Die mediane Überlebenszeit des unbehandelten metastasierten Urothelkarzinoms beträgt weniger als 6 Monate. Obwohl zahlreiche Kombinations- therapien seit mehr als 30 Jahren geprüft werden, konnte bisher keine der Therapien einen Anspruch auf langfristige Heilung erfüllen. Seit Mitte der 80er- Jahre des letzten Jahrhunderts wird in Phase-III- Studien die systemische Kombinationstherapie des fortgeschrittenen Urothelkarzinoms im Hinblick auf Verträglichkeit, Reduktion des Tumorvolumens und Verlängerung der Überlebenszeit untersucht.
Entwicklung der systemischen
Chemotherapie für das fortgeschrittene, inoperable Urothelkarzinom
Im Jahre 1985 berichteten Cora Sternberg und Kol- legen aus dem Memorial Sloane Kettering Cancer Center erstmals über Ergebnisse der MVAC-Poly- chemotherapie (Methotrexat, Vinblastin, Adriamy- cin und Cisplatin) in der Behandlung des metas- tasierten Urothelkarzinoms (Sternberg et al. 1985).
Die Gesamtansprechrate, d. h. eine Reduktion der Tumorlast um mindestens 50%, lag in dieser Unter- suchung bei über 70% (17/24 Patienten). Die Rate kompletter Remissionen, d. h. klinisch bzw. bildge- bend kein nachweisbarer Tumor, lag sogar bei 50%
(12/24 Patienten).
Damit wurde über Nacht die Hoffnung auf eine dauerhafte Heilbarkeit des metastasierten Urothel-
karzinoms geweckt, unabhängig vom Tumorstadi- um und der Metastasenlokalisation. Allerdings wur- de gleichzeitig deutlich, dass ein Behandlungserfolg nur unter Inkaufnahme einer hohen Toxizität zu erreichen war: In der initialen Phase-II-Studie von Sternberg und Mitarbeitern wurden vier therapiebe- dingte Sepsisfälle verzeichnet, von denen ein Patient aufgrund dieser Komplikation starb. Eine thera- piebedingte Todesrate von bis zu 4% unter MVAC Kombinationstherapie wurde im Verlauf weiterer Studien bestätigt (Sternberg et al. 1989, 2001).
MVAC oder die in Deutschland bevorzugte Kombination MVEC, bei der das kardiotoxische Anthrazyklin Adriamycin durch Epirubicin ersetzt wird, wurde in der Folgezeit relativ unkritisch und meist außerhalb kontrollierter Studien bei verschie- denen Patientengruppen eingesetzt.
Später wurde in nordamerikanischen Phase- III-Studien das MVAC-Schema zum einen mit der CISCA-Kombination, bestehend aus Cisplatin, Cy- clophosphamid und Adriamycin (Logothetis et al.
1990), und zum anderen mit der Cisplatin-Monothe- rapie (Loehrer et al. 1992) verglichen.
Gemessen an den Gesamtremissionsraten (MVAC 65% versus CISCA 46% und MVAC 39%
versus Cisplatin 12%) und den Überlebensraten (me- dianes Überleben MVAC 48,3 Wochen versus CISCA 36,1 Wochen und MVAC 12,5 Monate versus Cispla- tin 8,2 Monate) erwies sich MVAC in beiden Studien als die jeweils signifikant überlegene Kombination (Logothetis et al. 1990; Loehrer et al. 1992). Diese
Systemische Chemotherapie des metastasierten Urothelkarzinoms – eine kritische Analyse
J. Lehmann, M. Retz, M. Stöckle
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Ergebnisse verliehen der MVAC-Kombinationsthe- rapie somit für über ein Jahrzehnt das Prädikat
»Goldstandard« der systemischen Chemotherapie des Urothelkarzinoms, was durch weitere Phase-III- Studien gegenüber anderen Kombinationstherapien wie IFN-alpha-2b/Fluorouracil/Cisplatin (Siefker- Radtke et al. 2002), Docetaxel/Cisplatin (Bamias et al. 2004) oder Carboplatin/Paclitaxel (Dreicer et al.
2003) bestätigt werden konnte.
Die zunächst hochgesteckten Erwartungen an MVAC hinsichtlich der Heilbarkeit metastasierter Urothelkarzinome konnte bei längerfristiger Nach- beobachtung jedoch nicht erfüllt werden. Insbeson- dere in der multizentrischen Intergroup-Studie »Ci- splatin versus MVAC« wurde für den MVAC-Arm eine Überlebensrate von nur 3,7% nach 6 Jahren berichtet (Saxman et al. 1997). Dauerhafte Remissi- onen fanden sich nur bei Patienten mit lokal fortge- schrittenen Harnblasenkarzinomen oder Nachweis von lediglich lymphogen metastasierten Tumoren.
Patienten mit viszeralen Fernmetastasen bzw. Kno- chenmetastasen verstarben alle innerhalb der ersten 30 Monate.
Eine Intensivierung der Standard-MVAC-The- rapie wurde in einer europäischen Phase-III-Studie bei 263 Patienten untersucht. Dabei wurde in einem Hochdosis-MVAC-Behandlungsarm (HD-MVAC) die übliche Zykluslänge von 4 Wochen auf die Hälf- te der Zeit unter Verwendung von G-CSF (Gra- nulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor) bei glei- cher Dosierung der Chemotherapeutika reduziert.
Im HD-MVAC-Arm wurde bei 62% der Patienten ein Ansprechen auf die Chemotherapie beobach- tet (21% komplette Remissionen). Demgegenüber lag die Gesamtremission im Standard-MVAC-Arm bei 50% (9% komplette Remissionen). Insgesamt wurde über weniger Toxizitäten und weniger Do- sisverschiebungen im HD-MVAC berichtet. Ein si- gnifikanter Vorteil für den HD-MVAC-Arm wurde neben der kompletten Ansprechrate auch für die progressionsfreie Überlebenszeit (mediane pro- gressfreie Überlebenszeit 9,1 Monate HD-MVAC versus 8,2 Monate Standard-MVAC) gesehen, jedoch nicht für die Gesamtüberlebenszeit (Sternberg et al.
2001). Zusammenfassend hat sich die HD-MVAC- Kombination bei nur geringfügiger Verbesserung im Langzeitverlauf jedoch weiterhin unverändert hoher toxizitätsbedingter Todesrate (HD-MVAC 3%
versus Standard-MVAC 4%) nicht auf breiter Ebene durchsetzen können.
