Introduzione: definizione di diabete doppio

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Introduzione: definizione di diabete doppio

Il termine “diabete doppio” (DD) è stato per la prima volta introdotto da Libman e Becker^(1,2)facendo riferimento a una popolazione pediatrica di soggetti affetti da

una forma atipica di diabete denominata anche “diabete ibrido”, “diabete di tipo 1.5” o “diabete autoimmunitario latente giovanile” (LADY).

Il diabete di tipo 1 (DMT1) è una malattia autoimmune a patogenesi multifattoriale e poligenica caratterizzata RIASSUNTO

Il “diabete doppio” è una forma di diabete che insorge in soggetti giovani (bambini/adolescenti) con segni di autoimmunità, tipici del diabete di tipo 1 (DMT1) e che si caratterizza per la presenza di sovrappeso/obesità e insulino-resistenza, tipici del diabete di tipo 2 (DMT2).

A oggi pochi studi hanno valutato la prevalenza del diabete doppio nelle diverse popolazioni che sembra essere compresa tra il 10% e il 74% dei pazienti con diagnosi clinica di DMT2.

Il ruolo della genetica e dei fattori ambientali nel diabete doppio non sono noti e si fa riferimento ai principali geni e fattori ambientali coinvolti nella predisposizione sia al DMT1 sia al DMT2.

Riguardo alla fisiopatologia del diabete doppio, non vi sono consensi, ma vi è una crescente accettazione che i pazienti obesi con diabete e autoimmunità siano più vicini da un punto di vista fisiopatologico ai pazienti con DMT1 che ai pazienti con DMT2 classico. Tuttavia nel diabete doppio la funzione beta-cellulare al momento della diagnosi è in gran parte conservata e il suo declino risulta essere più lento rispetto al DMT1 classico. Potrebbe essere molto utile, quindi, una terapia in grado di interferire con alcuni dei meccanismi coinvolti nei processi patogenetici come per esempio un trial di immunomodulazione sperimentato nel DMT1.

Anche i regimi terapeutici consigliati per il DMT2 a insorgenza giovanile e una riduzione dell’insulino-resistenza potrebbero in teoria essere considerati validi nella terapia del diabete doppio. Solo trial clinici randomizzati potranno suggerire quale è il trattamento di scelta.

SUMMARY Double diabetes

“Double diabetes” is a form of diabetes that occurs in young people (children/adolescents) with signs of autoimmunity typical of type 1 diabetes (T1DM) but who also present overweight/obesity and insulin resistance, typical of type 2 diabetes (T2DM).

Few studies have assessed the prevalence of double diabetes in different populations, but it is estimated to vary between 10% and 74%

of children and adolescents with a clinical diagnosis of T2DM. The role of genetic and environmental factors in double diabetes is not known, and the focus is on the principal genes and environmental factors involved in the predisposition to both T1DM and T2DM.

Although we lack any universal consensus regarding the pathophysiology of double diabetes, there is growing acceptance that obese patients with diabetes and autoimmunity are closer physiologically to their normal-weight peers with T1DM that to antibody-negative patients with T2DM. However, in double diabetes beta-cell function at diagnosis is largely preserved and appears to decline more slowly than in the classic T1DM. Therefore a therapy to interfere with some of the mechanisms involved in the pathogenic processes could be useful, such as a trial of immunomodulation for T1DM. For double diabetes treatments recommended for juvenile onset T2DM might theoretically be valid. However, more extensive clinical randomized trials are needed before physicians can suggest the treatment of choice.

Corrispondenza: prof.ssa Raffaella Buzzetti, Dipartimento di Medicina Sperimentale, viale Regina Elena 324, 00161 Roma e-mail: raffaella.buuzzetti@uniroma1.it

Pervenuto il 14-11-2016 • Revisione del 05-12-2016 • Accettato il 06-12-2016

Parole chiave: insulino-resistenza, autoimmunità, indice di massa corporea, diabete di tipo 1, diabete di tipo 2 • Key words: insulin resistance, autoimmunity, body mass index, type 1 diabetes, type 2 diabetes

Abbreviazioni: BMI, body mass index, indice di massa corporea; DD, diabete doppio; DMT1, diabete di tipo 1; DMT2, diabete di tipo 2;

