SardiniaChem
2006
GIORNATA DI STUDIO DEDICATA ALLA CHIMICA ORGANICA DELLE MOLECOLE BIOLOGICAMENTE ATTIVE
5 Giugno 2006, Complesso Universitario di Monserrato, Cagliari
COMITATO ORGANIZZATORE:
Salvatore Cabiddu - Università di Cagliari, Giovanna Delogu - CNR Sassari, Pier Paolo Piras - Università di Cagliari, Giampaolo Giacomelli - Università di Sassari
HANNO CONTRIBUITO ALLA REALIZZAZIONE DEL CONVEGNO:
UNIVERSITÀ DI CAGLIARI; UNIVERSITÀ DI SASSARI-Dipartimento di Chimica; CNR-Istituto di Chimica Biomolecolare, Sezione di Sassari; SIGMA-ALDRICH Srl; EXACTA+OPTECH Sardegna S.r.l.,
CARLO ERBA REAGENTI; VWR INTERNATIONAL s.r.l. O NH O OH H3C OH CH3 CH3 O O O CH3 O O O H OH CH3 O O O H3C
P23
80
SINTESI E CARATTERIZZAZIONE DI DERIVATI BIFENILICI DI ORIGINE NATURALE COME POTENZIALI INIBITORI DI HIV-1 INTEGRASE
Dettori Maria Antonietta; Fabbri Davide; Finà Clara; Delogu Giovanna
CNR-Istituto di Chimica Biomolecolare, Trav. La Crucca 3, 07040 Sassari
I derivati arilici ossidrilati e spesso i corrispondenti dimeri sono una classe di composti con un ampia gamma di attività biologiche. In figura è riportata la struttura generale che riassume le caratteristiche comuni a molti inibitori dell' HIV-1 Integrase e i composti 1-2
che rappresentano un inibitore di origine naturale e l'equivalente sintetico di elevata efficacia1. O O O O HO OH OH OH L-(-)-Chicoric acid CO2H O L-708,906 BnO OBn O O O Aryl Acid Heteroaryl 1 2 HO2C CO2H
Il crescente numero di bifenili ossidrilati isolati da estratti naturali, che manifestano importanti proprietà farmacologiche e agrochimiche, ha incrementato l'utilizzo della struttura bifenilica come building block nella sintesi di molecole biologicamente attive.
Nell'ottica di sintetizzare nuovi potenziali inibitori di HIV-1 Integrase sono stati preparati
derivati bifenilici analoghi alle strutture 1- 2. Sono stati utilizzati come bifenili di partenza il deidrodiacetovanillone 3 e il deidrodieugenolo 6, due bifenili naturali, preparati a partire dall'acetovanillone e dall'eugenolo, mediante semplice reazione di coupling, in presenza di blandi e poco costosi ossidanti, e successiva protezione degli ossidrili con K2CO3 e CH3I o
PhCH2Br in acetone per fornire i corrispondenti derivati 4, 5 e 7. In virtù della presenza di
un asse di simmetria C2 i bifenili presentano doppia funzionalità.
H3CO RO RO H3CO O O H3CO RO RO H3CO 3 R = H 4 R = CH3 5 R = PhCH2 6 R = H 7 R = CH3
P23
81
I derivati bifenilici 8, 9, 10 e 11 sono stati ottenuti, con rese quantitative, a partire dal deidrodiacetovanillone O,O'-protetto (4-5) mediante condensazione di Claisen in presenza
di NaH e ossalato di etile e successiva idrolisi alcalina in presenza di KOH in EtOH.
H3CO RO RO H3CO O O
NaH, (CO2Et)2
toluene, 60°C H3CO RO RO H3CO O O O CO2Et CO2Et O KOH, EtOH 78°C H3CO RO RO H3CO O O O CO2H CO2H O 8 R = CH3 9 R = PhCH2 10 R = CH3 11 R = PhCH2 4 R = CH3 5 R = PhCH2
I bifenili 12 e 14 sono stati preparati a partire dal deiidrodieugenolo O,O' -metilato (7)
mediante reazione di ossidazione con 2,3 -dicloro-5,6 -dicianobenzochinone ( DDQ) in presenza di MeOH e 2,3 butandiolo rispettivamente. Il bifenile β-chetoacido 13 è stato ottenuto per idrolisi alcalina del corrispondente bifenile β-chetoestere 12.
H3CO H3CO H3CO H3CO H3CO H3CO H3CO H3CO OMe OMe O KOH, EtOH 78°C H3CO H3CO H3CO H3CO O O OH OH O O 12 13 H3CO H3CO H3CO H3CO O O O O OH Me Me OH Me Me 14 DDQ, CH2Cl2 2,3 butandiolo MeOH O 7 DDQ, CH2Cl2
Tutti i composti sintetizzati sono stabili a rt, facilmente purificabili tramite flash-cromatografia e presentano spettri NMR semplificati in virtù dell'asse di simmetria C2. E’ in
corso la preparazione degli analoghi in forma enantiopura. I bifenili verranno sottoposti a test biologici per testare l'attività anti-integrase HIV-1.
Bibliografia
1. a) Z. Lin; N. Neamati; He Zhao; Y. Kiryu; J. A. Turpin; C. Aberham; K. Strebel; K. Kohn; M. Witvrouw; C. Pannecouque; Z. Debyser; E. De Clercq; W. G. Rice; Y. Pommier and T. R. Burke, Jr. J. Med. Chem. 1999, 42, 1401-1414; b) G. C. G. Pais; X. Zhang; C. Marchand; N. Neamati; K. Cowansage; E. S. Svarovskaia; V. K. Pathak; Y. Tang, M.Nicklaus; Y. Pommier and T. R. Burke, Jr. J. Med. Chem. 2002, 45, 3184-3194.