Die bisher größte und einflussreichste Phase- III-Studie zur Behandlung des fortgeschrittenen Urothelkarzinoms wurde Ende der 90er-Jahre unter
Beteiligung von weltweit 99 Zentren aus 19 Ländern durchgeführt (von der Maase et al. 2000).
In dieser prospektiv randomisierten Studie wur- de die Kombination Gemcitabin/Cisplatin gegen- über MVAC bei 405 Patienten mit metastasiertem bzw. lokal fortgeschrittenem inoperablen Urothel- karzinom untersucht. Etwa 18 Monate nach Rando- misierung des letzten Patienten ergab die Auswer- tung keinen signifikanten Unterschied bezüglich der Gesamtüberlebenszeit (median Gemcitabin/Cispla- tin 13,8 Monate und MVAC 14,8 Monate) bzw. hin- sichtlich der tumorprogressionsfreien Überlebens- zeit (median 7,4 Monate für beide Therapiearme).
Die Gesamtansprechraten waren mit 49% bei Gem- citabin/Cisplatin-behandelten Patienten und 46%
bei MVAC-behandelten Patienten ebenfalls nicht signifikant unterschiedlich.
Die vorab hochgesteckte Studienhypothese, dass eine Kombinationstherapie mit Gemcitabin/Cispla- tin gegenüber MVAC das mediane Gesamtüberle- ben von 12 auf 16 Monate verbessert, konnte bei der Fallzahl von 405 randomisierten Patienten nicht entsprochen werden. Hingegen lassen es die nahe- zu deckungsgleichen Überlebenskurven als wahr- scheinlich erscheinen, dass beide Kombinationen gleich wirksam sind, auch wenn eine Äquieffekti- vität aufgrund einer rechnerisch unzureichenden Fallzahl statistisch nicht gesichert ist (Cohen u.
Rothmann 2001).
Als häufigste Nebenwirkungen wurden in bei- den Behandlungsarmen hämatologische Toxizitäten beobachtet mit Grad-III/IV-Anämie (MVAC 18%
vs. Gemcitabin/Cisplatin 27%) und Thrombopenie (MVAC 21% vs. Gemcitabin/Cisplatin 57%). Das günstigere Toxizitätsprofil für MVAC wurde in die- sem Fall aber als klinisch nicht relevant interpretiert, da sich daraus keine signifikant höhere Transfusi- onsrate von Erythrozyten oder Thrombozyten bzw.
keine häufigeren Blutungsereignisse für Patienten im Gemcitabin/Cisplatin-Behandlungsarm ergaben.
Demgegenüber traten unter der MVAC-Therapie si- gnifikant häufiger Grad-III/IV-Neutropenien (Gem- citabin/Cisplatin 71% vs. MVAC 82%) mit Episo- den neutropenischer Sepsis (Gemcitabin/Cisplatin 1% vs. MVAC 12%) bzw. fieberhafter Neutropenie (Gemcitabin/Cisplatin 2% vs. MVAC 14%) auf. Ent- sprechend war in der MVAC-Gruppe der durch- schnittliche Verbrauch von parenteralen Antibiotika pro Zyklus (MVAC 2,4fach häufiger als Gemcitabin/
Cisplatin), Antimykotika (MVAC 2,6fach häufiger als Gemcitabin/Cisplatin) und knochenmarkstimu- lierenden Substanzen (MVAC 11,3fach häufiger als Gemcitabin/Cisplatin) höher mit entsprechend län-
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gerer Krankenhausverweildauer (3 Tage pro Gemci- tabin/Cisplatin-Zyklus versus 4 Tage pro MVAC-Zy- klus). Aufgrund dieser Vorteile im Toxizitätsprofil bei wahrscheinlich vergleichbarer Wirksamkeit hat sich Gemcitabin/Cisplatin auch in internationalen Folgestudien gegenüber MVAC als die neue Stan- dardkombination etabliert.
Die erste Phase-III-Studie, bei der MVAC nicht mehr als Standardarm eingesetzt wird, randomi- siert seit 2001 im Rahmen eines EORTC-Protokolls (European Organisation for Research and Treat- ment of Cancer). In dieser Studie wird mit dem Behandlungsarm Gemcitabin/Cisplatin/Paclitaxel gegenüber Gemcitabin/Cisplatin eine Verbesserung der Überlebenszeit für Patienten mit einem fort- geschrittenen Urothelkarzinom angestrebt. Laut Studienhypothese soll die Überlebenszeit mit der Triplettherapie um 4 Monate von 14 auf 18 Monate verbessert werden, woraus sich eine Fallzahl von insgesamt 610 Patienten errechnet. Zuvor war im Rahmen einer spanischen Phase-II-Studie mit der Kombination Gemcitabin/Cisplatin/Taxol eine be- merkenswert hohe Gesamtansprechrate von 78%
(45/58 Patienten) beobachtet worden (Bellmunt et al. 2000). Als Preis für diesen hohen Wirkungsgrad traten in dieser Phase-II-Studie Grad-III/IV-Neu- tropenie bei 55%, Grad-III/IV-Thrombozytopenie bei 22%, febrile Neutropenie bei 11% der Patienten sowie ein therapiebedingter Todesfall auf. Eine me- diane Gesamtüberlebenszeit war nach Ablauf von 24 Monaten noch nicht erreicht.
Während auf der einen Seite mit aggressiveren Therapieregimen wie der Gemcitabin/Cisplatin/Pa- clitaxel-Kombination versucht wird, Ansprechraten und Überlebenszeiten zu verbessern, gibt es ande- rerseits Bestrebungen, verträglichere Chemothera- pien mit einer Reduktion des Toxizitätsprofils zu etablieren.
Eine Reduktion des 4-Wochen Schemas auf ei- nen 3-wöchigen Zyklus zeigte für die Kombinati- on Gemcitabin/Cisplatin bereits beim nichtklein- zelligen Bronchialkarzinom eine Verbesserung der Verträglichkeit ohne wesentlichen Wirkungsverlust (Soto Parra et al. 2002). Für das Urothelkarzinom wurde diesbezüglich zwischen 1/1999 und 6/2000 eine Phase-II-Studie in Deutschland mit 45 Patien- ten durchgeführt. Dabei konnte ähnlich wie beim 4-Wochen-Schema (von der Maase et al. 2000) mit dem 3-wöchigen Schema eine Gesamtansprechrate von 47% erreicht werden bei reduzierter häma- tologischer Toxizität. Die mediane Überlebenszeit betrug 14,1 Monate (C. Lippert, persönliche Mittei- lung).
