IL DIABETE MELLITO IL DIABETE MELLITO
Definizione:
Definizione:
AUMENTO DELLA AUMENTO DELLA
CONCENTRAZIONE EMATICA CONCENTRAZIONE EMATICA
DI GLUCOSIO A DIGIUNO DI GLUCOSIO A DIGIUNO
G.D.
COLUI CHE EMETTE URINA CHE E' ECCESSIVAMENTE DOLCE, FREDDA, VISCIDA E CHE ASSOMIGLIA AL SUCCO
DELLA CANNA DA ZUCCHERO SOFFRE DI GLICOSURIA.
CI SONO DUE TIPI DI DISORDINI URINARI, UNO DOVUTO A FATTORI NATURALI, E L'ALTRO DOVUTO A
ECCESSI DIETETICI.
IL PAZIENTE CHE SOFFRE DEL PRIMO E' MAGRO, PALLIDO, MANGIA POCO E BEVE MOLTO IL PAZIENTE CHE SOFFRE DEL SECONDO E' GENERALMENTE OBESO,
MANGIA MOLTO, BEVE MOLTO, HA ABITUDINI SEDENTARIE E DORME MOLTO.
CHARAKA SAMHITA E SUSHNITA AYURVEDA ( 200-100 A.C.}
DIABETE MELLITO
Diabete : aumentato passaggio di liquidi attraverso il rene (poliuria) Mellito: presenza di glucosio nelle urine (glicosuria)
Diabete insipido: poliuria non accompagnata da glicosuria
D.M.: aumento della glicemia a digiuno cui conseguono alterazioni vascolari, retinopatia, nefropatia ecc.
Il D.M. comprende varie malattie geneticamente e clinicamente eterogenee con in comune l'intolleranza al glucosio
D.M. Primario: iperglicemia da insufficienza relativa o assoluta di insulina ed eccesso relativo o totale di glucagone
D.M. secondario: tutti gli altri stati iperglicemici (D.M. tipo l = IDDM D.M. D.M. tipo Il = NIDDM)
Diabete tipo I: Chetoacidosi se manca insulina- substrato genetico permissivo + fattore esterno (virale); riscontro di Abs antinsulina formati per perdita di Ag cellulari da parte della beta cellula
Diabete tipo ll: Determinato da fattori genetici- assenza di Abs anticellula;
resistenza all'insulina; le beta cellule producono insulina alterata
G.D.
IL DIABETE MELLITO: NUOVA CLASSIFICAZIONE MELLITO
I. Tipo 1 (distruzione β-cellulare fino a insulino resistenza assoluta)
A) IMMUNOMEDIATO B) IDIOPATICO
II. Tipo 2 ( da predominante insulino resistenza con associato deficit β-
cellulare relativo ad un difetto predominante di secrezione associato ad insulino-resistenza)
III. Altre forme ad eziologia nota:
1) Mutazioni note della funzione β_cellulare 2) Mutazioni note della azione insulinica 3) Malattie del pancreas esocrino
4) Altre endocrinopatie
5) Secondario a chimici o a farmaci 6) Infezioni
7) Forme rare immunomediate
8) Altre malattie genetiche associate al diabete
IV. Gravidico G:D:
IL DIABETE MELLITO:
NUOVI CRITERI DIAGNOSTICI DIABETE:
Glicemia a digiuno > 126 mg/dl
Glicemia causale >200 mg/dl + segni e sintomi Glicemia dopo OGTT > 200 mg/dl
IFG ( alterata glicemia adigiuno):
Glicemia adigiuno >110 e < 126 mg/dl
IGT (alterata tolleranza glucidica):
Glicemia dopo OGTT >140 e < 200 mg/dl
NORMALITA’:
Glicemia a digiuno < 110 mg/dl
Glicemia dopo OTGG < 140 mg dl
85.90 % DEI CASI DI DIABETE SEMBRA LEGATO A FATTORI AMBIENTALI, SOCIALI
(ALIMENTAZIONE , SEDENTARIETA' OBESITA' ECC.) INIZIO INTORNO AI 40 ANNI (70-90% OBESI) IPERGLICEMIA, POLIURIA, POLIDIPSIA, POLIFAGIA
PATOGENESI NON DEL TUTTO DEFINITA: INFLUENZA EREDITARIA CON DIFETTO GENETICO SPECIFICO SCONOSCIUTO
I DIABETICI DI TIPO II POSSONO ESSERE CLASSIFICATI IN BASE ALL 'ETROGENEITA‘ METABOLICA:
A) SOGGETTI CON ALTERATA RISPOSTA DELLE β- CELLULE AL GLUCOSIO PER ALTERATA SENSIBILITA' DEL RECETTORE DEL GLUCOSIO
B) RESISTENZA PERIFERICA ALL 'INSULINA (DIFETTO DEI RECETTORI TISSUTALI ALL 'INSULINA):
DIABETE MELLITO DI TIPO II
Patologia insulare nel Diabete di Tipo 2
Massa β-cellule :Ridotta, 60% del normale
cambiamenti Longitudinale :inizialmente ipertrofia
tardivamente marcata riduzione
Diabete non si instaura senza una secrezione insulinica che non compensa a lungo un’ insulina resistenza
Deposizione di amiloide nelle insule:
Effetti tossici sulle cell β residue.