DPP, Diabetes Prevention Program; FFA, free fatty acids, acidi grassi liberi; GADA, anti-decarbossilasi dell’acido glutammico; GLP-1, glucagon-like peptide 1; HbA_1c, emoglobina glicata; IA2, anticorpi anti-tirosina fosfatasi; IAA, anticorpi anti-insulina; ICA, anticorpi anti- insula pancreatica; IL-1β, interleuchina-1beta; IL-6, interleuchina 6; LADA, latent autoimmune diabetes in the adults, diabete autoimmune latente dell’adulto; LADY, latent autoimmune diabetes in youth, diabete autoimmunitario latente giovanile; MHC, major histocompati- bility complex, complesso maggiore di istocompatibilità; NO, ossido nitrico; PPARγ, peroxisome proliferator-activated receptor gamma; ROS, specie reattive dell’ossigeno; TNF-α, tumor necrosis factor alfa.

Il diabete doppio: reale entità nosologica?

Marandola L, Zampetti S, Buzzetti R

Dipartimento di Medicina Sperimentale, UOC di Diabetologia Universitaria, Polo Pontino, “Sapienza” Università di Roma, Roma

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Tabella 1 Caratteristiche cliniche e patogenetiche DMT1, DD e DMT2 alla diagnosi⁽¹⁶⁾.

DMT1 DD DMT2

Infanzia +++ Infanzia ++ Infanzia +

Età di insorgenza della malattia Adolescenza +++ Adolescenza ++ Adolescenza ++

Età adulta ++ Età adulta (LADA) + Età adulta +++

Predisposizione genetica HLA classe I e II, AMP1, PPARγ2,

Ins VNTR, CTLA-4 PTPN22 ? PC-1, TCF7L2

Fattori ambientali Dieta, virus, latte di mucca Stile di vita Stile di vita

nell’infanzia (dieta, vita sedentaria) (dieta, vita sedentaria)

Anticorpi circolanti rivolti verso la beta-cellula +++ + –

Immunità cellulo-mediata verso la beta-cellula +++ ++ –

Secrezione peptide C – + +++

Insulino-resistenza –/+ ++ +++

Marker infiammatori (citochine, adipochine) + ++ +++

Complicanze macrovascolari + ++ +++

+++: frequenza alta; ++: frequenza media; +: frequenza bassa; –: assenza.

LADA

DMT1 DMT2

DD

Insulina –

Abs +

Età +

Insulina + Età –

Abs –

DMT1 LADA DD DMT1 DD DMT2 LADA DD

DMT2 LADA Figura 1 Caratteristiche di DMT1, DMT2, LADA e DD alla diagnosi.

le forme di diabete DMT1 e DMT2 (Tab. 1) fenotipica- mente spesso indistinguibili dal DMT2, poiché obesi e insulino-resistenti, ma positivi per gli autoanticorpi rivolti verso le beta-cellule^(6,7).

Il DD è una forma di diabete che insorge quindi in soggetti giovani con segni di autoimmunità, tipici del DMT1 e che si caratterizza per la presenza di sovrappeso/obe- sità e insulino-resistenza, tipici del DMT2. Nel DD tuttavia, vi è nella quasi totalità dei casi la presenza di un singolo autoanticorpo e ciò implica una risposta immunitaria meno significativa e una progressione verso la distruzione completa delle beta-cellule più lenta rispetto al DMT1⁽⁸⁾. Nella popolazione adulta tali soggetti sono solitamente definiti come LADA (diabete autoimmune latente del- l’adulto) (Fig. 1).

dalla presenza di autoanticorpi rivolti verso le beta-cellule di Langerhans quali anticorpi anti-insula pancreatica (ICA), anti-insulina (IAA), anti-decarbossilasi dell’acido glutammico (GADA) e anti-tirosina fosfatasi (IA2) e dalla necessità di trattamento insulinico all’esordio clinico.

Questi anticorpi sono presenti al momento della diagnosi nell’85-90% dei soggetti^(3,4). Il DMT1 si presenta gene- ralmente durante l’infanzia o l’adolescenza, sebbene si possa sviluppare anche in seguito.

Il diabete di tipo 2 (DMT2) è caratterizzato dall’aumento dei livelli di glicemia nel sangue per la presenza di processi quali insulino-resistenza e alterata secrezione insulinica. Tali condizioni possono coesistere oppure presen- tarsi separatamente e/o successivamente⁽⁵⁾.