Weitere gut verträgliche Kombinationen wie Paclitaxel/Carboplatin, die besonders im Hinblick auf eine problemlose ambulante Durchführbarkeit attraktiv erscheinen, wurden ausgiebig in Phase- II-Studien untersucht (Redman et al. 1998; Vaughn et al. 1998; Zielinski et al. 1998; Small et al. 2000).
Allerdings ist aus den frühen Phase-II-Studien zur Monotherapie des fortgeschrittenen Urothelkarzi- noms mit Carboplatin (Mottet-Auselo et al. 1993) bekannt, dass das nierenverträglichere Carboplatin in der Therapie des Urothelkarzinoms hinsichtlich der Wirksamkeit nur eine nachgeordnete Rolle im Vergleich zu Cisplatin spielt ( ⊡ Tabelle 11.1 ). Somit ist es nicht verwunderlich, dass sowohl die Kom- bination Paclitaxel/Carboplatin als auch Carbopla- tin/Gemcitabin gegenüber einer Cisplatin-haltigen Kombinationstherapie als unterlegen erscheinen (Carteni et al. 2003).
Eine nordamerikanische Phase-III-Studie mit der Kombination Paclitaxel/Carboplatin versus MVAC-Therapie wurde aufgrund mangelnder Pa- tientenrekrutierung vorzeitig abgebrochen. Ergeb- nisse dieser Studie unterstreichen dabei weiterhin den Trend, dass die in Nordamerika sehr populäre Kombinationstherapie mit Paclitaxel/Carboplatin in seiner Wirksamkeit gegenüber MVAC und so- mit wohl auch Gemcitabin/Cisplatin unterlegen ist (Dreicer et al. 2003).
Zurzeit scheint sich die neue Substanz Peme- trexed (Alimta) neben etablierten Substanzen wie Gemcitabin, Cisplatin, Carboplatin und den Taxa- nen (Paclitaxel, Docetaxel) u. a. für die Chemothe- rapie des Urothelkarzinoms profilieren zu können.
Pemetrexed erhielt bislang im Februar 2004 die Zu- lassung für die Behandlung des malignen Pleurame- sothelioms durch die Food and Drug Administrati- on in den USA. Als Primärtherapie des fortgeschrit- tenen Urothelkarzinom konnte Pemetrexed in der Monotherapie Gesamtansprechraten von 32% (9/28 partielle Remission) sowie Stabilisierung des Krank- heitsverlaufes bei weiteren 36% (10/28) erreichen (Paz-Ares et al. 1998). In einer US-amerikanischen Studie wurde mit der Pemetrexed-Monotherapie ebenfalls eine Ansprechrate von über 30% bestätigt (Sweeney et al. 2003a), die mit Gemcitabin nur in einer von sieben Studien erreicht werden konn- te (Zai et al. 2003). Allerdings imponierte in der spanischen Monotherapiestudie eine inakzeptabel hohe Sterberate von 11% vor allem als Folge von the- rapiebedingter neutropenischer Sepsis, sodass eine weitere klinische Evaluierung dieser Substanz in Frage stand. Interessanterweise trat in der US-ame- rikanischen Studie unter Substitution von Folsäure Entwicklung der systemischen Chemotherapie
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und Vitamin B
12kein therapiebedingter Todesfall mehr auf und die Rate der Grad-III/IV-Neutropenie (<1000/µl) konnte durch diese Maßnahme auf nur 14% reduziert werden (Sweeney et al. 2003a).
Die Rekrutierung einer europäischen Phase-II- Studie zur Kombinationstherapie von Pemetrexed und Gemcitabin mit Folsäure und Vitamin-B
12-Sup- plementierung bei Patienten mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom wurde Anfang 2004 abgeschlos- sen, sodass erste Ergebnisse noch im gleichen Jahr zu erwarten sind.
Grundsätzlich ist bei allen Studien zur systemi- schen Therapie des fortgeschrittenen Urothelkarzi-
noms zu berücksichtigen, dass es sich in der Regel um eine sehr heterogene Patientenpopulation mit unterschiedlichem prognostischen Profil handelt.
Bajorin und Mitarbeiter haben bezüglich der Le- benserwartung von Patienten mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom eine umfangreiche Analyse prog- nostischer Faktoren am Memorial Sloane Kettering Cancer Center in New York durchgeführt. In einem Kollektiv von annähernd 200 Patienten mit metasta- siertem Urothelkarzinom, die mit MVAC behandelt worden waren, konnten dabei als entscheidende ne- gative prognostische Faktoren viszerale Metastasen und ein Karnofsky-Index von weniger als 80 iden-
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⊡ Tabelle 11.1. Wirksamkeit der Mono-Chemotherapie beim fortgeschrittenen Urothelkarzinom
Substanz Ansprechrate 95% Konfidenz- Literatur
intervall
Adriamycin 16% (27/174) 11–22 Merrin et al. 1975; Yagoda et al. 1977; Fossa u. Gud- mundsen 1981; Knight et al. 1983; Gagliano et al. 1983
Carboplatin 15% (45/308) 11–19 Oliver et al. 1986; Creekmore et al. 1986; Medical Re- search Council Working Party on Urological Cancer 1987; Niijima u. Tazaki 1988; Akaza et al. 1989; Raabe et al. 1989; Trump et al. 1990; Marcuello et al. 1990; de Wit et al. 1991; Mottet-Auselo et al. 1993; Medical Research Council Working Party on Urological Cancer 1987
Cisplatin 21% (66/320) 16–26 Soloway et al. 1983; Khandekar et al. 1985; Troner et al.
1987; Hillcoat et al. 1989; Loehrer et al. 1992
Cyclophosphamid 52% (11/21) 30–74 Merrin et al. 1975
Docetaxel 22% (13/59) 12–35 McCaffrey et al. 1997; de Wit et al. 1998
5-Floururacil 17% (16/92) 10–27 Fossa u. Gudmundsen 1981; Smalley et al. 1981;
Knight et al. 1983
Gemcitabin 26% (51/197) 20–33 Pollera et al. 1994; Moore et al. 1997; Stadler et al. 1997;
Lorusso et al. 1998; Gebbia et al 1999; Albers et al. 2002, Zai et al. 2003
Ifosfamid 20% (11/56) 10–32 Witte et al. 1997
Methotrexat 31% (63/201) 25–38 Altman et al. 1972; Hall et al. 1974; Turner et al. 1977;
Yagoda 1980; Natale et al. 1981; Oliver et al. 1984
Paclitaxel 34% (21/62) 22–47 Roth et al. 1994; Dreicer et al. 1996; Papamichael et al.
