FOCUS SU ALGORITMI TERAPEUTICI
STEFANO PEPE
ANATOMIA PATOLOGICA E BIOLOGIA
Carcinoma Ovarico: Stadiazione e Istologia
Istologia Alterazioni genetiche
Organo
Mucinoso KRAS Stomaco, GI (colon-
cieco)
Endometrioide PI3K
β catenina PTEN
Utero
Endometriosi atipica
LGSC (sieroso di basso grado)
KRAS BRAF MEK
ovaio
HGSC (sieroso di alto grado)
P53 (97%) HRD CNA
ovaio falloppio
Caratteristiche Biomolecolari Carcinoma
Ovarico
Carcinoma Ovarico Sieroso di Alto Grado
P53mut aumento instabilità
genetica
Significativa eterogeneità
«mutazionale» all’interno dello stesso istotipo!
Istologia e outcome
TRATTAMENTO UPFRONT
CHIRURGIA E CHEMIOTERAPIA
Tumore residuo e sopravvivenza nello stadio avanzato
Metanalisi di 3 studi randomizzati di fase III (3,126 pts : AGO-OVAR 3, 5, 7) CT adiuvante : Plt/Taxolo
TR=0, FIGO IIB-IIIB TR >0, FIGO IIB-IIIB
Log-rank: p<0.0001
TR=0, FIGO IIIC TR >0, FIGO IIIC
Log-rank: p<0.0001
TR=0, FIGO IV TR >0, FIGO IV
Log-rank: p<0.0001
• TR 0 correla con una riduzione di rschio di morte 50-60% in tutti gi stadi (FIGO stage)
Months Months Months
Overall survivall
Mod. da Du Bois A et al Cancer 2009
Tumore residuo e sopravvivenza nello stadio avanzato
Strata per TR e stadio di malattia sec. FIGO (3,126 pts : AGO-OVAR 3, 5, 7)
CT adiuvante : Plt/Taxolo
Surgical complexity scoring system based upon complexity and number of surgical procedures performed
Points
Procedure
TH-BSO 1
Omentectomy 1
Pelvic lymphadenectomy 1
Pelvic peritoneum stripping 1
Abdominal peritoneum stripping 1
Recto-sigmoidectomy – T-T anastomosis 3
Large bowel resection 2
Diaphragm stripping/resection 2
Splenectomy 2
Liver resection/s 2
Small bowel resection/s 1
Complexity score groups
1 (low) ≤3
2 (intermediate) 4-7
3 (high) ≥8
Mod. da Aletti GD et al., Am J Obstet Gynecol 2007
Non resecabilità
Resezione ottimale tecnicamente
impossibile (localizzazione)
Inoperabilità
Paziente - non può tollerare l’intervento (comorbidità. PS, etc.) necessario per ottenere
un debulking ottimale
Insufficienza
Team Chirurgico inesperienza
Heitz F et al., 2016
Importanza del Team Chirurgico e della Valutazione Multidisciplinare
NACT
Bassa albumina
Età 75-79, E 1 dei seguenti parametri:
• ECOG>1 (ASA 3-4)
• Stadio IV disease (versamento pleurico o met. Epatiche
parenchimali)
• Complessità chiurgica elevata Età≥ 80
Probabile NACT
TEV in corso o recente Precedente laparotomia
IMA or angioplastica (≤ 6 mesi)
• Valutazione cardiologica
Rivalutazione post NACT per OR, condizioni generali per eventuale chirurgia
La Ct Neoadiuvante (NACT): quando e a chi……..