I soggetti con DD presentano caratteristiche di entrambe

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quenza del principale gene di suscettibilità al DMT1 (HLA DRB1 03/04) sia minore, mentre potrebbe esistere una più forte associazione con i polimorfismi genici associati con il DMT2.

Geni più interessanti sono quelli che, in base alla loro funzione, potrebbero influenzare i processi patogenetici di entrambe le patologie DMT1 e DMT2 e quindi condur- rebbero al DD. Tra questi geni, una variante genetica del substrato del recettore dell’insulina-1 (IRS-1) che po- trebbe avere un ruolo chiave nell’insulino-resistenza, che contraddistingue il DMT2, ma anche un ruolo nel- l’apoptosi delle beta-cellule, tipica del DMT1⁽¹⁷⁾. Un altro gene potenzialmente interessante nel DD potrebbe es- sere il Peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ), un fattore trascrizionale nucleare con un ruolo chiave nella differenziazione degli adipociti e dell’insulino-sensibilità. Sono state identificate numerose varianti del gene PPARγ, tra queste il polimorfismo Pro12Ala, che è stato associato a più bassi livelli di BMI, minore con- centrazione di insulina e miglioramento dell’insulino-sen- sibilità in numerose popolazioni⁽¹⁸⁾.

Data la mancanza di lavori specifici su soggetti che presentano il DD, sono necessari ulteriori studi per chiarire il ruolo della componente genetica.

Fattori ambientali

Oltre la genetica, anche i fattori ambientali che influen- zano entrambi i processi patogenetici del DMT1 e del DMT2 potrebbero avere un ruolo chiave nel DD.

Tra i fattori ambientali del DMT1 le infezioni virali, la ca- renza di vitamina D, l’introduzione precoce di latte vac- cino; l’eccesso di adiposità, la sedentarietà, la dieta ipercalorica, iperlipidica e iperglicidica, invece, hanno un ruolo chiave nel DMT2.

Mentre è chiaro come un’epidemia mondiale di obesità possa influenzare l’insorgenza del DMT2, non è invece altrettanto chiaro come questa condizione o altri fattori associati con l’obesità possano influenzare o modulare il processo che porta alla distruzione delle beta-cellule. Ina- spettatamente, in un terzo dei bambini con diagnosi di DMT1 è stato riscontrato un aumento dell’indice di massa corporea (BMI)⁽¹⁹⁾, caratteristica clinica insolita nel DMT1. Sono state proposte diverse ipotesi, la più diffusa indica l’aumentato rischio di sviluppare DMT1 nei soggetti sovrappeso durante l’infanzia o che hanno avuto uno sviluppo puberale precoce. La teoria più accreditata è quella dell’accelerator hypothesis.

Fisiopatologia del diabete doppio (ipotesi patogenetiche)

Sebbene non ci siano consensi sulla fisiopatologia del DD, vi è una più crescente accettazione che i pazienti

Epidemiologia

Attualmente pochi studi hanno valutato la prevalenza del DD nelle varie popolazioni⁽⁷⁾.

Uno dei primi studi che ha riscontrato la presenza di au- toimmunità beta-cellulare in bambini e adolescenti eu- ropei con DMT2 è stato il DPV-Wiss Study. In questo studio tedesco è stato osservato che, sorprendente- mente, il 36% dei bambini classificati come DMT2 presentavano almeno un autoanticorpo rivolto verso le beta-cellule⁽⁷⁾. Tale frequenza era in accordo con dati di studi minori già presenti in letteratura effettuati su bambini e adolescenti americani con diagnosi di DMT2, in cui veniva riportata una frequenza dei marker di autoim- munità beta-cellulare in un range compreso tra il 10% e il 74%^(6,8-10).

In contrapposizione alla denominazione di “LADA”, è stato proposto di adottare la denominazione “LADY” (la- tent autoimmune diabetes in youth) per caratterizzare que- sta forma di diabete giovanile⁽⁷⁾.

Nello studio multietnico SEARCH, effettuato negli Stati Uniti, è stata riscontrata la presenza degli anticorpi anti- GAD nel 21,2% di soggetti, di età compresa tra i 10 e i 19 anni, con diagnosi clinica di DMT2⁽¹¹⁾.