G.D.
In su lin a
Shc
IRS-2
IRS-1 PI-3K
G lu co sio
Recettore
GLUT-4
In su lin a
G lu co sio
Recettore
CELLULA NORMALECELLULA NORMALE
PC-1
-
Sintesi di Glicogeno
Glicolisi
Sintesi di Glicogeno
Glicolisi
P P P
P P
P P P
P
GLUT-4
ShcIRS-2
IRS-1 PI-3K
TNF-
-
CELLULA
INSULINO-RESISTENTECELLULA INSULINO-RESISTENTE
G.D. G.D.
Cause di Insulino-resistenza
IPERPRODUZIONE DI SPECIFICI ORMONI
GH (Acromegalia)
Cortisolo (Sn. di Cushing) Catecolamine (Feocromocitoma)
Somatostatinoma Glucagonoma Ipertiroidismo
SN. MONOGENICHE CHE DETERMINANO DIFETTI CELLULARI INTRINSECI
Insulino-resistenza tipo A e tipo B, Lepreconismo, Sn. di
Rabson-Mendenhall, Diabete lipoatrofico
IGT, Diabete tipo 2, Obesità, CONDIZIONI PATOLOGICHE
Cirrosi epatica, Uremia
M. infiamm. croniche, Neoplasie maligne, Scompenso cardiaco
CONDIZIONI FISIOLOGICHE
Pubertà Gravidanza Invecchiamento
STRESS Traumi Interventi chirurgici
FARMACI Glucocorticoidi Diuretici tiazidici
FATTORI ESTERNI CHE INFLUENZANO LA RISPOSTA
CELLULARE
Muscolo: Ridotta captazione postprandiale di glucosio
Muscolo: Ridotta captazione postprandiale di glucosio
Fegato: Ridotta inibizione produzione postprandiale di glucosio Fegato: Ridotta inibizione produzione
postprandiale di glucosio
FFA
Lipotossicità Lipotossicità
Iperglicemia Iperglicemia
Iperinsulinemia Iperinsulinemia
Glucotossicità Glucotossicità
Difetto di secrezione
insulinica Difetto di secrezione
insulinica
Riduzione secrezione glucosio-indotta Riduzione secrezione
glucosio-indotta
Riduzione secrezione a digiuno
Riduzione secrezione
a digiuno Intolleranza glicidica Intolleranza
glicidica Aumento produzione
epatica di glucosio a digiuno
Aumento produzione epatica di glucosio
a digiuno
CIRCOLI VIZIOSI FISIOPATOLOGICI
Tessuto adiposo: Ridotta inibizione lipolisi
Tessuto adiposo: Ridotta inibizione lipolisi
Diabete tipo 2
Insulino-resistenza Insulino-resistenza
G.D.
Clearance degli acidi
g rassi liberi (FFA) da chilomicroni e VLDL
FFA
NORMALE SENSIBILITÀ INSULINICA
FFA
INSULINO-RESISTENZA
LIPOTOSSICITÀ
FFA
GLICEROLO
Produzione di glucosio Estrazione di Insulina
Sintesi di VLDL
Insulina
G.D.
LEPTINA
TNF
Resistina
Adiponectina
TNF-a : TUMOR NECROSIS FACTOR-a
+ +
Insulina
Tir-P
Tir-P Tir-P
Tir-P
IRS-1
Tir-P Tir-P
Tir-P Tir-P
Insulin a
IRS-1
Ser-P
Ser-P
Ser-P
Ser-P
-
TNF-
G.D.