1997; Yang et al. 2000
Pemetrexed 33% (15/45) 20–49 Paz-Ares et al. 1998; Sweeney et al. 2003a
Vinblastin 18% (5/28) 6–37 Blumenreich et al. 1982
tifiziert werden. In dieser Analyse betrug die Fünf- und Zehnjahresüberlebensrate von 65 Patienten mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom ohne Vorliegen viszeraler Metastasen und einem gutem Karnofs- ky-Score ( ≥80) 33% bzw. 24% (Bajorin et al. 1999).
Diese Beobachtung konnte von der Arbeitsgruppe Bellmunt an einem europäischen Patientenkollektiv bestätigt werden (Bellmunt et al. 2002). Aufgrund dieser Daten ist festzuhalten, dass grundsätzlich Studienergebnisse im Hinblick auf Patientenselekti- on bzw. Stratifikation kritisch zu prüfen sind.
Unabhängig davon lässt sich in den bisher ver- öffentlichten Phase-III-Studien mit MVAC als Ver- gleichsarm ein Anstieg der medianen Überlebenszeit von weniger als 12 Monate (Logothetis et al. 1990) im Jahre 1990 auf fast 15 Monate (von der Maase et al.
2000) im Jahre 2000 für Patienten mit fortgeschrit- tenem Urothelkarzinom ablesen ( ⊡ Tabelle 11.2 ).
Aufgrund von Verbesserungen der bildgebenden diagnostischen Verfahren sowie der Supportivthe- rapie erscheint es nicht unwahrscheinlich, dass die
Verlängerung der Überlebenszeit um etwa drei Mo- nate weniger auf eine effektivere Chemotherapie, sondern wahrscheinlich überwiegend durch einen Fortschritt der diagnostischen Methoden bedingt ist: Je früher ein Tumorrezidiv entdeckt wird, desto länger ist die verbliebene Lebenserwartung auch ohne jede weitere Therapie, was mit dem Begriff
»lead-time bias« subsummiert wird. Trotz dieser Steigerung der medianen Überlebenszeit konnte al- lerdings eine Steigerung der langfristigen Heilungs- rate nach den bisherigen Erfahrungen nicht erreicht werden.
Möglicherweise zeigen aber aktuelle Kombinati- onskonzepte von systemischer Chemotherapie und einer kompletten Metastasenresektion mit kurati- vem Ansatz einen Weg auf, das denkbar kurative Potential der Chemotherapie besser auszuschöpfen.
Nachdem zunächst eine operative Therapie des metastasierten Urothelkarzinoms nur dann indi- ziert war, wenn eine palliative symptomatische Lin- derung möglich erschien (Otto et al. 2001), finden Entwicklung der systemischen Chemotherapie
⊡ Tabelle 11.2. Phase-III-Studien zur systemischen Chemotherapie des metastasierten bzw. fortgeschrittenen inope- rablen Urothelkarzinoms
Literatur Rekrutierungs- Arm A Arm B Gesamtansprech- Mediane Überlebenszeit zeitraum [n] n raten (p-Wert) [Monate] (p-Wert)
Logothetis 8/85–2/89 MVAC CISCA 65% vs. 46% 11,2 vs. 8,3
et al. 1990 55 55 (<0,05) (0,003)
Loehrer et al. 1992, 11/84–5/89 MVAC Cisplatin 39% vs. 12% 12,5 vs. 8,2
Saxman et al. 1997 120 126 (0,0001) (0,0002)
von der Maase 11/96–9/98 MVAC Gemcitabin/ 46% vs. 49% 14,8 vs. 13,8
et al. 2000 202 Cisplatin (n.s.) (n.s.)
203
Sternberg 6/93–11/98 MVAC HD-MVAC 50% vs. 62% 14,1 vs. 15,5
et al. 2001 129 134 (n.s.) (n.s.)
Siefker-Radtke 10/92–9/99 MVAC IFN alpha-2b, 59% vs. 42% 12,5 vs. 12,5
et al. 2002 86 Fluorouracil, (n.s.) (n.s.)
Cisplatin
86
Dreicer et al. 2003 9/98–6/00 MVAC Carboplatin/ 36% vs. 28% 15,4 vs. 13,8
(abgebrochen) 44 Paclitaxel (n.s.) (n.s.)
41
Bamias et al. 2004 6/97–5/2002 MVAC Docetaxel/ 54% vs. 37% 14,2 vs. 9,3
109 Cisplatin (0,017) (0,025)
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sich derzeit ermutigende Berichte über die Metas- tasenresektion in kurativer Absicht (Sweeney et al.
2003b; Siefker-Radtke et al. 2004).
Eine retrospektive Erhebung an vier Deutschen Urologischen Zentren zeigte, dass eine kurativ be- absichtigte Metastasenresektionen bei insgesamt 15 Patienten mit einem Urothelkarzinom eine mediane Überlebenszeit von 33 Monaten ab Diagnosestellung der Fernmetastasierung bzw. 24 Monate ab Zeit- punkt der Metastasenresektion beobachtet werden konnte. Dabei handelte es sich ausschließlich um lymphogen metastasierte Patienten mit vorausge- gangener Chemotherapie. Bei histologischem Nach- weis von vitalem Tumorgewebe im Resektat (12/15 Patienten) wurde in der Regel eine Nachbehandlung mit weiterer Chemotherapie durchgeführt (Hack et al. 2004). Dieses Konzept ähnelt somit der The- rapie fortgeschrittener Keimzelltumoren, bei der die Chemotherapie eine induktive Rolle im Sinne einer Vorbehandlung und Volumenreduktion des Tumors erfüllt.
Weiterhin scheint unter Verwendung von gut verträglichen Medikamenten, wie z. B. Paclitaxel und Gemcitabin, eine Erhaltungstherapie über das übli- che Maß von 6 Zyklen hinaus möglich und vielleicht auch sinnvoll zu sein. Im eigenen Krankengut finden sich mittlerweile vier Patienten mit einem fernmetas- tasiertem Urothelkarzinom, die länger als 12 Monate (14, 16, 23 und 29 Monate) systemisch chemothera- piert wurden, mit dem Ziel einer längerfristigen Sta- bilisierung ihrer Tumorerkrankung. Dabei lagen die kumulativen Absolutdosen für Gemcitabin zwischen 12,1 g und 88,5 g (8 bis 41 Dosisapplikationen). Die kumulative Absolutdosis für Paclitaxel lag zwischen 2,2 g und 2,9 g (6 bis 19 Dosisapplikationen).
