindicazioni all’esecuzione della RM e quelli

con lesioni ischemiche corticali o cause non vascolari di alterazione della sostanza bianca cerebrale (es. sclerosi multipla, ecc…).

In particolare sono stati sottoposti al protocollo di studio: 9 pazienti con leucoaraiosi di grado moderato-severo e “Mild Cognitive Impairment” (gruppo V-MCI; età media 74 anni, range 67-79) e 9 pazienti anziani cognitivamente normali (gruppo NE; età media 71 anni, range 65-75); la fMRI è stata inoltre effettuata in 9 pazienti con MCI e senza leucoaraiosi o con leucoaraiosi di grado lieve (gruppo NV-MCI; età media 74 anni, range 70-84).

Lo studio è stato effettuato attraverso un protocollo costituito da una valutazione clinica, neuropsicologica e neuroradiologica.

VALUTAZIONE CLINICA: -Anamnesi familiare e personale -Esame obiettivo neurologico

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-Valutazione motoria: Short Physical Performance Battery (SPPB, Guralnik JM, 1994), Stazione eretta su una gamba sola e Velocità del cammino (adattato da Guttmann CR et al. 2000)

-Montreal Cognitive Assessment (MoCA) test (Nasreddine ZS et al, 2005)

VALUTAZIONE NEUROPSICOLOGICA

La valutazione neuropsicologica è stata effettuata con protocollo costituito da:

-Mini Mental State Examination (MMSE) (Tombaugh TN et al, 1992; Measso G et al, 1993)

-Test di Memoria Uditivo-Verbale di Rey (Carlesimo G et al, 1996) -Trail Making Test A e B (Giovagnoli AR et al, 1996)

-Figura complessa di Rey (Caffarra P et al, 2002; Wilhelm P et al, 2011)

-Symbol Digit Modalities Test (Nocentini U et al, 2006) -Test di Memoria di Brano (Novelli G et al, 1986)

-Short Stroop Test (Zysset et al. 2001, 2007; Caffarra P et al, 2002) -Test delle Matrici Numeriche (Della Sala et al, 1992)

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-Fluenza verbale fonemica e semantica (Novelli G et al, 1986)

-Activities of Daily Living (ADL) (Katz S et al, 1963; Koskas P et al, 2014)

-Instrumental Activities of Daily Living (IADL) (Lawton MP et al, 1969; Koskas P et al, 2014)

-Geriatric Depression Scale (GDS) (Yesavage JA et al, 1982, 1983; Wancata J et al, 2006)

NEUROIMAGING

Per lo studio di neuroimaging è stato sviluppato un protocollo di RM ad elevato campo magnetico (3 Tesla) e le sequenze sono state successivamente rifinite attraverso uno Scanner “General Electric MR 750 Discovery” installato presso il Reparto di Neuroradiologia dell’Ospedale di Cisanello, Pisa (Fig.4). Il nostro protocollo ha incluso

immagini RM convenzionali e applicazioni di tecniche RM avanzate. Le immagini di RM convenzionale sono state stabilite seguendo linee guida condivise del protocollo e hanno incluso immagini assiali pesate in T1 ad elevata risoluzione 3D con voxels isotropici (fSPGR, BRAVO, repetition time (TR) = 7.2 ms, echo time (TE) = 2.7 ms,

(31)

31

inversion time (TI) = 450 ms, field of view (FOV) = 256×256 mm, dimensioni matrice = 256×256, spessore fette = 1 mm, numero di partizioni = 186), immagini assiali T2-pesate FLAIR (TR = 9000 ms, TE = 151.3 ms, TI = 2300 ms, FOV = 240×240 mm, dimensioni matrice = 320×320, spessore fette = 4 mm, spacing = 1 mm, numero di fette = 24), sequenze assiali T2*-sensitive (TR = 580 ms, TE = 15 ms, FOV = 240×180 mm, dimensioni matrice = 256×192, spessore fette = 4 mm, spacing = 1 mm, numero di fette = 24).

Le tecniche di RM avanzate hanno incluso RM funzionale (tasks cognitivi e Resting State) e DTI.

