Domenica Gazineo Centro Studi EBN Azienda Ospedaliero Universitaria
Policlinico S. Orsola Malpighi Bologna Domenica.gazineo@aosp.bo.it
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• Trials senza gruppo di controllo;
• Trials quasi randomizzati;
• Trials randomizzati e controllati.
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P T
Esiti T
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P
T
Esiti T/C
C
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P
T
Esiti T/C
C
R
Follow up
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• TRIAL = prova, studio , esperimento.
• RANDOMISED = randomizzato, campione preso a caso.
• CONTROLLED = controllato, raffrontato con un campione di controllo.
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• Sono gli studi sperimentali considerati il
“gold standard” per la valutazione dei trattamenti, grazie al loro disegno formulato in modo da minimizzare i bias rispetto ad altri disegni.
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• Negli RCT i membri del campione sono assegnati in modo randomizzato ai due gruppi: ciò consente di costituire due gruppi in cui i fattori prognostici, sia noti che non, sono equamente distribuiti, e che quindi sono identici ad eccezione del trattamento sperimentato.
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Pazienti eleggibili Randomizzazione
Intervento sperimentale
Intervento di controllo
Outcome
No outcome
Outcome
No outcome
Direzione della raccolta dati: esposizione Outcome
• Explanatory study: sono gli studi pilota che vengono effettuati su pazienti molto selezionati e ad altissima compliance.
Valutano la efficacy (efficacia in condizioni ottimali).
• Pragmatic study: si realizzano su
campioni più eterogenei e per questo più
simili alla popolazione incontrata nella
pratica clinica. Valutano l’effectiveness.
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• La fase I degli studi sui farmaci viene eseguita su volontari sani.
• Gli obiettivi sono il dose finding per produrre effetti sull’organismo, lo studio della farmacodinamica, della farmacocinetica.
• Se il farmaco ha effetti così pericolosi da non potersi studiare sui volontari sani, possono essere effettuato su pazienti per i quali i possibili vantaggi terapeutici superano i rischi collegati ai farmaci (pazienti terminali).
• Vengono effettuati in centri ospedalieri, vicino a servizi di rianimazione.
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• Gli studi di fase II sono studi pilota per gli studi di fase III. Vengono realizzati su pochi pazienti ammalati, che sono stati bene inquadrati da un punto di vista diagnostico, anamnestico e che hanno altissima compliance.
• L’obiettivo dello studio è il dose finding (per la dose terapeutica) e il suo intervallo terapeutico (distanza tra la dose terapeutica e quella tossica).
• Vengono effettuati in centri selezionati.
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• La fase III dei trials rappresenta i tipici RCT, in cui si cerca di comparare l’efficacia il nuovo farmaco con quella del placebo o di un farmaco esistente o di un intervento ritenuto efficace.
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• La fase IV riguarda gli studi che cercano di monitorare gli effetti indesiderati di un nuovo farmaco dopo che è stato approvato per il marketing.
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• Durante la lettura di una pubblicazione si devono trovare informazioni sufficienti,
presentate chiaramente e
coerentemente, affinché si possa
decidere, in base alle evidenze fornite
dagli autori, se le conclusioni a cui
arrivano sono logiche e credibili.
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• Valutazione preliminare;
• Validità interna;
• Rilevanza clinica;
• Validità esterna.
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• P: sono descritti i criteri di inclusione/esclusione e il setting;
• I & C: devono essere descritti chiaramente,
• O: l’endpoint primario dovrebbe essere clinicamente rilevante. Se surrogato deve essere validato.
• M: appropriatezza del disegno dello studio.
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• Gli endpoint sono gli esiti che vengono valutatati nello studio. La loro definizione influenza la rilevanza clinica dello studio.
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• Umanistici
• Economici
• Clinici:
– Clinicamente rilevanti – Surrogati
• Validati
• Non validati
• Hard vs Soft
Clinicamente rilevanti
• Misurano come un individuo si sente, funziona, sopravvive.