IKK: I-Kappa- Kinase
L’infiammazione ha un ruolo importante nell’induzione di insulino-resistenza, probabilmente per motivi di protezione del sistema nervoso centrale e di ridistribuzione dei substrati energetici in
condizioni di stress. È possibile che questo sia un meccanismo di adattamento che, nelle forme croniche, diviene di maladattamento.
Di recente è stato dimostrato che che sia il TNF che gli FFA stimolano una chinasi denominata IKK la quale è coinvolta nel controllo dell’attivazione di NF-Kappa-B, molecola effettrice terminale degli
stimoli infiammatori. IKK fosforila Ik, che in condizioni basali lega e trattiene a livello citoplasmatico NF-Kappa-B, e ne induce la sua degradazione con conseguente traslocazione di NF-Kappa-B nel nucleo dove svolge la sua azione di fattore di trascrizione proinfiammatorio.
IKK inoltre è in grado di fosforilare in serina IRS1 e quindi rappresenta il mediatore degli effetti di inibizione del “signalimg” dell’insulina di TNF e FFA.
G.D.
DEPOSITI DI GRASSO E INSULINO-RESISTENZA
• Maggiore concentrazione di recettori dei corticosteroidi nel grasso viscerale rispetto a quello sottocutaneo.
• Ridotto effetto anti-lipolitico dell’insulina nel grasso viscerale rispetto a quello sottocutaneo, con aumento delle concentrazioni portali di FFA.
• Maggiore insulino-resistenza nell’obesità centrale
(androide) che in quella periferica (ginoide).
La SCOPERTA delle ISOLE di LANGERHANS La SCOPERTA delle ISOLE di LANGERHANS
Paul Langerhans - 1847-1888
Paul Langerhans, qui con i fratelli medici e il padre, nella sua tesi di laurea, a 22 anni, parlò per la prima volta delle isole che poi porteranno il suo nome, e che egli vide nel pancreas, distinte e totalmente diverse dal tessuto circostante. Egli le
chiamò "Haufchen", mucchietti.
Egli peraltro non seppe dare spiegazioni sulla funzione di queste strutture fino ad
allora sconosciute. G.D.
PRIMI TRATTAMENTI CON ESTRATTO PANCREATICO PRIMI TRATTAMENTI CON ESTRATTO PANCREATICO
Ferdinando Battistini - 1867-1920
Ferdinando Battistini, Medico, ebbe l'intuizione e il coraggio di
trattare giovani diabetici con estratto pancreatico artigianale.
LA SCOPERTA DELL'INSULINA:
L'ESPERIMENTO DI BANTING
Dopo la fine della Prima Guerra Mondiale il Dottor Frederick Grant Banting incominciò l'attività di medico in Ontario. Mentre stava facendo delle ricerche sulla relazione tra il pancreas ed il diabete si accorse di alcuni studi che ritenne particolarmente interessanti.
In particolare colpì la sua attenzione un articolo di Moses Barron; l'articolo era
incentrato sull'analogia tra i cambiamenti degenerativi che seguivano la legatura dei dotti pancreatici e la loro ostruzione a seguito dei calcoli. Dopo la lettura di questo articolo Banting capì che c'era una correlazione tra le isole di Langerhans del pancreas ed il diabete clinico. Pensò quindi di realizzare il seguente esperimento: legare i dotti
pancreatici di un cane, aspettare sei, otto settimane fino ad ottenere una degenerazione delle cellule e rimuovere il residuo. Presentò questa sua idea al Professor Miller, esperto del metabolismo dei carboidrati. L'ipotesi del Dottor Banting era che ci fosse una
secrezione interna al pancreas che era critica per il metabolismo del glucosio. Le sue idee erano basate sul fatto che quando il pancreas viene rimosso il diabete si sviluppa rapidamente. Per eseguire il suo esperimento Banting chiese l'uso di 10 cani, un
assistente per otto settimane e attrezzature per effettuare analisi del sangue e delle urine per verificare la concentrazione degli zuccheri.
Il lavoro cominciò il 16 Maggio 1921.
Il suo assistente fu Charles Herbert Best. Il primo passo dell'esperimento fu di legare i dotti pancreatici dei cani, aspettare sei settimane durante le quali il pancreas si sarebbe dovuto atrofizzare lasciando le isole del Langerhans intatte. Alcune settimane dopo il pancreas fu rimosso da un cane e il tessuto venne posto in una soluzione salina a bassa temperatura, questo tessuto venne poi omogenizzato e iniettato in un cane diabetico. La concentrazione di glucosio nel sangue passò da 0,2 a 0,11 in due ore. Questo significava che l'estratto che avevano iniettato induceva l'organismo a metabolizzare il glucosio. Le condizioni cliniche di questo cane migliorarono notevolmente, era stata scoperta l'insulina.