Gli esperimenti cognitivi di RM funzionale utilizzati sono stati incentrati sull’esplorazione della memoria verbale episodica e del fenomeno dell’interferenza Stroop. Il paradigma incentrato sull’esplorazione della memoria verbale episodica è stato disegnato in

accordo a protocolli utilizzati in precedenti esperienze (Daselaar SM et al, 2001-2003). In particolare il task utilizzato consisteva in una fase di acquisizione o codifica dell’informazione (“encoding”) e in una fase di recupero (“retrieval”), separate da 8 minuti di intervallo neutro. Nella fase di “encoding” è stato implementato

(32)

32

l’apprendimento di un paradigma incidentale in cui i soggetti

venivano istruiti a indicare se la parola presentata determinava in loro una sensazione piacevole, premendo il tasto sinistro di uno specifico keyboard conformato a manopola, o spiacevole, premendo il tasto destro (non veniva fatto alcun riferimento alla successiva fase di “retrieval”). Durante il task i soggetti venivano inoltre istruiti a

premere il tasto sinistro quando veniva presentata su un apposito schermo la scritta “<<< Sinistra” e destra quando veniva presentato “Destra >>>” (stimoli neutri). La fase di “retrieval” (riconoscimento

verbale) consisteva in tre tipi di stimoli: parole-target (parole precedentemente presentate nella fase di “encoding”), distrattori (parole nuove) e stimoli neutri (premere destra o premere sinistra). I pazienti venivano istruiti a indicare quando avevano già visto in precedenza la parola durante il task di “encoding” (premendo il bottone sinistro) oppure no (premendo il destro). Sono stati inoltre registrati i tempi di performance e di reazione dei soggetti. Come per la memoria verbale episodica anche il task Stroop è stato disegnato in accordo a precedenti esperienze (Zysset et al. 2001, 2007). I soggetti venivano informati che avrebbero visto apparire alcune parole

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33

distribuite su due righe e venivano istruiti a decidere, attraverso la scelta del bottone corrispondente da premere, se il colore delle lettere scritte sulla riga in alto corrispondeva al nome del colore scritto sulla riga in basso a sinistra (premendo il bottone sinistro) o a destra (premendo il bottone destro) dello schermo. Nella condizione neutra venivano presentate le lettere “XXXXX” in colore rosso, verde, giallo o blu; nella condizione di congruenza la riga in alto presentava i nomi dei colori “ROSSO”, “VERDE”, “GIALLO”, “BLU” scritti nei rispettivi colori congruenti; nella condizione di incongruenza la riga in alto presentava i nomi dei colori “ROSSO”, “VERDE”, “GIALLO”, “BLU” scritti in colori incongruenti (ad esempio “VERDE” scritto in

rosso); la riga in basso presentava due delle parole “ROSSO”, “VERDE”, “GIALLO”, “BLU” scritte in lettere di colore bianco

(Fig.5). Anche in questo caso sono stati registrati i tempi di performance e di reazione. La presentazione dello stimolo e la registrazione della risposta sono state implementate utilizzando il “Presentation Software Package” (Neurobehavioral Systems, Albany,

USA). Gli stimoli sono stati presentati con occhiali (“googles”) VisuaStimXGA RM-compatibili (Resonance Technology, Northridge,

(34)

34

USA), visori ad alta risoluzione (800×600) consistenti in due piccoli schermi TFT posti davanti agli occhi del paziente (Fig.6), e le risposte sono state acquisite con specifiche keyboards-manopole RM-compatibili (Response devices, Resonance Technology, Northridge, USA) (Fig. 7). Inoltre il nostro avanzato protocollo di fMRI includeva anche acquisizioni funzionali relative alla fase di Resting State. L’acquisizione dei dati fMRI è stata realizzata attraverso sequenze

EPI (TR = 2100 ms, TE = 40 ms, FOV = 260×234 mm, dimensioni matrice = 128×128, spessore fette = 4 mm, spacing = 1 mm, numero di fette = 28).

Lo studio di DTI è stato realizzato con sequenze SE/EPI sensibilizzate alla diffusione attraverso l’implementazione di gradienti di diffusione

(TR = 7000 ms, TE = 82.2 ms, FOV = 240 × 240, dimensioni matrice 128×128, 50 fette, spessore fette = 2.9 mm, no gap, NEX = 1.00). Il carico di iperintensità di segnale della sostanza bianca è stato ottenuto attraverso segmentazione manuale delle sequenze RM T2- FLAIR effettuata da personale medico appositamente addestrato con la cooperazione di specialisti neuroradiologi ed in accordo a precedenti esperienze (Iorio M et al, 2013).

(35)

35

Lo studio dei pazienti è stato effettuato previa approvazione del comitato etico locale e acquisizione di consenso informato scritto.