(FDA)
Surrogati
• sono il risultato di indagini
laboratoristiche o radiologiche che non sono connesse a situazioni
clinicamente rilevanti (se sono clinicamente rilevanti non sono più
• Valutazione della conta delle colonie batteriche, anziché dell’insorgenza di infezioni delle ferite;
• Valutazione del colesterolo totale anziché della mortalità coronarica o degli eventi coronarici;
• La densitometria per lo screening della
osteoporosi.
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Intervento
Patologia
End point surrogato
Outcome clinico reale
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• Se lo studio non risponde positivamente alle domande preliminari possiamo anche terminarne la lettura.
• Se invece gli elementi del PICO sono ben descritti e se il disegno è coerente possiamo valutare la validità interna.
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• La valutazione della validità interna presuppone la verifica dell’assenza di bias che possono avere compromesso la validità dei risultati ottenuti, qualsiasi essi siano.
• Il riscontro di un bias in questa fase può far cessare la necessità di continuare la valutazione critica.
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• Bias di selezione/allocazione
• Bias di accertamento
• Bias di violazione del protocollo
• Follow up non sufficientemente lungo e
completo
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• Accade quando gli outcome di uno studio sono influenzati dalle differenze sistematiche (reali e non casuali) dei due gruppi di studio, che dipendono dalle modalità con cui le persone sono state selezionate a partecipare al trial o con cui sono state assegnate ai due gruppi.
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• La prevenzione di questo tipo di bias si realizza con una corretta
randomizzazione , che sia casuale ed implementata in modo nascosto.
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• Se uno studio è realmente randomizzato, l’allocazione ai gruppi non può essere influenzata dai ricercatori o dai partecipanti allo studio.
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• Per verificare la presenza di selection bias verificare che non siano stati posti dei filtri al di là dei criteri dichiarati.
• Per escludere la presenza di allocation bias occorre verificare che la generazione della lista di randomizzazione sia stata casuale e che questa sia stata mantenuta nascosta.
• Accade quando i risultati o le conclusioni di un trial sono distorte dalla conoscenza relativa all’intervento a cui ogni partecipante è stato sottoposto.
• Questo tipo di errore può essere determinato da chi eroga l’intervento, dai soggetti studiati, dai ricercatori che valutano o analizzano gli outcome e da coloro che scrivono l’articolo descrivente il trial.
• Il miglior modo per evitare questo bias è
mantenere le persone coinvolte nello
studio non a conoscenza dell’identità
dell’intervento il più a lungo possibile,
realizzando quella che è detta CECITA’.
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• Si tratta di uno degli accorgimenti fondamentali per evitare la compromissione della validità interna dello studio.
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• Si distinguono diversi tipi di cecità:
– Open trial o open label
– Studio in cieco descrivendo chi è in cieco rispetto al trattamento.
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• La violazione del protocollo si realizza in questi casi:
– Withdrowal o drop-out: hanno sospeso il trattamento;
– Protocol violators/non compliant: hanno assunto farmaci proibiti o i farmaci giusti nei modi/tempi sbagliati
– Cross over: hanno ricevuto il trattamento del gruppo opposto.
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• In due modi:
– Mediante i criteri di selezione.
– Con l’analisi secondo l’INTENTION TO TREAT
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• L’analisi secondo Intention to treat è un tipo di analisi dei risultati in cui non vengono valutati solo coloro che hanno effettivamente assunto il trattamento, ma tutti coloro che sono stati assegnati a quel tipo di trattamento.
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• Ciò si giustifica con il fatto che, se il
trattamento procura effetti indesiderati tali da
non consentire al soggetto di seguire
correttamente la terapia, considerare il suo
esito negativo nel gruppo di controllo, piuttosto
che non considerarlo affatto, ne accrescerebbe
l’efficacia (è dimostrato infatti che chi non
segue il protocollo ha esiti peggiori).