Gemcitabin und Paclitaxel wurden in der Er- haltungstherapie nur dann abgesetzt, wenn unter der Chemotherapie ein Tumorprogress nachweisbar war oder Unverträglichkeiten zwangsweise zu einem Abbruch führten. Ein Tumorprogress nach Chemo- therapie hingegen bewies nach unseren Erfahrungen nicht zwangsläufig eine Chemoresistenz des Tu- mors, da ein erneutes Ansprechen auf die gleichen Medikamente möglich war.
Über Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Erhaltungstherapie unter Verwendung gut verträg- licher Medikamente wie Gemcitabin bzw. Paclitaxel liegen insbesondere für das Urothelkarzinom keine systematischen Berichte vor. Aktuell werden Studien zur Frage der Erhaltungstherapie beim fortgeschrit- tenen Urothelkarzinom im Rahmen des Klinikver- bundes Arbeitsgemeinschaft Urologische Onkologie durchgeführt.
Einzug der Targettherapie
in der Behandlung des metastasierten Urothelkarzinoms
Tumorzellen haben die Eigenschaft, sich unbeein- flusst von wachstumshemmenden Signalen unkon- trolliert zu teilen, den programmierten Zelltod (Apoptose) zu umgehen, die Neoangiogenese zu unterhalten, Gewebe zu infiltrieren und in periphere Organe zu metastasieren. Während konventionelle Chemotherapien als relativ unspezifische Zellgifte sowohl Tumorzellen als auch normale Zellen schä- digen, werden in der modernen »Targettherapie«
gezielte molekulare Signalkaskaden blockiert, die spezifisch den Tumorprozess fördern. In den letzten Jahren haben sich vor allem Tyrosinkinaserezep- toren und Mediatoren der Angiogenese als inte- ressante Zielmoleküle für eine pharmakologische Intervention herausgestellt.
Zu der wichtigsten Gruppe der Tyrosinkina- serezeptoren gehört die EGF-Rezeptorfamilie (s. Kap. 4). Verschiedene Wachstumsfaktoren wie z. B. EGF (»epidermal growth factor«), FGF (»fib- roblast growth factor«) und TGF-alpha (»transfor- ming growth factor alpha«) binden als Liganden an den extrazellulären EGFR-Anteil und lösen eine intrazelluläre Signaltransduktion aus. Dabei führt die Rezeptor-Liganden-Bindung in Tumorzellen zu einer vermehrten Zellproliferation, Neoangiogenese und Zellmotilität bei gleichzeitiger Inhibierung der Apoptose.
Aus der Gruppe der EGFR-Familie gehören die Rezeptoren ErbB-1 (EGFr/HER1) und ErbB-2 (HER2/neu) zu den wichtigsten Kandidaten in der Targettherapie des Harnblasenkarzinoms.
EGFr/HER1 wird im normalen Urothelgewebe ausschließlich in der Basalzellschicht exprimiert.
Hingegen war die Überexpression von EGFr/HER1 im Blasenkarzinom vor allem mit dem Tumorgrad und Tumorstadium assoziiert (Mellon et al. 1996).
Allerdings konnte eine Reihe von Studien EGFr/
HER1 nicht als einen unabhängigen Prognosemar- ker identifizieren (Nguyen et al. 1994; Ravery et al.
1997; Sriplakich et al. 1999).
Die Überexpression von HER2/neu im Blasen- karzinom korrelierte hingegen signifikant mit einer erhöhten Rezidiv- und Tumorprogressionsrate so- wie einer kürzeren Überlebenszeit (Moriyama et al.
1991; Sato et al. 1992; Lipponen u. Eskelinen 1994;
Gorgoulis et al. 1995; Miyamoto et al. 2000).
Zurzeit werden zwei Strategien der Anti-EGFR- Therapie verfolgt: Zum einen werden monoklonale Antikörper gegen die extrazelluläre Domäne der
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EGF-Rezeptoren eingesetzt, zum anderen wurden Inhibitoren entwickelt, die den intrazytoplasmati- schen Anteil der Tyrosinkinase binden.
Trastuzumab (Herceptin), ein monoklonaler An- tikörper gegen den HER2/neu-Rezeptor, wurde kürz- lich in einer nordamerikanischen Phase-II-Studie bei Patienten mit einem fortgeschrittenen Urothelkarzi- nom getestet. Dabei wurde Trastuzumab (Hercep- tin) in Kombination mit Paclitaxel, Carboplatin und Gemcitabin untersucht (Hussain et al. 2003). Bei 47%
(25/53) der Screening-Patienten konnte eine Überex- pression von HER2/neu immunhistochemisch nach- gewiesen werden. Bei den letztlich 18 behandelten HER-2-positiven Patienten zeigte die Kombination aus Chemo- und Targettherapie letztlich ein unge- wöhnlich hohes Ansprechen von 88% (15/17). Aus- sagen bezüglich eines Zugewinns an Wirksamkeit durch den Her2/neu Antikörper in Kombination mit Chemotherapie können allerdings aus dieser Studie mit kleiner Fallzahl nicht abgeleitet werden.
Eine zweite Substanz ZD1839 (Iressa), die an der intrazytoplasmatischen Domäne der Tyrosinkina- se von EGFr/HER1 bindet, wurde in einer Mono- therapiestudie bei Patienten mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom und Tumorprogression nach che- motherapeutischer Vorbehandlung untersucht. Es konnte nur bei einem von 27 dokumentierten Pati- enten ein partielles Ansprechen beobachtet werden und nach 6 Monaten war lediglich nur einer von 27 dokumentierten Patienten progressionsfrei (Pe- trylak et al. 2003). Die Untersucher schlussfolgern daher, dass weitere Untersuchungen zur Second- line-Monotherapie des nach Chemotherapie progre- dienten Urothelkarzinoms mit ZD 1839 daher nicht lohnenswert erscheinen.
Im Rahmen von Untersuchungen bei anderen Tumorentitäten wie dem Mammakarzinom konnten synergistische Effekte durch eine Kombination von EGFR-Antagonisten und konventionellen Chemo- therapeutika verzeichnet werden (Pegram u. Slamon 1999). Daher wurde in einer großen Phase-III-Stu- die beim nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom die Möglichkeit einer Wirkungssteigerung durch diese Kombination untersucht (Giaccone et al. 2004). In der bei über 1000 randomisierten Patienten durch- geführten Studie konnte allerdings durch die si- multane Kombinationstherapie von ZD1839 (Iressa) mit Gemcitabin und Cisplatin enttäuschenderweise keine Überlebensverlängerung erzielt werden.
