Le emergenze infettivologiche

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LE EMERGENZE INFETTIVOLOGICHE

DALLA INFEZIONE ALLO SHOCK SETTICO,

DALLO SHOCK SETTICO ALL’ARDS:

TAPPE PATOGENETICHE

E PROBLEMATICHE TERAPEUTICHE

F. Della Corte

Cattedra Anestesiologia e Rianimazione – Università A. Avogadro –

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Epidemiologia

Salvo, W.de Cian, M.Musucco, M.Langer, R.Piadena, A.Wolfler, C.Montani, E.Magni. The Italian sepsis study: preliminary results on the incidence and evolution of SIRS, sepsis, severe sepsis and septic shock. Intensive care medicine (1995) 21: S244-S249

Mortalità nei

pazienti con sepsi

grave in Italia:

52%

Lo studio ha coinvolto 2950

pazienti in 99 centri italiani di

terapia intensiva

Prima causa di morte nelle Unità di

Cura Intensiva non coronariche

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Che cos’è la sepsi?

Indagine conoscitiva SCCM/ESICM Survey 2001

 1000 intensivisti europei e nordamericani

 71% affermano che non esiste una chiara e comune definizione di sepsi

 81% ritengono che una non corretta diagnosi di sepsi possa avvenire per la mancanza di una

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Definitions (ACCP-SCCM, 1991)



Infection

– _{Inflammatory response to microorganisms or} – _{Invasion of normally sterile tissues}



Systemic Inflammatory Response Syndrome

(SIRS)

– Systemic inflammatory response to a variety of insults



Sepsis

– Confirmed or suspected infection plus – _{> 2 SIRS criteria}

Definition for sepsis and organ failure and guidelines for the use of Innovative Therapies in Sepsis Chest 1992; 101: 1644-55

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Definitions (ACCP-SCCM, 1991)

SIRS criteria

- a body temperature  38°C or  36°C - a heart rate  90 bpm

- tachypnea with a respiratory rate  20 or a PaCO2 < 32 mmHg

- _{an alteration of white blood cell count} > 12000/mm3 or < 4000/mm3 or the presence of > 10% immature neutrophils (bands)

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Definitions (ACCP-SCCM, 1991)

• Severe Sepsis :_{associated with organ dysfunction such as:}

• hypotension SBP < 90 mmHg or its reduction by 40 mmHg or more from baseline

• lactic acidosis

• oliguria

• acute alteration of mental status

• liver and renal dysfunction

• _{Septic shock:} _{subset of severe sepsis with}

• persisting hypotension despite adequate fluid resuscitation

• presence of hypoperfusion abnormalities or organ dysfunction

• requiring inotropic and vasopressor agents for the maintainance of a normal haemodynamics

Definition for sepsis and organ failure and guidelines for the use of Innovative Therapies in Sepsis - Chest 1992; 101: 1644-55

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Che cos’è la sepsi?

Indagine conoscitiva SCCM/ESICM Survey 2001

 97%: la sepsi è la tra le patologie più “impegnative”

che un intensivista possa trattare

 93%: i sintomi possono essere facilmente e non

correttamente attribuiti ad altre condizioni

 93%: ritengono che la patogenesi della sepsi non sia

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2001 SCCM/ESICM/ATS Sepsis

Definitions Conference - Conclusioni

 Le definizioni correnti rimangono invariate

 Creazione del modello PIRO proposto per definire e

stadiare la risposta dell’ospite all’infezione (pubblicazione metà 2002)

Predisposizione

Infezione

Risposta

Disfunzione d’Organo

 Identificazione di una più estesa lista di segni e

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Definizioni

2001 SCCM/ESICM/ATS Sepsis 2001 SCCM/ESICM/ATS Sepsis Definitions Conference Definitions Conference Segni e sintomi Segni e sintomi •

Alterazione

temperatura

corporea

•

Tachipnea

•

Tachicardia

•

Alterazione conta

neutrofili

• Brividi

• Riduzione delle piastrine • Aumento dei neutrofili

immaturi

• Diminuzione della perfusione

cutanea

• Alterazioni non spiegabili

della coscienza

• Diminuzione della diuresi • Marezzature cutanee

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Fisiopatologia

 Le manifestazioni cliniche della sepsi sono dovute

all’interazione tra:

– Azione patogena dei microrganismi o dei loro prodotti

 L’endotossina (parete cellulare dei Gram-negativi)  Il peptidoglicano dei batteri Gram-positivi

 Il mannano della parete cellulare dei miceti  Gli enzimi extracellulari (streptochinasi)  Le tossine (enterotossine stafilococciche)

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Fisiopatologia

 Gli effetti principali possono essere riassunti in quattro

gravi anomalie fondamentali:

– alterazione della permeabilità vascolare

– alterazione del tono vascolare

– anomala regolazione della coagulazione

– _{inibizione della contrattilità cardiaca}

 La complessa sequela di eventi si traduce nel

coinvolgimento prevalente di

– microcircolo

– _{circolo sistemico e cuore} – polmone

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Fisiopatologia

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Polmone : organo bersaglio

• Il polmone è coinvolto nel 40-60% dei casi di shock

settico e si evidenzia con il quadro dell’insufficienza respiratoria acuta

• Nella fase acuta della sindrome si verifica un

danneggiamento delle cellule epiteliali alveolari e bronchiali, con la formazione di membrane ialine sulla membrana basale privata del suo rivestimento.