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• Al di là delle dichiarazioni degli autori nel testo, che spesso riportano che l’analisi è stata fatta secondo l’intention to treat, è sufficiente verificare che il numero dei pazienti analizzati corrisponda al numero dei pazienti randomizzati.
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• I pazienti persi (lost) al follow up sono quelli di cui si sono perse le notizie, per cui non si sa se hanno presentato l’esito o no, indipendentemente dall’assunzione del trattamento secondo il protocollo.
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• Deve essere sufficientemente lungo e completo.
• Rispetto ai persi al follow up gli autori dovrebbero:
– Verificare che i gruppi dei pazienti rimasti nello studio siano rimasti omogenei anche dopo l’eliminazione dei persi.
– Verificare che la numerosità residua sia sufficiente per mantenere la potenza dello studio.
– Discutere laddove possibile delle cause per il ritiro
dallo studio.
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• I dati all’interno degli studi possono riguardare variabili continue come la glicemia, la temperatura, la pressione, la colesterolemia, i punteggi delle scale.
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• In questo caso i ricercatori riportano l’intervallo di valori nel quale si modificano in seguito all’intervento, confrontando le medie o le mediane dei valori.
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• Cullen l, et al. Nebulized lidocaine decrease the discomfort of nasogastric tube insertion: a randomized, doubleblind trial. Ann Emerg Med 2004; 44: 131-7.
• La somministrazione di lidocaina nebulizzata prima dell’inserimento del sondino naso gastrico riduce il discomfort del paziente?
• P: Adulti da sottoporre a posizionamento del SNG in pronto soccorso.
• Intervento: nebulizzazione di lidocaina nella narice da utilizzare.
• Confronto: nebulizzazione di soluzione fisiologica.
• Outcome: disagio misurato attraverso una scala visuale analogica (misura discreta), difficoltà di inserimento del sondino (misura discreta).
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0 (-1 a 1) 2
2
Difficoltàpercepita dall’infermiere nell’inserimento del SNG
21.6 (5.3 a 38.0) 59.3
37.7
Disagio riferito (media dei punteggi della scala visuale analogica)24/09/2014 54
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• Tutte le volte che lo studio riporta i dati espressi come variabili dicotomiche al fine di calcolare le misure di associazione occorre porre i dati in una tabella 2 x 2 o tabella di contingenza.
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• Questo è il primo passaggio per capire le diverse misure di efficacia consiste nel tabellare i dati.
Evento Sì Evento No Gruppo
sperimentale
a b a + b
Gruppo di controllo
c d c + d
a + c b + d
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• Trivedi DP, Doll R, Khaw KT. Effect of four montly oral vitamin D3 supplementation on fracutres and mortality in men and women living in the community: randomised double blind controlled trial. BMJ 2003;
326:469-72.
• La somministrazione di un integratore di Vitamina D3 per via orale riduce l’incidenza di fratture negli anziani (65-85) residenti al domicilio?
• P: anziani residenti al domicilio.
• Intervento: somministrazione di un integratore di Vit D3.
• Confronto: somministrazione di un placebo.
• Outcome: Incidenza di fratture e mortalità da tutte le cause.
• Metodo: RCT
Per calcolare RRR, RR, ARR, una volta tabellati i dati occorre calcolare la frequenza dell’evento nei due gruppi:
EER (Experimental Event Rate) CER (Control Event Rate)
Experimental Event Rate Frequenza (o rischio) nel gruppo sperimentale
a EER = ---
a + b
La EER ci dice con che frequenza l’endpoint
si è verificato
nel gruppo sperimentale
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Control Event Rate Frequenza (o rischio) nel gruppo di controllo
c CER = ---
c + d
La CER ci dice con che frequenza l’endpoint
si è verificato nel gruppo di controllo
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1341 1192
Trattamento 149 controllo
1345 1226
Trattamento 119 sperimentale
N. Tot.
Non frattura Frattura
Gruppo intervento
a d c
b
Questa è la partenza per calcolare:
RR RRR
OR ARR NNT
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• Il rischio relativo esprime il rapporto tra il rischio che si verifichi l’evento nel gruppo sperimentale ed il rischio che si verifichi nel gruppo di controllo.