L'estratto fu poi purificato e testato nell'uomo l'11 gennaio 1922.
G.D.
STRUTTURA TRIDIMENSIONALE DELL’INSULINA STRUTTURA TRIDIMENSIONALE DELL’INSULINA
Struttura dell’ insulina. A sinistra :modellino tridimensionale del monomero di insulina, nella forma biologicamente attiva. Carbonio in verde, idrogen in bianco, ossigeno in rosso, azoto in blue. A destra:
modello a nastro dell’ esamero,. Unità monomerica con la catena A in
A- Aspetto genetico: familiarità (concordanza <50%) condizione più permissiva che causale B- relazione con il sistema di antigeni umani leucocitari (HLA)
ABCD
Locus HLA- 88 e/o B15, presenti nel 65% dei diabetici con insorgenza giovanile Locus HLA-DR3 e DR4 presenti nel 85% dei diabetici con insorgenza giovanile l soggetti con DR3 e DR4 sviluppano diabete da 3 a 5 volte più facilmente degli altri Locus HLA-DR2 ha funzione protettiva
C- Autoimmunità: ipotesi derivante dall'associazione con altre malattie endocrine a patologia auto immune (Addison, Tiroiditi, Anemia perniciosa). Bottazzo in Addison---> Abs
antisurrene ed anti beta cellule prima dell'insorgenza della malattia diabetica ICA= inslet cell antibodies= IGG contro tutte le cellule dell'insula
La riduzione delle cellule è progressiva, inizialmente le beta cellule residue aumentano la loro attività fino ad esaurirsi
Studi su pazienti con ICA hanno portato alla distinzione:
a) portatori di alleli D4. B15 (formano anticorpi in risposta ad agenti esterni come virus ecc.
che provocano la perdita di Ag tissutali
b) portatori di alleli D3.B8 (diabete solo auto immune)
Cromosoma 6 HLA
PATOGENESI DIABETE TIPO I
G.D.
G.D.
Nel soggetto normale o nel diabetico controllato I'ipoinsulinemia mobilita gli acidi grassi che sono riesterificati a trigliceridi e trasportati per via ematica come LDL.
Dopo lungo digiuno o nel diabete non controllato la carenza di insulina e l'aumento di glucagone
provocano ossidazione degli ac. grassi con produzione di corpi chetonici in eccesso= causa primaria della chetoacidosi
COMPLICANZE ACUTE : CHETOACIDOSI--->COMA > MORTE
1- Chetosi diabetica= accumulo ematico di corpi chetonici (acetone, ac. acetoacetico, ac. OH butirrico) La chetosi e dovuta a aumentata lipolisi -diminuita lipogenesi- diminuita disponibilità di acido
ossalacetico - diminuita formazione di NADPH
+L'aumento di questi acidi organici forti viene prima dell'escrezione urinaria bilanciata dalla riserva alcalina, ma per esaurimento, si instaura l'acidosi stabile >vomito, perdita di elettroliti, coma -morte 2 -Acidosi lattica = per eccessiva formazione di acido lattico dal muscolo e dal fegato
COMPLICANZE CRONICHE
Alterazioni a livello delle arteriole e capillari per ispessimento della membrana basale da glicoproteine e mucopolisaccaridi:- glomerulosclerosi (nodulare e diffusa): -retinopatia diabetica(70% dopo i 40 anni) -neuropatia diabetica e nefropatia diabetica
CHETOGENESI
L 'IPERGLlCEMIA DIABETICA E' DOVUTA AD AUMENTO DI PRODUZIONE DI GLUCOSIO NEL FEGATO ED ALLA DIMINUITA UTILIZZAZIONE PERIFERICA A SCAPITO DELLE SCORTE DI GLICOGENO IN FASE INIZIALE E PER NEOGLUCOGENESI
INSULINA E GLUCAGONE SI INTEGRANO RECIPROCAMENTE PER IL CONTROLLO DELL'OMEOSTASI GLICIDICA E PER LA PRODUZIONE DI CORPI CHETONICI
NELLE ISOLE DI LANGHERA NS L'INSULINA INIBISCE IL RILASCIO DI GLUCAGONE, MENTRE QUEST’ULTIMO NE STIMOLA LA SECREZIONE