ANALISI DEI DATI

L’elaborazione dei dati ottenuti dallo studio di neuroimaging è stata

effettuata attraverso il sistema FSL (FMRIB Software Library) v5.0, una “software library” specifica per studi di Risonanza Magnetica strutturale, fMRI e DTI, dotata di applicazioni per l’analisi di immagini e per l’elaborazione statistica dei dati (Smith SM et al,

2004; Woolrich MV et al, 2009; Jenkinson M et al, 2012). In particolare i dati funzionali correlati al task di memoria sono stati analizzati attraverso l’utility specifica FEAT (fMRI Expert Analysis Tool), mentre l’applicazione BET (Brain Extraction Tool) è stata

utilizzata nella fase di pre-processing dei dati per la separazione e l’eliminazione delle strutture non encefaliche (“non-brain removal”),

necessaria per la coregistrazione dei singoli soggetti allo spazio standard (cioè per allineare le immagini funzionali con un’immagine riferimento di tipo anatomico in modo da ottenere una corrispondenza spaziale, e dunque ricavare specifiche informazioni funzionali

(36)

36

riguardo strutture cerebrali definite) e per le analisi di gruppo (Smith SM, 2002). Infine, l’elaborazione statistica dei dati di fMRI per la

realizzazione delle mappe di attivazione è stata effettuata attraverso un’analisi di regressione lineare multipla sulla base del modello GLM

(General Linear Model) dello stesso software. In particolare le differenze di attivazione corticale nei vari soggetti sono state valutate attraverso un’analisi tra gruppi in cui le immagini della statistica Z

(T-Gaussianizzata) sono state sogliate utilizzando clusters determinati da Z > 2.3 e con una soglia di significatività del cluster (corretta) di P <0.05 (Worsley KJ, 2001).

(37)

37

RISULTATI

I pazienti del gruppo NE hanno mostrato un’attivazione prevalente nell’emisfero sinistro (giro frontale inferiore e medio, lobulo parietale

inferiore) e nei giri occipitali laterali bilateralmente (Fig. 2-a, b, c e Fig. 8).

I pazienti con MCI hanno presentato un pattern di attivazione simile a quelli del gruppo NE, con l’attivazione aggiuntiva del giro angolare di destra (Z>2.3, p<0.05).

In confronto ai pazienti dei gruppi MCI e NE i pazienti V-MCI hanno mostrato un’importante riduzione nell’interessamento delle aree

sovradescritte, con attivazione addizionale concomitante di ampie aree del lobo temporale di destra (giro angolare, giro temporale superiore e giro parietale inferiore; Z>2.3; p<0.05) (Fig. 2-d e Fig. 8).

Il carico di iperintensità della sostanza bianca risultava correlato con l’attivazione della parte posteriore del lobo temporale destro (in senso

incrementale) e del lobulo parietale inferiore sinistro (in senso decrementale) (Fig. 2-b, d e Fig. 9).

(38)

38

DISCUSSIONE

Ad oggi sono disponibili solo pochi studi di fMRI condotti in soggetti con leucoaraiosi (Sun YW et al, 2011; Tadic SD et al, 2010; Mascalchi M et al, 2012).

Lo studio di Tadic SD et al (2010) è basato su un protocollo fMRI combinato con un monitoraggio urodinamico simultaneo, mentre quello di Sun YW et al (2011) sull’applicazione del Resting State - fMRI per la valutazione della connettività funzionale in due gruppi di pazienti con malattia cerebrovascolare ischemica sottocorticale con o senza MCI. In entrambi gli studi viene osservata la correlazione delle variazioni (incremento o riduzione) di effetto BOLD all’interno di specifiche aree cerebrali con l’estensione e la distribuzione della

leucoaraiosi. Nello studio di Mascalchi M et al (2012) viene invece utilizzato un protocollo di fMRI incentrato sull’utilizzo di un task

motorio predefinito e di uno specifico device dedicato, per la dimostrazione del processo di modulazione corticale nei pazienti con deterioramento cognitivo e alterazioni vascolari della sostanza bianca cerebrale.

(39)

39

E’ importante sottolineare però che nei pazienti con MCI non si ha

soltanto una compromissione delle funzioni esecutive, ma anche di quelle mnesiche e, a tale proposito, il pattern di attivazione della corteccia cerebrale durante l’applicazione di task di memoria e la sua

correlazione con il grado di leucoaraiosi risultano finora mai valutati. Il protocollo di fMRI self-paced evento-correlato da noi utilizzato è stato realizzato in accordo a precedenti esperienze nell’ambito degli studi di imaging delle funzioni mnesiche ed in particolare al lavoro di Daselaar SM et al (2001) già citato.

Il nostro studio evidenzia come nei soggetti anziani con quadro cognitivo di MCI e leucoaraiosi di entità moderato-severa, l’attivazione corticale durante l’esecuzione di task di memoria sia

modulata dal danno nella sostanza bianca cerebrale (quantificato attraverso una scala visiva o DTI).