• Per calcolarlo, una volta tabellati i dati occorre calcolare la frequenza dell’evento nei due gruppi: EER (Experimental Event Rate) e CER (Control Event Rate)
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Rischio Relativo a EER ---
a + b RR = --- = --- c CER ---
c + d
Dal rapporto tra EER e CER individuiamo il rischio relativo che ci dice quanto è grande
il rischio di manifestare l’evento negativo
nel gruppo sperimentale rispetto a quello del gruppo
di controllo.
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1341 1192
Trattamento 149 controllo
1345 1226
Trattamento 119 sperimentale
N. Tot.
Non frattura Frattura
Gruppo intervento
a d c
b
Rischio Relativo
EER 0,088
RR = --- = --- = 0,76
CER 0,115
Relative Risk Reduction (RRR) .La riduzione relativa
del rischio esprime la riduzione proporzionale del rischio
dell’evento nel gruppo dei trattati rispetto ai controlli; vie -
ne espressa in valore percentuale
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La riduzione relativa del rischio esprime la riduzione proporzionale del rischio dell’evento nel gruppo dei trattati rispetto ai controlli; viene espressa in valore percentuale.
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• Si utilizza negli studi sul trattamento che abbiano valutato un endpoint sfavorevole (frattura, morte, infezione, ecc.), se si rileva un effetto positivo del trattamento.
• La RRR indica in percentuale, la riduzione del rischio che il trattamento determina nei trattati rispetto ai controlli.
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Riduzione Relativa del rischio
CER - EER ARR
RRR = x 100 = x 100 = (1- RR) x 100
CER CER
1341 1192
Trattamento 149 controllo
1345 1226
Trattamento 119 sperimentale
N. Tot.
Non frattura Frattura
Gruppo intervento
a d c
b
Riduzione del Rischio Relativo EER = 0.088
CER = 0.11
RRR= [(0.11-0.088)/0.11] x 100 = 20%
Oppure
La terapia con Vitamina D3 riduce le fratture di
• Nel caso in cui lo studio abbia valutato come endpoint un evento sfavorevole (frattura, morte, infezione, ecc.), ma ne abbia individuato la dannosità, RRR diventa RRI, Relative Risk Increase:
Aumento del rischio relativo.
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Riduzione Rischio Relativo
EER - CER ARI
RRI = = = (RR - 1)
CER CER
24/09/2014 74
1345 1226
Trattamento 119 controllo
1341 1192
Trattamento 149 sperimentale
N. Tot.
Non frattura Frattura
Gruppo intervento
a d c
b
Riduzione del Rischio Relativo EER = 0.11
CER = 0.088
RRI= [(0.11-0.088)/0.088] x 100 = 25%
Oppure
RRI = [(0.11/0.088)-1] x 100 = 25%
La terapia con il farmaco Z aumenta il rischio di fratture di femore del 25%
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0,78 0,37 0,45 RR - (espresso come decimale)
"Quanto è grande il rischio dell'evento nel gruppo
sperimentale, rispetto al gruppo di controllo?"
22%
63%
55%
RRR - (espresso come %) "Di quanto è la riduzione del rischio degli eventi nel gruppo sperimentale, rispetto al gruppo di controllo?"