Nel TODAY Study⁽¹²⁾, pubblicato nel 2010, sono stati ana- lizzati 1206 bambini DMT2 ed è stato riscontrato che il 9,8% presentava segni di autoimmunità pancreatica: in particolare il 5,9% è risultato positivo per un solo anticorpo (GAD o IA2), mentre il 3,9% era positivo a entrambi gli autoanticorpi.

Inoltre, più recentemente⁽¹³⁾, in uno studio effettuato su 161 casi consecutivi di soggetti diabetici caucasici, tra i 5 e i 30 anni, è stata riscontrata una prevalenza di soggetti con DD di circa il 5%.

Suscettibilità genetica al diabete di tipo 1 o al diabete di tipo 2?

Il ruolo della genetica e dei fattori ambientali nel DD non è noto e si fa riferimento ai principali geni coinvolti nella predisposizione sia al DMT1 sia al DMT2.

I maggiori geni associati con la suscettibilità al DMT1, il complesso maggiore di istocompatibilità (MHC), in particolare i geni del DRB1 e del DQB1, numero variabile di ripetizione in tandem del gene insulina (InsVNTR), i geni che codificano per la protein-tirosin-fosfatasi non recet- toriale 22 (PTPN22), l’antigene 4 del linfocita T citotos- sico (CTLA-4)⁽¹⁴⁾ o al DMT2, per esempio i geni che codificano per l’adiponectina (APM1), fattore trascrizio- nale-7-simile-2 (TCF7L2)⁽¹⁵⁾potrebbero rappresentare dei determinanti genetici importanti per il DD (Tab. 1). Tut- tavia, in mancanza di dati specifici sulla genetica dei soggetti affetti da DD ma sulla base del fenotipo clinico, Pozzilli et al.⁽¹⁶⁾ hanno ipotizzato che, nel DD, la fre-

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rando la funzione regolatrice dei linfociti T (cellule CD4+

CD25+).

L’accelerator hypothesis è supportata da diversi studi epi- demiologici caso-controllo e di coorte.

Uno studio norvegese ha riscontrato una correlazione tra il tasso di incidenza del DMT1 e il peso alla nascita⁽³⁰⁾. Il rischio di sviluppare DMT1 era due volte superiore nei bambini con peso alla nascita > 4500 grammi rispetto ai neonati con più basso peso alla nascita (< 2000 grammi).

Nello studio finlandese Childhood Diabetes, ragazzi con

< 15 anni che sviluppavano DMT1 avevano un BMI più elevato e un’altezza maggiore rispetto ai controlli mat- ched per età e genere⁽³¹⁾.

Caratteristiche biochimiche e fenotipiche del DD rispetto al DMT2

Nello studio TODAY⁽¹²⁾sono stati reclutati 1206 partecipanti con una mediana di età di 14 anni e la mediana del tempo intercorso tra la diagnosi di diabete e lo screening di 2 mesi. Circa il 10% dei soggetti è risultato anticorpo- positivo: di questi il 6% circa era positivo a un singolo anticorpo (41% circa era positivo solo per GADA e 59%

circa era positivo solo per IA2) e il 4% circa positivo per entrambi gli anticorpi GAD e IA2. Il gruppo dei pazienti anticorpo-positivi era significativamente differente da quelli anticorpo-negativo, presentando caratteristiche cliniche e biochimiche più simili al DMT1 che al DMT2, per esempio nel rapporto maschi-femmine e nella distribu- zione di razza/etnia. I partecipanti anticorpo-positivi erano maggiormente di razza bianca (40,7% vs 19%

p < 0,0001) e maschi (51,7% vs 35,7% p = 0,0007) ri- spetto ai soggetti anticorpo-negativi; presentavano più alti livelli di colesterolo HDL, più bassi livelli di trigliceridi e peptide C; l’uso dell’insulina era significativamente maggiore nel gruppo dei diabetici anticorpo-positivi che nel gruppo dei diabetici anticorpo-negativi (54,2% vs 38,8% rispettivamente, p = 0,0013). Nonostante i due gruppi anticorpo-positivi e negativi fossero costituiti entrambi da soggetti sovrappeso od obesi, secondo i criteri di reclutamento, la mediana del BMI e del BMI z-score era significativamente più bassa nel gruppo dei partecipanti anticorpo-positivi (p < 0,0001).