I dati di fMRI ottenuti nei soggetti sani da noi esaminati (gruppo NE) hanno mostrato un’attivazione corticale prevalente nell’emisfero sinistro (giro frontale inferiore e medio, lobulo parietale inferiore) e nei giri occipitali laterali bilateralmente. Questo pattern è sostanzialmente in accordo con i risultati di precedenti studi di

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40

neuroimaging con particolare riferimento all’iperattivazione della

corteccia frontale inferiore sinistra e di quella parietale inferiore omolaterale nel recupero di informazioni dalla memoria episodica (Konishi S et al, 2000; Daselaar SM et al, 2001; Petrides M et al, 1995; Henson RNA et al, 1999; Buckner RL et al, 1995; Schacter DL et al, 1997).

Nei nostri soggetti con MCI e leucoaraiosi lieve (o senza leucoaraiosi, gruppo MCI) o moderato-severa (gruppo V-MCI) la fMRI ha evidenziato un modulazione dell’attivazione corticale dipendente dalla

gravità della leucoaraiosi stessa.

In particolare i pazienti MCI presentavano un pattern di attivazione cerebrale simile a quello dei NE, con l’attivazione aggiuntiva del giro angolare di destra, mentre nei V-MCI è stata osservata un’importante riduzione nell’interessamento delle aree sovracitate, in particolar

modo del lobo parietale posteriore di sinistra, con un’attivazione addizionale concomitante di ampie aree del lobo temporale di destra (giro angolare, giro temporale superiore e giro parietale inferiore). In conclusione, il deterioramento mnesico nei pazienti con V-MCI potrebbe essere caratterizzato da sottostanti importanti modificazioni

(41)

41

delle reti di connessione funzionale, così come già dimostrato in precedenti esperienze (Lamar M et al, 2008; O’Sullivan M et al, 2004), con particolare interessamento delle porzioni posteriori dei lobi parietali e temporali. Sulla base dei risultati da noi ottenuti, infatti, l’ipoattivazione del lobo parietale posteriore di sinistra e l’iperattivazione del lobo temporale posteriore di destra potrebbero

giocare un ruolo chiave nella fisiopatologia del deterioramento delle funzioni mnesiche su base vascolare. Questa riorganizzazione del pattern di attivazione corticale all’interno delle suddette aree cerebrali

potrebbe riflettere un tentativo di compenso finalizzato a controbilanciare il danno della sostanza bianca, e quindi a limitare o ritardare i deficit cognitivi clinicamente evidenti.

Ulteriori approfondimenti dei patterns descritti ed un accurato follow-up di tali pazienti potrebbe essere utile per individuare i casi che presentano maggior rischio di transizione verso la demenza, in modo tale da ottimizzare ed implementare i percorsi terapeutici e assistenziali ad essi rivolti.

(42)

42

FIGURE

Fig. 1 Gradi di leucoaraiosi definiti dalla scala visiva

modificata di Fazekas

ALTERAZIONI LIEVI: lesioni singole con diametro <10mm e/o gruppi di lesioni con diametro <20mm

ALTERAZIONI MODERATE: lesioni singole con diametro tra 10 e 20mm ed aree iperintense collegate da ponti con diametro non superiore a 20mm

ALTERAZIONI SEVERE: lesioni singole o confluenti di diametro ≥20mm

(43)

43

Fig. 2: Anatomia topografica dell’encefalo

a) lobo frontale

(44)

44 c) lobo occipitale

d) lobo temporale

(45)

45

Fig. 3: Fasci di associazione tra le diverse aree corticali (DTI)

A) fascicolo arcuato (longitudinale superiore); C) cingolo; EC) capsula estrema; F) fornice e stria terminale; H) ippocampo; IL) fascicolo longitudinale inferiore; IO) fascicolo occipito-frontale inferiore; P) putamen; SO) fascicolo occipito-frontale superiore (combinato con l’adiacente fascicolo subcallosale; Th) talamo; U) fascicolo uncinato

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46

Fig. 4: Gantry RM 3 Tesla

Fig. 5: Esempio di task Stroop allo studio fMRI

ROSSO

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47

Fig. 6: Occhiali-visori utilizzati per lo studio fMRI

(48)

48

Fig. 8: Soggetti sani (NE) in BLU >< V-MCI in GIALLO

Fig. 9: Iperintensità della sostanza bianca e attivazione

corticale:

correlazione

incrementale

(VERDE)

e

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