Complementarietà di RRR e RR
24/09/2014 76
• Nel caso in cui lo studio abbia valutato come endpoint un evento sfavorevole (frattura, morte, infezione, ecc.) RR ha le seguenti interpretazioni:
• Se l’intervento ha un effetto benefico RR<1
• Se peggiora l’esito RR>1
• Se non c’è differenza RR=1
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• Nel caso in cui lo studio abbia valutato come endpoint un evento favorevole (guarigione della ferita, recupero funzionale, ripresa della peristalsi, ecc.) RR ha le seguenti interpretazioni:
• Se l’intervento ha un effetto benefico RR>1
• Se peggiora l’esito RR<1
• Se non c’è differenza RR=1
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• Esprime la riduzione assoluta del rischio dell’evento nel gruppo dei trattati rispetto ai controlli.
• La ARR viene anche denominata risk
difference ed è generalmente espressa in
valori decimali.
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1341 1192
Trattamento 149 controllo
1345 1226
Trattamento 119 sperimentale
N. Tot.
Non frattura Frattura
Gruppo intervento
a d c
b
Riduzione assoluta del rischio ARR = CER – EER 0,11- 0,088 = 0,027
24/09/2014 81
• La RR e RRR sono misure relative, che non danno l’idea della frequenza, e quindi dell’importanza, della riduzione degli eventi negativi ridotti dal trattamento sperimentato.
24/09/2014 82
• Al contrario ARR è proprio espressione di questa misura, ma essendo un numero decimale non è facile da ricordare.
• Per questo motivo la misura che rende al meglio l’importanza clinica dell’associazione tra trattamento ed outcome è il NNT.
• Indica il numero di pazienti da trattare per prevenire/evitare un evento.
• E’ ideale per riportare i risultati dei trial
perchè, oltre ad avere i benefici delle
misure assolute, esprime un “numero
intero” riferito al paziente, facile da
interpretare e trasferire alle decisioni
cliniche.
24/09/2014 85
1341 1192
Trattamento 149 controllo
1345 1226
Trattamento 119 sperimentale
N. Tot.
Non frattura Frattura
Gruppo intervento
a d c
b
Number Needed to Treat (NNT) NNT = 1/ARR= 1/0,027= 37
Ogni 37 pazienti trattati ottengo 1 beneficio
24/09/2014 86
• Al diminuire del NNT aumenta l’efficacia del trattamento, per cui 1 è il NNT ideale: un successo terapeutico per ciascun paziente trattato.
24/09/2014 87
Numbers needed to harm (NNH)
• In questo caso si parla di numero necessario da trattare per ottenere un effetto avverso.
• Una valutazione simile può essere fatta per stimare, invece di un esito positivo, il rischio associato a un trattamento o a una esposizione.
24/09/2014 89
• È il rapporto delle persone che incorrono in un evento, rispetto alle persone che non vi incorrono.
24/09/2014 90
Se si verifica una caduta su 20 anziani ricoverati in riabilitazione su 100, il rischio di caduta è 20/100 = 0.20 = 20%
Nello stesso scenario l’odds è rappresentato dal rapporto tra i caduti (20) rispetto ai non caduti (80), ossia 20/80=0.25 (ossia 1:4)
80/20 = 4 80/100 = 0,80
80 on 100
50/50 = 1 50/100 = 0,50
50 on 100
20/80 = 0,25 20/100 = 0,20
20 on 100
2/98 = O,O2 2/100 = 0,02
2 on 100
Odds Rischio
Cadute negli anziani
24/09/2014 91
• È’ il rapporto tra l’odds delle persone esposte al trattamento e l’odds delle persone del gruppo di controllo.
• OR è una misura di associazione indiretta (non calcola un rischio, ma una probabilità).
• È espressione della forza della associazione tra una esposizione ed un esito.