1 2
2 4
36 CP (arm I)
CP + BEV (Arm II)
Proportion surviving Progression-free
Months since randomization CP + BEV BEV (Arm III)
GOG-0218: Investigator-assessed PFS
1.0
0.5
0
1 2
2 4
36 Control
Proportion alive without progression
Time (months)
Research
ICON 7: Updated PFS
Not approved
1 2
2 4
36 1.0
0.5
0
Progression-free survival
Months since randomization
AGO-OVAR-12: Primary endpoint
TC + Nintedanib (n=911) TC + Placebo (n=455)
1 2
2 4
36 1.0
0.5
0
Progression-free survival
Months since randomization
AGO-OVAR-16: Primary endpoint
Pazobanib Placebo
Bevacizumab
Pazobanib Nintedanib
1.0
0.5
Bevacizumab 0
Terapia: CT+antiangiogenetici
Gli obiettivi principali dei due studi erano prespecificati :
• GOG-0218 e ICON7 soddisfavano lobiettivo primario (PFS)
• I sottogruppi (strata) erano prespecificati e l’analisi della PFS dimostrava che il trattamento con bevacizumab è
vantaggioso in tutti i sottogruppi
La valutazione del TR varia tra i diversi centri/nazioni (parametro soggettivo)
Lo stadio prima dell’intervento di debulking può definire I pazienti ad alto rischio in maniera più “oggettiva”.
Bevacizumab è registrato in associazioine al trattamento CT , dopo intervento chirurgico ottimale, negli stadi ad “alto rischio”
IIIB-IV
Studi GOG-0218/ICON7: quando aggiungere
l’antiangiogenetico……..
La gestione della recidiva
di carcinoma ovarico
Trattamento precoce della recidiva: conviene?
Studio MRC OV05/EORTC 55955A
Intervento della recidiva platino-sensibile:tumore residuo e sopravvivenza
Risultati dello studio DESKTOP - OVAR I
L’aggiunta di bevacizumab alla CT migliora l’outcome in termini di PFS: Risultati Studio AURORA
Inibizione Poli(ADP)ribosilazione
Pubblicazioni inerenti inibizione PARP (Fonte PUBMED)
Synthetic lethality of PARP inhibitors in BRCA-deficient cells.
BJC, 2015
Key slides L’algoritmo terapeutico nel carcinoma ovarico
© 2016 – FSE/ANM No. at risk
Olaparib 74 59 33 14 4 0
Placebo 62 35 13 2 0 0
Olaparib STUDIO 19 (Fase II) : PFS stato BRCAm
Time from randomization (months) 1.0
0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0
Proportion of patients progression-free
0 3 6 9 12 15
BRCAm (n=136) Olaparib Placebo
Events : total pts (%) 26 : 74 (35.1) 46 : 62 (74.2)
Median PFS, months 11.2 4.3
HR = 0.18
95% CI (0.11–0.31) p <0.00001
Mod. da Ledermann JA, et al. Lancet Oncol 2014; 15: 852–861
Carcinoma Ovarico Sieroso di Alto Grado
Disfunzioni BRCA1/2 !
Key slides L’algoritmo terapeutico nel carcinoma ovarico
© 2015 – FSE/ANM
ARIEL 2 (Rucaparib):
PFS in BRCAmut e BRCA-like VS BRCA Signature Negativa
Presented By Iain McNeish at 2015 ASCO Annual Meeting
PFS
Time (months)
PFS e HRD status
1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
BRCAmut BRCA-like
B. Neg. HRD Subgroup Median PFS, mo (90% CI)
BRCAmut 9.4 (7.3, not reached)
BRCA-like 7.1 (3.7, 10.8)
Biomarker Negative 3.7 (3.5, 5.5) Subgroup comparison Hazard Ratio (90% CI)
BRCAmutvs B. Neg. 0.47 (0.35, 0.64) BRCA-like vs B. Neg. 0.61 (0.41, 0.92)
Mod. da McNeish I, et al. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 5508)
Studio NOVA
:Fase III 553 pz
Mantenimento post CT , Platino sensibili, gBRCA mut VS gBRCA wt
Mirza MR et al, NEJM 2016
GOG 218
Chemo + bevacizumab
ICON7
Chemo + bev + olaparib
PAOLA 1
WT M+
Universal BRCA testing Stage IIIb–IV
Chemo + olaparib
SOLO1
Introduzione dei PARPi nel trattamento di I linea
Chemo ± bevacizumab
(if Mito 16-MaNGO-02 positive)
Chemo + bevacizumab
AURELIA platinum resistant OCEANS
platinum sensitive
Disease progression