Le caratteristiche del gruppo anticorpo-positivi dello studio TODAY sono in linea con quelle riportate dal lavoro di Rivera-Vega⁽³²⁾.

Il profilo biochimico del gruppo di pazienti anticorpo- positivi dello studio TODAY è coerente anche con quello riportato nei soggetti adulti reclutati nel trial ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial)⁽³³⁾: i pazienti GADA positivi presentavano livelli di insulina a digiuno, di insulino-resistenza e trigliceridi più bassi e valori di colesterolo HDL più alti rispetto ai soggetti GADA negativi, indicando meno insulino-resistenza nei soggetti anticorpo-positivi.

obesi con diabete e autoimmunità siano più vicini da un punto di vista fisiopatologico al DMT1 della stessa età e normopeso che ai pazienti negativi agli anticorpi con DMT2⁽¹²⁾. Il concetto dell’assenza di categorie ben di- stinte è quello che era stato già ampiamente espresso nell’accelerator hypothesis. Secondo questa teoria l’insu- lino-resistenza guidata dall’obesità accelera l’apoptosi delle beta-cellule direttamente attraverso la glucotossi- cità e la lipotossicità, stimolando le beta-cellule a pro- durre più insulina. Numerosi studi hanno dimostrato che entrambe queste condizioni dismetaboliche inducono al- terazioni della secrezione insulinica, aumentata apoptosi, modifiche della trascrizione di geni rilevanti per la beta- cellula⁽²⁰⁾.

Alte concentrazioni di glucosio inducono il recettore Fas, che a sua volta è sovraregolato dalla produzione di interleuchina-1beta (IL-1β) glucosio-indotta⁽²¹⁾. L’iperglicemia causa l’attivazione della via NFkB, attivazione della caspasi 3 mediata dal citocromo c, sovraespressione del recettore Fas e formazione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) e quindi di conseguenza l’apoptosi delle beta-cellule⁽²⁰⁾. Similmente anche gli acidi grassi (FFA) promuo- vono una risposta infiammatoria. L’apoptosi indotta da acidi grassi implica la formazione di ceramide, l’aumentata produzione di ossido nitrico (NO) (sebbene il suo coinvolgimento sia controverso) e la pathway mitocon- driale⁽²⁰⁾. La combinazione di FFA ed elevate concentrazioni di glucosio incrementa ulteriormente l’espressione dell’IL-1β e il rilascio di varie citochine e chemochine⁽²²⁾. L’accelerator hypothesis afferma che il DMT1 e il DMT2 siano lo stesso disordine metabolico legato all’insulino- resistenza, con un differente background genetico. Tale teoria ipotizza che l’aumentato BMI abbia un ruolo cen- trale nello sviluppo e nell’aumentata incidenza di entrambe le forme di diabete: l’incremento del BMI provocherebbe un aumento dell’insulino-resistenza con conseguente peggioramento del controllo glicemico, nei soggetti geneticamente a rischio, e pertanto condur- rebbe a un esordio precoce del diabete^(23,24).

A supporto dell’accelerator hypothesis vi è una recente ipotesi che il DMT2 potrebbe essere, almeno in sotto- gruppi di pazienti, un disordine immuno-mediato^(25-27). Sono stati ipotizzati diversi meccanismi che potrebbero svolgere un ruolo chiave nella possibile attivazione della risposta autoimmune legata all’incremento del BMI e quindi all’obesità. L’infiammazione cronica di basso grado, che è determinata principalmente da una maggiore espressione di citochine ad azione proinfiammato- ria, quali per esempio l’interleuchina 6 (IL-6) e il tumor necrosis factor alfa (TNF-α), e dalla produzione di mole- cole antinfiammatorie, come l’adiponectina⁽²⁸⁾. Le adipochine hanno effetti immunomodulatori⁽²⁹⁾e possono innescare una risposta autoimmune determinando un’al- terazione nell’equilibrio dei linfociti Th1/Th2 e/o alte-

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Tabella 2 Criteri diagnostici per il diabete doppio.