Beim fortgeschrittenen Urothelkarzinom rekru- tiert seit Anfang 2004 eine internationale dreiar- mig, randomisierte Phase-II-Studie insgesamt 125 Patienten, bei denen Gemcitabin/Cisplatin simultan
oder sequentiell mit ZD1839 (Iressa) im Vergleich zu Gemcitabin/Cisplatin allein untersucht wird. Mit diese Studie soll evaluiert werden, ob eine Sequenz- therapie mit ZD1839 (Iressa) im Anschluss von 6 Zy- klen Chemotherapie einer simultanen Applikation von ZD1839 (Iressa) und Chemotherapie überlegen sein könnte.
Während mit ZD1839 (Iressa) in der Monothe- rapie des vortherapierten nichtkleinzelligen Bron- chialkarzinoms Ansprechraten bis zu 19% ohne we- sentliche Überlebensverlängerung erreicht werden konnten, zeigte sich im Rahmen einer Phase-III- Studie bei einem vergleichbaren Patientenkollektiv durch die Substanz Erlotinib (Tarceva) eine signi- fikante Verlängerung der Überlebenszeit (Shepherd et al. 2004). Durch dieses Ergebnis wurden ganz ak- tuell Spekulationen und Hoffnung für die Therapie anderer solider Tumoren wie dem Urothelkarzinom stimuliert.
Eine weiterer Tyrosinkinaseinhibitor, der bereits beim fortgeschrittenen Urothelkarzinom erprobt wird, ist GW572016. Bei diesem Molekül handelt es sich um einen dualen, reversiblen Inhibitor der erbB-1- (EGFR-) und erbB-2- (HER2-)Rezeptoren aus der Familie der Typ-I-Rezeptortyrosinkinasen.
Eine kombinierte Überexpression dieser Rezeptoren konnte beim Urothelkarzinom in bis zu 34% der Fälle festgestellt werden (Chow et al. 2001).
In Tierversuchen hatte sich eine gute Bioverfüg- barkeit der Substanz GW572016 zwischen 45–60%
gezeigt mit einem guten Toxizitätsprofil insbeson- dere ohne kardiale Toxizitäten bei hoher Dosierung über drei Monate.
In einer Phase-II-Studie wurde daher zwischen 2002 und 2003 bei knapp 60 Patienten mit einem progredienten fortgeschrittenen Urothelkarzinom eine Second-Line-Behandlung nach Cisplatin-hal- tiger Chemotherapie durchgeführt. Diese in Eur- opa multizentrisch geführte Studie zeigte in einer Zwischenauswertung der ersten 30 Patienten nach klassischen Ansprechkriterien zwar nur bei einem Patienten ein bestätigtes partielles Ansprechen mit Reduktion des Tumors um mehr als die Hälfte, al- lerdings konnte bei weiteren 8 Patienten eine Stabi- lisierung des Erkrankungsverlaufes, d. h. Stillstand des Tumorwachstums nachgewiesen werden (Ma- chiels et al., 2004).
Die zweite in intensiver klinischer Erprobung befindliche Substanzgruppe aus der Gruppe der Targettherapeutika sind die Angiogenesehemmer.
Das Prinzip dieser Therapieform besteht darin, dass Mediatoren der Tumorangiogenese inhibiert werden und dadurch die Gefäßneubildung im Tu- Einzug der Targettherapie in der Behandlung des metastasierten Urothelkarzinoms
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mor blockiert und dieser praktisch »ausgetrock- net« wird. Die Substanz Bevacizumab (Avastin) ist ein monoklonaler Antikörper, gerichtet gegen den Proangiogenesefaktor VEGF (»vascular endothelial growth factor«). Durch eine Kombinationstherapie mit Bevacizumab konnte bei Patienten mit meta- stasiertem Kolorektalkarzinom eine signifikante Überlebensverlängerung erzielt werden (Hurwitz et al. 2004). Hingegen zeigte eine Monotherapiestudie beim metastasierten Nierenzellkarzinom zwar eine signifikante Verlängerung der Zeit bis zum weiteren Krankheitsprogress gegenüber Plazebo, allerdings konnte kein signifikanter Gesamtüberlebensvorteil erreicht werden (Yang et al. 2003). Für das Uro- thelkarzinom liegen derzeit noch keine systemati- schen Studienergebnisse zur Therapie mit dieser Substanzklasse vor.
Lebensqualität und Kosten-Nutzen- Rechnung in der Therapie
fortgeschrittener Tumorerkrankungen
Lebensqualität ist ein deskriptiver Begriff für das emotionale, soziale und physische Wohlbefinden eines Menschen. Die gesundheitsbezogene Lebens- qualitätsanalyse untersucht den Einfluss von Erkran- kung und Behandlung auf holistische Aspekte des Lebens.
Untersuchungen haben bestätigt, dass Ein- schätzungen der Lebensqualität (Bestimmung des Karnofsky-Index bzw. WHO-Performance-Status) durch außen stehende Beobachter wie z. B. Ange- hörige oder medizinisches Personal nicht gut mit der Selbsteinschätzung des Patienten zur Lebens- qualität korrelieren. Daher ist die selbstbewertete Lebensqualität von Patienten der Fremdeinschät- zung hinsichtlich der Reliabilität und Konsistenz überlegen (Presant 1984; Slevin et al. 1988; Velikova et al. 2001).
Die Lebensqualitätsmessung kann dazu beitra- gen, über die Auswirkungen einer Therapie für den individuellen Patienten zu informieren und folglich die Wahl zwischen verschiedenen Behandlungsopti- onen zu erleichtern bzw. Erfolg und Misserfolg einer Therapie aus Sicht des Patienten zu überwachen.
Als unspezifische, so genannte »generische« Fra- gebögen zur Lebensqualitätsmessung steht eine Rei- he von Questionnaires zur Verfügung, wie z. B. SF- 36, Nottingham Health Profile, Health Assessment Questionnaire, Sickness Impact Profile (SIP) oder Missoula-VITAS Quality of Life Index (MVQOLI).
Weiterhin wurden validierte krankheitsspezifische-
re Fragebögen für onkologische Patienten (EORTC- QLQ-C30), aber auch Patienten mit einschränken- den chronischen Krankheitsbildern entwickelt (z. B.