24/09/2014 92
1341 1192
Trattamento 149 controllo
1345 1226
119 Trattamento sperimental e
N. Tot.
Non frattura Frattura
Gruppo intervento
a d c
b
Odds Ratio
OR = (119/1226)/(149/1192)= 0.097/0.125= 0.77
24/09/2014 93 24/09/2014 94
• Nel caso in cui lo studio abbia valutato come outcome un evento sfavorevole (frattura, morte, infezione, insorgenza di una patologia, ecc.) OR ha le seguenti interpretazioni:
Se l’intervento (o esposizione ad un agente eziologico o fattore prognostico)
• ha un effetto benefico OR<1
• Se peggiora l’esito OR>1
• Se non c’è differenza OR=1
• Nel caso in cui lo studio abbia valutato come outcome un evento favorevole (guarigione della ferita, recupero funzionale, ripresa della peristalsi, guarigione, ecc.) OR ha le seguenti interpretazioni:
• Se l’intervento (o esposizione ad un agente eziologico o fattore prognostico) ha
• un effetto benefico OR>1
• Se peggiora l’esito OR<1
• Se non c’è differenza OR=1
• OR è simile a RR se il rischio di base nei controlli (CER) è basso (<10%);
• Se il rischio di base è alto OR tende a
valori costantemente più piccoli e lontani
dall’unità rispetto a RR ( c e quindi il
denominatore).
24/09/2014 97
Al crescere del numero degli eventi nel gruppo di controllo, e quindi di CER, OR si riduce
progressivamente perché aumenta il suo denominatore!
• Vengono utilizzati in tutti gli studi in cui non è possibile studiare la
popolazione , della quale viene studiato solo un campione
rappresentativo.
24/09/2014 100
• Lo svolgimento di ogni studio presuppone la necessità di svolgere le indagini solo su una parte dell’universo statistico.
• Esso è costituito da tutte le unità statistiche eleggibili alla partecipazione ad uno studio.
• L’universo statistico è spesso indicato come popolazione.
24/09/2014 101
• Dato che difficilmente è fattibile realizzare uno studio sull’intera popolazione si pone necessaria l’individuazione del campione.
• Esso viene definito individuando criteri di inclusione e di esclusione. Essi sono utilizzati per selezionane il campione dall’insieme di tutte le unità, siano esse persone, cose, eventi o animali.
24/09/2014 102
• Se si potesse ripetere uno studio un numero
infinito di volte, reclutando campioni sempre
diversi, la distribuzione della stima della misura
dell’effetto (o di associazione), si
distribuirebbe su una curva normale (o
gaussiana), intorno ad un valore centrale che è
quello ottenibile se si potesse studiare la
popolazione.
24/09/2014 103
• L’ ampiezza dell’intervallo di confidenza (Intervallo di Confidenza – IC - o Confidence Interval - CI) fornisce la
misura della precisione (o
dell’incertezza) dei risultati di uno studio, così da poter trarre deduzioni sulla popolazione da cui sono tratti quei pazienti.
• L’incertezza espressa dal IC è determinata dalla dimensione del campione.
• Tanto più piccolo è il campione, tanto più ampio sarà l’IC e tanto meno preciso è il dato trovato.
• Tanto più ampio è il campione, tanto più piccolo sarà l’IC e tanto più è preciso il dato trovato.
24/09/2014 106
• Non è necessario ricordare come si calcola, ma dobbiamo ricordare il significato :
– Dell’ampiezza dell’IC .
– I valori dei suoi estremi, che non devono
cadere oltre il valore che conferma
l’ipotesi nulla.
24/09/2014 109
• Il risultato di uno studio potrebbe dipendere non dalla associazione tra trattamento/fattore prognostico/ agente eziologico ed endpoint, ma derivare da:
• Variabilità campionaria
• Variabilità biologica
• Errore di misurazione
24/09/2014 110
• In questi casi siamo di fronte ad un risultato dovuto essenzialmente al caso.
• La misura di p ci dice qual è la probabilità che il risultato a cui è pervenuto lo studio possa essere dovuto semplicemente al caso e non alla reale associazione.
24/09/2014 111
• Il valore di p misura la probabilità che un’associazione osservata possa essere dovuta a fluttuazioni casuali, ossia alla possibile variabilità tra campioni, e possa quindi non corrispondere a fenomeni reali.