Bambini obesi e con diagnosi di tipo 1*

Presenza di caratteristiche cliniche tipiche del DMT2 (ipertensione, dislipidemia, elevato BMI)

Assenza delle caratteristiche cliniche tipiche del DMT1 (perdita di peso, poliuria/polidipsia, comparsa di chetoacidosi) Presenza di anticorpi rivolti verso le beta-cellule, ma in numero minore rispetto ai soggetti con DMT1

*In assenza dei sintomi tipici della malattia (poliuria, polidipsia e calo ponderale), la diagnosi di DMT1deve essere posta con il riscontro, confermato in almeno due occasioni, di:

• HbA

_1c

> 6,5%;

• glicemia a digiuno ≥ 126 mg/dl;

• glicemia dopo 2 ore durante OGTT 75 g ≥ 200 mg/dl.

In presenza di sintomi tipici della malattia la diagnosi deve essere posta con il riscontro occasionale anche di un solo valore di glicemia ≥ 200 mg/dl

⁽³⁴⁾

.

cativamente in relazione alla durata del diabete; 2) la pressione sistolica e le transaminasi venivano influenzati dai cambiamenti del BMI z-score; 3) le variazioni nel- l’HbA_1cavevano un effetto sul profilo lipidico e suoi fattori di rischio cardiometabolico, indipendentemente dallo stato anticorpale.

Dai dati è emerso che sono necessari sforzi efficaci per controllare il BMI e la glicemia al fine di diminuire le fu- ture complicanze macrovascolari e inoltre che lo stato autoanticorpale non sembrerebbe influenzare la storia naturale della malattia⁽³²⁾.

Questi risultati sono in contraddizione con quanto riportato in letteratura finora.

Il trial UKPDS⁽³⁵⁾ha evidenziato che, in una popolazione di adulti clinicamente diagnosticati come DMT2 e GADA positivi, i trattamenti orali fallivano più rapidamente rispetto a quelli che non presentavano autoimmunità: il 94% richiedeva terapia insulinica entro la fine dello studio in confronto al 14% dei soggetti DMT2 negativi agli anticorpi. Un altro studio, più limitato come numerosità, riporta che adolescenti inizialmente diagnosticati DMT2, ma anticorpo-positivi, richiedevano terapia insulinica entro 4 anni dalla diagnosi⁽⁶⁾. Klingensmith et al.⁽¹²⁾sot- tolineano l’importanza di determinare gli autoanticorpi in tutti i giovani con DMT2: l’uso dell’insulina era significativamente maggiore nel gruppo dei diabetici anticorpo- positivi che nel gruppo dei diabetici anticorpo-negativi (54,2% vs 38,8% rispettivamente, p = 0,0013). I giovani diabetici DMT2 in cui non viene riconosciuta l’autoim- munità potrebbero sviluppare uno scompenso metabolico con una rapida richiesta di terapia insulinica.

Accertare la presenza di autoimmunità in giovani obesi e sovrappeso con diabete può indirizzare la scelta tera- peutica riguardo all’inizio della terapia insulinica.

Trattamento del diabete doppio

Nel DD la funzione beta-cellulare al momento della diagnosi è in gran parte conservata e il suo declino risulta essere più lento rispetto al DMT1 classico. Sulla base di Questi risultati indicano che i pazienti adolescenti e adulti

“con DMT2 anticorpo-positivi” hanno un fenotipo clinico e metabolico analogo, suggerendo una simile ezio- patologia⁽¹²⁾.

Criteri diagnostici

Per porre la diagnosi di DD, in un bambino obeso con diagnosi di diabete⁽³⁴⁾, possono essere utilizzati i seguenti parametri clinici e biochimici⁽¹⁶⁾:

1) presenza di caratteristiche cliniche tipiche del DMT2 (ipertensione, dislipidemia, elevato BMI);

2) assenza delle caratteristiche cliniche tipiche del DMT1 (perdita di peso, poliuria/polidipsia, comparsa di chetoacidosi);

3) presenza di anticorpi rivolti verso le beta-cellule, ma in numero minore rispetto ai soggetti con DMT1 (Tab. 2).

È importante differenziare il diabete doppio dal diabete di tipo 2?