»arthritis impact measurement score«, »asthma quality of life questionnaire«, »inflammatory bowel disease questionnaire«).
Der globale EORTC QLQ-C30 Fragebogen (Aa- ronson et al. 1993) wurde bislang schon bei über 2000 Studien zur Erfassung von Lebensqualität bei Krebspatienten eingesetzt. Er beinhaltet fünf funk- tionelle Skalen (physische, kognitive, emotionale, soziale Funktion und Rollenfunktion), drei Sym- ptomskalen (Müdigkeit, Schmerzen und Übelkeit/
Erbrechen), einen globale Gesundheitsskala, und Skalen zu weiteren typischen krebsbedingten Symp- tomen wie Dyspnoe, Appetitverlust, Schlaflosigkeit, Obstipation, Diarrhö sowie antizipierte finanzielle Auswirkungen der Erkrankung. Um individuelle Daten der Lebensqualitätserhebung durch EORTC- Fragebögen auch zwischen verschiedenen Studien vergleichbar zu machen, werden die Rohwerte übli- cherweise in eine Skala von 0 bis 100 transformiert.
Obwohl nach Aussage international führender Zulassungsbehörden wie der Food and Drug Ad- ministration (FDA) in den USA, die Lebensqualität als Studienendpunkt alleine als Basis einer Medika- mentenzulassung dienen kann (O’Shaughnessy et al. 1991), steckt die Lebensqualitätsforschung im Bezug auf das metastasierte Urothelkarzinom wei- terhin in den Kinderschuhen. Im Gegensatz zu an- deren Tumorentitäten mit umfassender Literatur zum Thema Lebensqualität wie Melanom, Lungen-, Mamma-, und Ösophaguskarzinom existiert für das fortgeschrittene Urothelkarzinom nur eine informa- tive Publikation, die sich mit dem Einfluss der syste- mischen Chemotherapie auf die Lebensqualität von Patienten beschäftigt (Roychowdhury et al. 2003).
Dieser Untersuchung lagen Erhebungen der Le- bensqualität mit dem EORTC QLQ-C30 Fragebogen von 364 Patienten aus der bislang größten abge- schlossenen Phase-III-Studie zur Chemotherapie (Gemcitabin/Cisplatin vs. MVAC) des fortgeschrit- tenen Urothelkarzinoms zugrunde (von der Maase et al. 2000). Überraschenderweise hat sich dabei die weniger toxische Gemcitabin/Cisplatin-Kombinati- on gegenüber dem MVAC-Schema mit ingesamt kürzerer Hospitalisierungsdauer und geringerem Verbrauch supportiver Maßnahmen nicht in dem Ergebniss der Patientenselbsteinschätzung zur Le- bensqualität widergespiegelt. Es wurde lediglich eine Verbesserung im Bezug auf Müdigkeit/Abge- schlagenheit zu Gunsten der Patientengruppe im Gemcitabin/Cisplatin-Arm festgestellt, allerdings
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ohne statistische Signifikanz. Insgesamt erwiesen sich jedoch die Lebensqualitäts-Scores für physi- sche Funktion und Rollenfunktion sowie Appetit- losigkeit als unabhängige prognostische Variablen für das Gesamtüberleben der Patienten in dieser Studie.
Ein Nachteil des EORTC QLQ-30-Fragebogens findet sich in der fehlenden Spezifität hinsichtlich Tumorerkrankung und Behandlung. Daher ist der Einfluss von relevanten chemotherapiebedingten Nebenwirkungen wie Mukositis und neutropeni- scher Sepsis, die insbesondere Patienten unter der MVAC Chemotherapie betreffen, nicht gesondert berücksichtigt.
Ein allgemeines Problem in der Erhebung der Lebensqualität von onkologischen Patienten besteht darin, dass Patienten sich aufgrund von Behand- lungstoxizitäten oder Krankheitsprogression zu krank fühlen, Fragen zur Lebensqualität zu beant- worten, sodass ein Bias mit Verschiebung zu Guns- ten positiver Ergebnisse entstehen kann.
Wie paradox sich die Messung der Lebensqua- lität gestalten kann, wird deutlich, wenn bei der Auswertung der 364 chemotherapierten Patienten mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom eine Ver- schlechterung der sozialen Rollenfunktion mit ei- nem längeren Überleben assoziiert ist. Eine mögliche Interpretation dieses Zusammenhanges lautet, dass insbesondere Patienten mit einer starken Rollen- funktion und entsprechend höherem Performance- status, den Verlust ihrer gesellschaftlichen Funkti- on unter der systemischen Chemotherapie stärker wahrnehmen als Personen mit nur gering ausgepräg- ten Rollenfunktionen (Roychowdhury et al. 2003).
Speziell in der palliativen Therapie von Tumor- erkrankungen stellt sich grundsätzlich die Frage, in- wieweit die Nebenwirkungen einer Therapie durch eine Verlängerung der Lebenszeit aufgewogen wer- den können bzw. ob sich das »Erkaufen« von zusätz- licher Lebenszeit durch eine nebenwirkungsreiche Therapie hinsichtlich der Lebensqualität »lohnt«.
Um dieser Frage gerecht zu werden, wurde der Begriff der QALYs (»quality-adjusted life years«) eingeführt, der als arithmetisches Produkt der ver- bliebenen Lebenszeit und Messwert der Lebensqua- lität in dieser Zeit definiert wird ( ⊡ Abb. 11.1 ). Dabei entspricht üblicherweise ein Lebensjahr in gesund- heitlich vollständigem Wohlbefinden dem Wert »1«.
Demgegenüber wird am anderen Ende der Skala der Tod mit dem Wert »0« definiert. Allerdings sind auch gesundheitliche Zustände möglich, die negative Werte aufweisen können, wie z. B. Bettlä- gerigkeit einhergehend mit chronischen Schmerzen,
die somit ungünstiger als der Tod bewertet werden (Torrance 1987).
Für die Gesundheitsökonomie entsteht durch den Begriff der QALYs eine Art gemeinsame Wäh- rung, mit deren Hilfe Kosten aus dem Gesundheits- sektor auf eine gemeinsame Zielgröße vereinheit- licht werden können. Sowohl für prophylaktische, diagnostische wie auch therapeutische Maßnahmen im Gesundheitswesen können nunmehr Preise an- gegeben werden, die zur Generierung eines theore- tisch gesundheitlich unbeeinträchtigten Lebensjah- res führen (Kosten pro QALY).
