IL PANCREAS IL PANCREAS

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IL PANCREAS IL PANCREAS

GD

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SEZIONE ISTOLOGICA DI SEZIONE ISTOLOGICA DI

PANCREAS

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PANCREAS

P.ESOCRINO:

• TESSUTO GHIANDOLARE ACINARE DI TIPO SIEROSO, DERIVA

DALL’ENDODERMA, IL SECRETO DI TIPO ALCALINO VIENE RIVERSATO NEL DUODENO INSIEME ALLA BILE

• IL SUCCO PANCREATICO E’ INDISPENSABILE PER LA DIGESTIONE INTESTINALE ED E’ COSI’ COMPOSTO:

• enzimi proteolitici (tripsina e chimotripsina)

• enzimi glicolitici (amilasi)

• enzimi lipolitici (lipasi)

• acidi nucleici (ribonucleasi e desossiribonucleasi)

• L’AZIONE SECERNENTE DEL PANCREAS E’ CONTINUA, MA SI SVOLGE AD UN LIVELLO MODESTO; ESSA AUMENTA SOTTO LO STIMOLO NEUROENDOCRINO DELLA “SECRETINA” E DELLA “PANCREOZIMINA”, PRODOTTE NEL DUODENO E RAGGIUNGONO IL PANCREAS PER VIA EMATICA

P.ENDOCRINO:

• DERIVA DALLE CRESTE NEURALI

• LE ISOLE DI LANGHERANS RAPPRESENTANO IL 2% DELLA MASSA DELL' ORGANO (SONO CIRCA 1,500,000) E MISURANO TRA 10 E 400 micron DI DIAMETRO

• SONO PROSSIMALI Al CAPILLARI DOVE SECERNONO I PRODOTTI DI SECREZIONE

• I DIVERSI TIPI CELLULARI (alfa, beta, delta, P) POSSONO ESSERE EVIDENZIATI CON VARI METODI DI COLORAZIONE

GD

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ISOLA DI LANGERHANS

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TIPI CELLULARI DELL’ISOLA TIPI CELLULARI DELL’ISOLA

DI LANGERHANS DI LANGERHANS

• CELLULE α1= FATTORE GASTROSECRETORIO

• CELLULE α2= GLUCAGONE

• CELLULE β = INSULINA

• CELLULE δ =

SOMATOSTATINA

• CELLULE PP = POLIPEPTIDE PANCREATICO

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Beta CELLULE

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Alfa CELLULE Alfa CELLULE

GD

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Delta CELLULE

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Immunofluorescenza di isola Immunofluorescenza di isola

pancreatica pancreatica

GD

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INSULINA INSULINA

• Ormone polipeptidico di 51 AA PM:5732 - 2 catene alfa e beta con 3 ponti disolfuro, stabile in ambiente acido

• L 'INSULINA PORCINA DIFFERISCE DA QUELLA UMANA PER LA SOSTITUZIONE DELLA TREONINA AL POSTO DELL' ALALNINA IN POSIZIONE 30. L' ATTIVITA' DIPENDE DALLA CONFIGURAZIONE SPAZIALE DEI GRUPPI ATTIVI

• MONOMERO+ MONOMERODIMERO  ESAMERI Zn+ IN CIRCOLO PM = 36000 ED E‘

LEGATA A PROTEINE (GLOBULINE)

• BIOSINTESI: NEL RETICOLO ENDOPL >PROINSULINA > GOLGI IN GRANULI O VESCICOLE >

ENZIMI PROTEOLITICI MATURAZIONE GRANULI NEL CITOPLASMA + Zn

• PRONTA PER ESCREZIONE MEDIANTE PROTEINE CONTRATTILI (SISTEMA MICROTUBULARE)