Rivera-Vega et al.⁽³²⁾, in un lavoro prospettico, hanno stu- diato le differenze cliniche e biochimiche e le modalità terapeutiche in 145 giovani obesi con diagnosi di DMT2 anticorpo-positivi (GAD⁺e/o IA2⁺) e giovani obesi con diagnosi di DMT2 anticorpo-negativi (GAD^– e IA2^–), al momento della diagnosi e nel tempo. Settanta pazienti erano anticorpo-positivi e 75 anticorpo-negativi. Alla diagnosi, i pazienti anticorpo-positivi risultavano essere più giovani, con un tasso di chetosi più alto, livelli di emoglobina glicata (HbA_1c) e glucosio più elevati e concentrazioni di insulina e C-peptide più basse, in confronto ai pazienti anticorpo-negativi. Questi ultimi presentavano invece alla diagnosi un valore di BMI z-score e fattori di rischio cardiometabolici più alti e tali differenze sono ri- maste invariate nel tempo. La modalità di trattamento non ha avuto effetti sul BMI in entrambi i gruppi, mentre dall’analisi del follow-up risultava che: 1) il BMI z-score e i valori di pressione diastolica erano aumentati signifi-

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canze macrovascolari, aspetto reso ancora più rilevante dalla giovane età dei soggetti affetti da questa forma di diabete.

Conflitto di interessi

Nessuno.

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20. Evans JL, Goldfine ID, Maddux BA, Grodsky GM. Are oxidative queste conoscenze potrebbe essere molto utile una te-

rapia in grado di interferire con alcuni dei meccanismi coinvolti nei processi patogenetici come per esempio un trial di immunomodulazione tipico del DMT1.

Sebbene al momento non siano presenti dati che dimo- strino che i cambiamenti nello stile di vita, come la dieta e l’attività fisica e il conseguente calo ponderale, possano essere efficaci nel DD, è verosimile che la riduzione ponderale dilazioni almeno l’insorgenza del DD, come di- mostrato per il DMT2 nel Diabetes Prevention Program (DPP)⁽³⁶⁾.

Nei bambini potrebbe essere tuttavia sconsigliata una dieta a basso contenuto calorico, ma incentivata l’attività fisica per la perdita di peso: questo potrebbe essere un buon approccio al fine di prevenire la progressione del DD nei soggetti giovani.

I regimi terapeutici consigliati per il DMT2 a insorgenza giovanile (metformina, inibitori delle glucosidasi, tiazoli- dinedioni, glucagon-like peptide 1 [GLP-1] agonisti e in- sulina, tenendo presente ovviamente la possibilità di prescrizione per età) possono in teoria essere considerati tutti validi nella terapia del DD, in particolare una riduzione dell’insulino-resistenza potrebbe condurre a un ral- lentamento della distruzione delle beta-cellule. Tuttavia, solo dopo trial clinici randomizzati sarà possibile suggerire qual è il trattamento di scelta.

Greco⁽³⁷⁾nel presentare un caso di DD evidenzia come, nelle decisioni inerenti il trattamento di questi soggetti, il dilemma che si presenta al medico è se sia meglio cer- care di inquadrare il paziente all’interno di una categoria diagnostica ben definita e impostare di conseguenza la terapia, oppure considerare la sola terapia insulinica. Nel caso descritto da Greco era difficoltosa una precisa definizione diagnostica in quanto erano presenti varie caratteristiche tipiche del DMT1 (familiarità, esordio brusco con severa iperglicemia e chetosi, marker autoimmunitari positivi) e del DMT2 (familiarità, obesità, abitudini ali- mentari errate e sedentarietà). In questo caso era stata risolutiva la presenza della riserva beta-pancreatica e il ra- pido normalizzarsi dei valori glicemici con la terapia di associazione insulina/metformina: il titolo anticorpale ha mostrato una tendenza a decrescere nel corso dei mesi successivi alla diagnosi e il peso corporeo ha mostrato una progressiva riduzione.

Conclusioni

Sono indispensabili ulteriori ricerche sul DD: caratterizzare questa forma di diabete in diversi gruppi etnici e studi di follow-up per prevenire la distruzione della beta- cellula. Dovrebbero essere effettuati trial clinici appro- priati per stabilire una terapia più adeguata e protocolli per monitorare l’iperglicemia. L’aspetto più importante da approfondire nel DD riguarda lo sviluppo di compli-

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