So existieren innerhalb des zentralisierten Ge- sundheitssystems in Großbritannien bereits seit längerer Zeit Angaben über Kosten pro QALY für verschiedenste medizinische Maßnahmen. Beispiel- haft zu nennen sind £ 220,– pro QALY für eine präventive Serumcholesterinbestimmung, £ 1100,–/
QALY für eine Herzschrittmacherimplantation,
£ 4710,–/QALY für eine Nierentransplantation und für eine neurochirurgische Intervention bei bösarti- gen Hirntumoren £ 107.780,–/QALY. Zu berücksich- tigen ist dabei grundsätzlich, dass QALYs sehr stark dem Einfluss von Alter, sozioökonomischen Status und Lebensumständen (Verantwortungsbereiche etc.) unterliegen können. Dennoch liefern diese In- strumente für Entscheidungsträger im Gesundheits- wesen in zunehmendem Maße Argumentationshil- fen für die Zuweisung finanzieller Ressourcen in der Gesundheitsversorgung.
Im folgenden Abschnitt soll ein konkretes Bei- spiel für die Kosten-Nutzen-Kalkulation bei Vor- liegen von zwei Therapien für eine Erkrankung ge- rechnet werden.
Lebensqualität und Kosten-Nutzen-Rechnung in der Therapie
Jahre
Lebensqualität
0 1 2 3 4 5
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0
⊡ Abb. 11.1. Beispiel für die Berechnung von QALY (quality- adjusted life years): 1 Jahr u 0,6 + 2 Jahre u 0,8 + 1 Jahr 0,6+1 Jahr x 0,2=3 QALYs. 5 Jahre verbliebene Lebenszeit entspre- chen somit 3 QALYs (aus www.biostat.wisc.edu/training/
courses/542slides/09-qol.pdf )
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Wenn man einen therapeutischen Nihilismus ablehnt, der keine und somit die niedrigsten Kos- ten verursachen würde, sollte nach ⊡ Tabelle 11.3 der Therapie A die höchste Priorität eingeräumt werden, da sie das niedrigere Kosten-Effektivitäts- Verhältnis (CER = »cost effectiveness ratio«) hat.
Wenn aber diskutiert wird, ob Therapie B, die statis- tisch signifikant mehr QALYs generieren konnte, in einem Gesundheitssystem finanziert werden soll, so kommt der Kenngröße »ICER« (»incremental cost- effectiveness ratio«) die wesentlichere Bedeutung zu ( ⊡ Tabelle 11.4 ). Die Kenngröße ICER entspricht dem finanziellen Mehraufwand für ein QALYs in der Therapie B gegenüber der Therapie A. In dem kon- kreten Beispiel kostet ein QALY durch die Therapie B 600,– mehr im Vergleich zu Therapie A.
Auch im onkologischen Bereich werden zu- nehmend Anstrengungen unternommen, die kom- plexen Kalkulationen ambulanter und stationärer Chemotherapien zu berechnen. Einerseits müssen direkte Kosten wie Medikamente, Arbeitszeit des medizinischen Personals etc., andererseits indirekte Kosten wie Arbeitsausfall des Patienten berücksich- tigt werden. In der onkologischen Literatur wurden bereits konkrete Berechnungen zur Kosteneffektivi- tät (Launois et al. 1996) und Kosten-Nutzen-Analyse (Robinson et al. 2004) beschrieben und diskutiert.
Eine Kosten-Nutzen-Analyse zur Phase-III-Stu- die Gemcitabin/Cisplatin versus MVAC (von der Maase et al. 2000) für die Länder England und Wales zeigte, dass die durchschnittlichen Mehrkos- ten der Gemcitabin/Cisplatin-Therapie gegenüber MVAC am Beispiel England und Wales £ 2976,– (ca.
€ 4460,–) pro Patient betrugen. Dabei sind die- se Mehrkosten trotz Einsparungen durch kürzere Hospitalisierungszeit und geringerem Verbrauch von Supportiva im Wesentlichen auf die höheren Primärkosten für das Medikament Gemcitabin zu- rückzuführen (im Mittel GC 4,65 Zyklen und MVAC 3,92 Zyklen). Die ICER betrug dabei £ 22.925,– mit einem 95%igen Konfidenzintervall von £ 12.911,–
bis 33.589,–(entsprechend ca. € 34.360,–; 95%-Kon- fidenzintervall € 19.350,– bis 50.343,–) pro QALY, bedingt durch die Wahl der nebenwirkungsärme- ren Gemcitabin/Cisplatin-Therapie im Vergleich zu MVAC. Nach Berichten des britischen »National Institute for Clinical Excellence« (www.nice.org.
uk) wird derzeit eine Kostenschwelle von maximal ca. £ 20.000,– bis 30.000,– pro QALY als gesund- heitspolitisch akzeptabel bewertet. Die Autoren schlussfolgern, dass die Kombinationstherapie Gemcitabin/Cisplatin-Regime somit eine ausrei- chend kostengünstige Therapieform darstellt (Ro- binson et al. 2004).
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⊡ Tabelle 11.4. Kosten-Nutzen-Kalkulation: Therapie B
Kosten QALY ∆Kosten ∆QALY ICER = ∆Kosten/∆QALY
Keine Therapie 0 0 0 0 0
Therapie A 100.000 1500
60.000 100 600
Therapie B 160.000 1600
⊡ Tabelle 11.3. Kosten-Nutzen-Kalkulation: Therapie A
Kosten QALY Kosten-Effektivitäts-Verhältnis
Keine Therapie 0 0 0
Therapie A 100.000 1500 66,6
Therapie B 160.000 1600 100
Fazit
Während aus medizinischer Sicht Untersuchungen zur Effektivität und Verträglichkeit systemischer Therapien des fortgeschrittenen inoperablen Uro- thelkarzinoms im Vordergrund stehen, wird unter dem zunehmenden Kostendruck im Gesundheits- wesen die Frage nach der Kosten-Nutzen-Analy- sen intensiver diskutiert. Die klinisch-onkologische Forschung für das fortgeschrittene Urothelkarzinom wäre gut beraten, neben Untersuchungen zur Wirk- samkeit und Toxizität von systemischer Chemothe- rapie auch zunehmend Aspekte der Lebensqualität zu berücksichtigen. Im Interesse der Patienten soll- ten diesbezüglich zusätzliche Anstrengungen unter- nommen werden, bevor Gesundheitsleistungen aus Mangel an wissenschaftlichen Erkenntnissen nicht mehr finanziert werden.
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