• I neutrofili aderiscono all’endotelio dei capillari

danneggiati e migrano attraverso l’interstizio nello spazio alveolare

(14)

Fisiopatologia: polmone

•A questo livello i macrofagi alveolari secernono:

•IL-1, 6, 8 e 10 e TNF

(stimolano la chemiotassi, attivano i neutrofili e, in un secondo tempo, la produzione di matrice extracellulare da parte dei fibroblasti)

•I neutrofili attivati rilasciano:

•ossidanti, proteasi, leucotrieni ed altre molecole pro-infiammatorie come il PAF

•I bersagli di questi mediatori sono:

•l’endotelio e l’epitelio alveolare che subiscono delle modificazioni

strutturali per fenomeni infiammatori, coagulativi e fibroproliferativi

(15)

Fisiopatologia: polmone

Le conseguenze sono

• A livello patologico

– aumentata permeabilità tra compartimento ematico e alveolare

– trombosi vascolare

– riparazione cicatriziale • A livello clinico

– edema polmonare

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Definizioni

• onset rapido

• infiltrati bilaterali alla radiografia del torace

• pressione di incuneamento polmonare  18 mmHg o assenza di evidenza clinica di ipertensione atriale

- ALI (Acute Lung Injury) se

-rapporto PaO2/FiO2  300

- ARDS (Acute Respiratory Distress Syndrome)

-rapporto PaO2/FiO2  200

Acute Respiratory Failure

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ARDS: Fase

Essudativa

(

0 – 7 gg)

_{0 – 7 gg)}

1a giornata FiO₂ = 0.6 paO = 60 mmHg 7a giornata FiO₂ = 0.9 -Aumento Permeabilità -Stravaso di liquido dallo

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ARDS: Fase Proliferativa

(3 – 21 gg)

10a giornata

-membrane jaline -infiammazione -necrosi cellulare

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ARDS: fase fibrotica

(> 21 gg)

14a giornata

-iperplasia cellule epiteliali -fibrosi

(20)

Terapia: principi fondamentali



La gestione del paziente richiede un

approccio integrato che comprende:

– _{Controllo dell’infezione primitiva}

– Supporto emodinamico

– Assistenza respiratoria

– _{Controllo della coagulazione}

– _{Corticosteroidi}

(21)

Controllo dell’infezione primitiva

 Il drenaggio di ascessi e la rimozione di materiale

infetto o di tessuto necrotico sono di importanza

fondamentale per la guarigione

 L’identificazione dell’agente patogeno e del sito

primario di infezione rappresentano il primo passo per la scelta di un’antibiotico-terapia mirata

(22)

Il supporto emodinamico

(23)

Early Goal-Directed Therapy in the treatment of

Severe Sepsis and Septic Shock



Studio eseguito per

–

Valutare l’efficacia gli aggiustamenti del

pre e post carico e della contrattilità

miocardica al fine di

–

Ottimizzare il trasporto di ossigeno con il

consumo prima del trasferimento in

Rianimazione

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Sirs criteria -Tc > 38C° o < 36C° -FC > 90 bpm -FR > 29 a/m o paCO2 < 32 mmHg -WBC > 12.000 o < 4000 o > 10% forme immature Rivers E et Al: N Eng J Med

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Protocol for

Early Goal-Directed Therapy

(26)

(27)

(28)

Conclusioni



Viene introdotto il concetto di golden hour

anche per la sepsi



Si individua il gruppo dei pazienti in cui

l’ipossia tissutale è accompagnata ancora da

segni vitali stabili e



Si identifica l’ottimizzazione del trattamento

riducendo le complicanze e gli interventi

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Supporto ventilatorio



Dispnea grave



Frequenza respiratoria > 35 atti/m



PaO

₂

/FiO

₂

< 200



Attivazione muscoli accessori della

ventilazione o respiro diaframmatico

paradosso

(30)

NIV ?