• IL PEPTIDE C, RESIDUO DELLA PROINSULINA DOPO L' AZIONE DEGLI ENZIMI PROTEOLTICI,

NON HA ALCUNA AZIONE BIOLOGICA NOTA E VIENE LIBERATO DALLE BETA-CELLULE IN

QUANTITA' EQUIMOLARI ALL’INSULINA CON EMIVITA SUPERIORE DI 3-4 VOLTE

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SECREZIONE INSULINICA

Il glucosio è la sostanza che innesca il meccanismo per la secrezione dell’insulina

Beta recettori

Insulina

Il glucosio agisce come un ormone sul recettore della cellula bersaglio – segnale per l’ADC, sintesi di c-AMP ed ingresso di ioni Ca

L’aumento di Ca stimola la contrazione dei microtubuli e conseguente espulsione dei granuli

Sistema costituito da una serie di proteine: Tubulina (sistema microtubulare) – Calmodulina (mediatore dei processi Ca dipendenti) – Actina (sistema dei

microfilamenti) – Miosina (sistema dei microfilamenti GD

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SECREZIONE INSULINICA

Il glucosio è la sostanza che innesca il meccanismo per la secrezione dell’insulina

Il glucosio agisce come un ormone sul recettore della cellula bersaglio – segnale per l’ADC, sintesi di c-AMP ed ingresso di ioni Ca

L’aumento di Ca stimola la contrazione dei microtubuli e conseguente espulsione dei

granuli

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SECREZIONE INSULINICA

Sistema costituito da una serie di proteine: Tubulina (sistema microtubulare) – Calmodulina (mediatore dei processi Ca dipendenti) – Actina (sistema dei

microfilamenti) – Miosina (sistema dei microfilamenti)

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LA RISPOSTA INSULINICA ALLO STIMOLO CON GLUCOSIO E’ BIFASICA

1- RIALZO RAPIDO E FUGACE DELL 'INSULINEMIA (SECREZIONE DEI GRANULI MATURI)

2- RIDUZIONE DELLA CURVA GLICEMICA, LENTO E PROLUNGATO AUMENTO CON MATURAZIONE E TRASPORTO DEI GRANULI DI INSULINA IN SEGUITO AL METABOLISMO INTRACELLULARE DEL GLUCOSIO

RISPOSTA INSULINICA AL GLUCOSIO

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EFFETTI DELL’INSULINA SUGLI ORGANI BERSAGLIO

METABOLISMO GLUCIDICO

>Utilizzazione periferica di glucosio

>Gliconeogenesi

<Neoglucogenesi

METABOLISMO LIPIDICO

>Lipogenesi

<Lipolisi

<Chetogenesi

METABOLISMO PROTEICO

>Sintesi proteica

>Assorbimento proteico

>Trasporto di AA

<Proteolisi

GD

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FUNZIONI DELL’INSULINA: REGOLAZIONE DEL METABOLISMO CELLULARE

STATO DI NUTRIZIONE----STATO DI DIGIUNO (FED) <--- (FASTING)

L’ insulina agisce sull’equilibrio omeostatico cellulare con:

1. Penetrazione intracellulare di sostanze semplici (glucosio, ac grassi, AA, elettroliti) 2. Sintesi di glicogeno, trigliceridi, RNA, proteine

3. Velocità di ossidazione periferica del glucosio

EFFETTO GLOBALE DELL’INSULINA: ANABOLICO

PROMUOVE /ATTIVA L’UTILIZZO DEL GLUCOSIO:OSSIDAZIONE – GLICOGENOSINTESI – LIPOGENESI – SINTESI PROTEICA

Nel tessuto adiposo: effetto lipogenetico

(degradazione del glucosio)

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AZIONE DELL’INSULINA SUL AZIONE DELL’INSULINA SUL

TESSUTO MUSCOLARE TESSUTO MUSCOLARE

NEL TESSUTO MUSCOLARE L’INSULINA INDUCE: L’INGRESSO

INTRACELLULARE DI GLUCOSIO, AA, ELETTROLITI CHE PROVOCHERANNO I SEGUENTI EFFETTI:

•GLICOGENOSINTESI

•GLICOLISI

•SINTESI PROTEICA

IN CARENZA DI GLUCOSIO VERRANNO UTILIZZATI ACIDI GRASSI (50%)

L 'INSULINA ENTRA NELLA CELLULA CON IL SUO RECETTORE ED E' SUCCESSIVAMENTE DEGRADATA

1 -LEGAME ORMONE-RECETTORE SULLA PARETE ESTERNA DELLA MEMBRANA 2 -MODIFICA ZIONE CONFORMAZIONALE DEL RECETTORE

3 -INIZIO DEI SEGNALI DI AMPLIFICAZIONE DEL MESSAGGIO

L 'EFFETTO DI STIMOLO PER LA SINTESI PROTEICA AVVIENE SIA A LIVELLO DI TRASCRIZIONE (AUMENTO DI rnRNA) SIA A LIVELLO DEI RIBOSOMI (TRADUZIONE)

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AZIONE INSULINICA SUL AZIONE INSULINICA SUL

TESSUTO EPATICO TESSUTO EPATICO

NEL TESSUTO EPATICO L’INSULINA ESPLICA

PRINCIPALMENTE UN’AZIONE SUL

TURNOVER DEL GLICOGENO

- L 'INSULINA FAVORISCE LA SINTESI DEL GLICOGENO EPATICO PARTENDO DAL GLUCOSIO (ESOCHINASI E

GLICOGENOSINTETASI)

- BLOCCO DELLA GLICOGENOLISI (=/= G- 6- FOSFATASI)

- EFFETTO ANTAGONISTA AL CORTISOLO ED AGLI STEROIDI GLICOATTIVI

- PROMUOVE LA GLICOLISI CON ATTIVAZIONE

DI ENZIMI ( PIRUVATOCHINASI)

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AZIONE INSULINICA SUL AZIONE INSULINICA SUL

TESSUTO ADIPOSO TESSUTO ADIPOSO

• Dopo il pasto sono assorbiti anche i Dopo il pasto sono assorbiti anche i lipidi (grassi come il lipidi (grassi come il burro, l'olio) che si ritrovano nel sangue sotto forma di acidi burro, l'olio) che si ritrovano nel sangue sotto forma di acidi grassi. Questi sono immagazzinati a livello del tessuto

grassi. Questi sono immagazzinati a livello del tessuto adiposo dell'organismo sotto l'influenza dell'insulina adiposo dell'organismo sotto l'influenza dell'insulina ( ( lipogenesi lipogenesi ): si dice quindi che l'ormone ha effetto ): si dice quindi che l'ormone ha effetto lipogenetico (formazione di grasso). Nel diabete la lipogenetico (formazione di grasso). Nel diabete la

mancanza dell'insulina si ripercuote negativamente sul mancanza dell'insulina si ripercuote negativamente sul metabolismo dei grassi: si verifica cioè sia una maggiore metabolismo dei grassi: si verifica cioè sia una maggiore permanenza di acidi grassi nel sangue dopo i pasti sia una permanenza di acidi grassi nel sangue dopo i pasti sia una loro anomala liberazione dai depositi di tessuto adiposo.

loro anomala liberazione dai depositi di tessuto adiposo.

Inoltre non essendo utilizzati correttamente dalle cellule essi Inoltre non essendo utilizzati correttamente dalle cellule essi possono risultare dannosi per l'organismo, depositandosi in possono risultare dannosi per l'organismo, depositandosi in organi – es. il fegato - dove provocano la

organi – es. il fegato - dove provocano la steatosi steatosi e nelle e nelle arterie dove generano l'

arterie dove generano l' aterosclerosi aterosclerosi . .