• Quanto deve essere il valore di p per poter escludere l’ipotesi nulla?
24/09/2014 112
Infinito NNT
0 RRR, ARR
1 RR, OR
Valore nullo Parametro
Se questo valore è 1, il rischio o la probabilità di
incorrere nell’evento sono uguali in presenza
o in assenza del trattamento
ARR non deve essere 0, perché significherebbe che il beneficio ottenuto in termini di riduzione assoluta del rischio è 0, nel qual caso NNT diventerebbe un valore tendente ad infinito.
24/09/2014 113
• Viene deciso dai ricercatori, al momento di stabilire la numerosità del campione.
• Il valore di p corrisponde all’errore alfa, che dice in che misura i ricercatori hanno ritenuto tollerabile che lo studio possa essere arrivato a dimostrare un risultato positivo, quando in realtà esso non esiste (per cui è scaturito per caso).
24/09/2014 114
• Può essere stabilita allo 0,05 (5%) o allo 0,01(1%).
• Il livello di significatività più comune è 0,05: si
conclude cioè che una associazione non è
dovuta al caso se p è uguale o inferiore a 0,05,
che vuole dire che il risultato ottenuto
potrebbe dipendere dal caso nella misura del
5%, ossia di 5 volte ogni 100 ripetizioni dello
stesso studio… insomma una evenienza
piuttosto improbabile.
24/09/2014 115
• Nel caso in cui lo studio misuri parametri continui, mediante la dimostrazione della differenza della media, essa non deve essere 0.
24/09/2014 116
Il valore che conferma l’ipotesi nulla non solo non deve essere corrispondente alla misura di efficacia, ma non deve neanche cadere all’interno del suo IC, perché in questo caso potrebbe ugualmente corrispondere ad esso!
24/09/2014 117
• Da due elementi:
– dalla numerosità del campione che si è riusciti a reclutare;
– Dall’entità della associazione.
24/09/2014 118
• Se è al di sopra di 0,05 o di 0,01, significa che i risultati a cui gli autori sono pervenuti sono casuali e quindi non possiamo rifiutare l’ipotesi nulla.
• Insomma, lo studio non è in grado di dimostrare niente .
• È chiaro quindi che
– "Significativo" non è sinonimo di "importante”
– "Significativo" = difficilmente dovuto al puro caso.
• La significatività statistica non è l’unico criterio utile per decidere se utilizzare i risultati di uno studio.
• La significatività statistica dipende dalla
numerosità del campione e dall’entità
dell’efficacia del trattamento (differenze
degli esiti).
24/09/2014 121
• Differenze clinicamente irrilevanti possono divenire statisticamente significative se le dimensioni dei campioni sono sufficientemente grandi.
• Al contrario, differenze clinicamente rilevanti possono essere statisticamente non significative se i campioni sono troppo piccoli (in gergo statistico, se lo studio manca di potenza statistica).
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• Dopo avere valutato che i risultati non sono affetti da bias e che sono clinicamente rilevanti, si valuta la validità esterna. Ci chiediamo cioè se per noi i risultati dello studio sono applicabili e se è il caso di cambiare la nostra pratica alla luce delle evidenze.
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• I risultati possono essere applicati alla popolazione locale?
– I pazienti considerati nel trial sono così diversi da quelli da voi assistiti?
– Le caratteristiche del setting possono avere avuto un effetto determinante sui risultati (professionals/skills)?
– Il setting in cui si è svolto lo studio ha delle caratteristiche che lo rendono estremamente diverso dal vostro?
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• Gli outcome considerati sono clinicamente rilevanti?
– Occorre considerare se lo studio ha risposto alla propria domanda iniziale, se si sono evidenziati o se sono stati trascurati altri outcomes rilevanti.
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• I benefici bilanciano i rischi ed i costi?
– Generalmente è difficile rispondere a questa domanda in assenza di analisi economiche.
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