(31)

Supporto ventilatorio



Indicazioni per istituire una ventilazione

meccanica con intubazione endotracheale:

– _{Incapacità di mantenere una paO2 > 65 mmHg con}

FiO2 > 0.6

– _{Alterazioni dello stato di coscienza}

– _{Impossibilità a gestire l’ipersecrezione bronchiale}

– Impossibilità di correggere la dispnea

– _{Instabilità emodinamica o alterazioni ECG}

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Steroidi e sepsi



Alte dosi



Breve durata



Trattamento

precoce



Piccole dosi



Lunga durata



Trattamento

tardivo

1984 - 1985

1998 - 2001

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Potenziale effetto benefico dei

corticosteroidi nello shock settico

Trattamento con corticosteroidi Attivazione lκB-α Inibizione NF-κB Risensibilizzazione dei recettori adrenergici Correzione della insufficienza corticosurrenalica relativa Miglioramento dell’emodinamica Diminuzione delle catecolamine Effetto antiinfiammatorio

Diminuzione della trascrizione delle citochine proinfiammatorie COX-2, ICAM-1, VCAM-1

Aumento della trascrizione della IL-1ra

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Corticosteroidi nello shock settico

 Possono essere impiegati:

– a basse dosi (100 mg di idrocortisone per tre volte al giorno)

– per 5 giorni

– 100 mg idrocortisone

– 0.18 mg/kg/h quando sono usati vasopressori

– 0.08 mg/kg/h per 6 giorni quando le condizioni emodinamiche stabili e dismissione riducendo di 24 mg/die

Bollaert et Al CCM, 26 (4), 645, 1998

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Corticosteroidi

 Non devono essere utilizzati:

– ad alti dosaggi nella sepsi severa (30 mg/kg) – per periodi brevi (1-2) giorni

Sono inefficaci e talvolta dannosi (superinfezioni)

 Possono essere utilizzati:

– nel caso di shock settico refrattario

(90 mmHg PAS per più di un’ora)

– ma non nella sepsi severa senza shock o con shock moderato

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Coagulopatia nella sepsi severa

0 20 40 60 80 100

Piastrine PTT INR 1 + 2 3 Prot C D-dimero

Pz (%)

Bernard GR et al: Ibuprofen in sepsis trials 2001 Yan SB et al: Chest 2001; 130-136; 15-22

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Il PROWESS* Trial: Drotrecogin alfa (activated)

nei pazienti con sepsi severa

 Anticoagulante

– Inattiva i fattori della coagulazione Va, VIIa – Inibisce la formazione di trombina

 Profibrinolitico

– Attiva l’attivatore tissutale del plasminogeno (etPA – inattiva il PAI-1 e il TAFI)

 Antiinfiammatorio

• Inibisce l’attivazione monocitaria mediata dal LPS

-Riduce l’espressione di TF -Blocca la traslocazione di NF-KB -Riduce la secrezione di citochine

(38)

Il PROWESS* Trial: Drotrecogin alfa (activated)

nei pazienti con sepsi severa

PROWESS= Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis

 Studio randomizzato, controllato in doppio cieco, 1:1  164 centri in 11 nazioni

 N = 1690

 Infezione + 3 criteri di SIRS + insufficienza di

organo acuta (24 ore)

 Arruolamento entro le 48 ore  Infusione di 96 ore

 Prognosi a 28 giorni

(39)

Il PROWESS* Trial: Drotrecogin alfa (activated)

nei pazienti con sepsi severa

0 10 20 30 40 50 60

Polmone Addome App. Urin. Altro

Sede dell’infezione

(nessuna differenza tra i due gruppi)

Emocolture positive

placebo 32.5 % APC 32.7 %

(40)

Il PROWESS* Trial: Drotrecogin alfa (activated)

nei pazienti con sepsi severa

PROWESS= Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis

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Immunoterapia

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Target Intervento

Endotossina Immunoglobuline policlonali

J5 antisiero

Anticorpi monoclonali (antilipide A): H1A1, E5

CD14 solubile

Proteina cationica antimicrobica CAP 18 Anticorpi anti CD14

Taurolidina

Proteina neutralizzante l’endotossina Polimixine coniugate

Antagonisti del LPS (EPN, E5531, B464) Inibitori della tirosina chinasi

Analoghi del lipide A

TNF Anticorpi anti TNF

Recettori TNF solubili P55 e P75 Talidomide

Interferone γ Interferone γ

Anticorpi anti Interferone γ

IL-1 Antagonisti del recettore IL-1 Anticorpi Anti IL-1

Recettori solubili IL-1

cAMP Prostaglandina E1 Pentossifillina Amrinone

Target Intervento

Complemento Inibitore della C1 Esterasi

Anticorpi anti C5a

Bradichinina Antagonisti dei recettori della

bradichinina

Molecole di adesione

Anticorpi anti CD11/CD18 ed anti selettine

Proteasi Antiproteasi

PLA2 PLA2 antagonisti

PAF Antagonisti PAF

Metaboliti ac. arachidonico

Ibuprofen, indometacina, inibitori della lipossigenasi, clorochina, antagonici recettori leucotrieni

Ossido nitrico L-NMMA; L-NAME

Radicali O2 N-acetilcisteina, procisteina, SODM,

Dapsone, Desferoxamina, Vit. E e C, Selenio

Fattori della coagulazione

AT III

Proteina C attivata

Rimozione citochine Tecniche di emofiltrazione

Immuno stimolazione

G-CSF

Varie Melatonina, PGG-glucano, Glutamina,

alfaketoglutamato, Corticosteroidi, Ca antagonisti,

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Immunoterapia

L’immunoterapia nella sepsi è il triangolo delle Bermuda dell’Industria Biotech

Philip Dellinger, MD