GD

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INSULINA E METABOLISMO INSULINA E METABOLISMO

- L'INSULINA E' COINVOLTA NEL METABOLISMO DI CARBOIDRATI -LIPIDI -AMINOACIDI -IONI - L'INSULINA NELLA CELLULA BERSAGLIO REGOLA TRE PRINCIPALI SITI METABOLICI:

1- EVENTI DI MEMBRANA

2- ATTIVAZIONE DELLA CASCATA ENZIMATICA 3 -SEGNALI DI TRASCRIZIONE

R

1 2

3 ATTIVAZION E

ENZIMATICA DNA- RNA

EVENTI DI MEMBRANA

UNA SERIE DI SEGNALI TRANS MEMBRANA SEGUE ALL’INTERAZIONE INSULINA-RECETTORE : 1 - AUMENTO DEGLI EVENTI DI MEMBRANA (AD ES. IL TRASPORTO DEL GLUCOSIO)

2 - ATTIVAZIONE DEGLI ENZIMI CITOPLASMATICI E/O DI ORGANELLI CITOPLASMATICI 3 - REGOLAZIONE DELLA SINTESI DI RNA E DNA

MECCANISMI COINVOLTI:

- FORMAZIONE DI UN SECONDO MESSAGGERO SULLA SUPERFICIE CELLULARE - INIZIO DI UNA FOSFORILAZIONE A CASCATA

R

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IL RECETTORE INSULINICO IL RECETTORE INSULINICO

• IL RECETTORE DELL 'INSULINA E' UNA GLICOPROTEINA TETRAMERICA

COMPOSTA DA DUE ALFA SUBUNITA’ E DUE BETA SUBUNITA’, LEGATE TRA LORO MEDIANTE 2 PONTI DISOLFURO

• PRESENTA UNA PORZIONE EXTRACELLULARE (CONTENENTE IL DOMINIO

LEGANTE L'INSULINA), UNA PORZIONE TRANS-MEMBRANA, ED UNA PORZIONE INTRACELLULARE

• IL LEGAME CON L’INSULINA NE MODIFICA LA CONFORMAZIONE STIMOLANDO L'ATTIVITÀ CHINASICA (CHE RISIEDE NELLA PORZIONE INTRACELLULARE)

• IL RECETTORE FOSFORILA IL SUBSTRATO IRSs SU RESIDUI DI TIROSINA

• ALCUNI DI QUESTI RESIDUI TIROSINICI, UNA VOLTA FOSFORILATI, POSSONO ESSERE RICONOSCIUTI E LEGATI DA PROTEINE CELLULARI SIMILI PER LA

PRESENZA, NELLA PROPRIA SEQUENZA, DI REGIONI OMOLOGHE AL PRODOTTO DELL'ONCOGENE VIRALE SRC (SONO DENOMINATE PROTEINE CONTENENTI DOMINI SH2)

• IN QUESTO MODO, LA FOSFORILAZIONE DI IRSs DA PARTE DEL RECETTORE PER L'INSULINA CONSENTE IL RECLUTAMENTO DI DIFFERENTI EFFETTORI

INTERMEDI

• ALCUNI DI QUESTI SONO ENZIMI LA CUI ATTIVITÀ AUMENTA IN SEGUITO AL LEGAME CON IRSs FOSFORILATA

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INSULINA E RECETTORE INSULINICO INSULINA E RECETTORE INSULINICO

Figura 47.5 - Rappresentazione schematica del recettore per Figura 47.5 - Rappresentazione schematica del recettore per l'insulina.

l'insulina.

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MECCANISMO D’ AZIONE DELL’INSULINA E MECCANISMO D’ AZIONE DELL’INSULINA E

TRASPORTO DEL GLUCOSIO TRASPORTO DEL GLUCOSIO

Figura 47.6 - Meccanismo d'azione dell'insulina e trasporto del glucosio Figura 47.6 - Meccanismo d'azione dell'insulina e trasporto del glucosio attraverso la membrana cellulare.

attraverso la membrana cellulare.

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IL GLUCAGONE

• Ormone polipeptidico -29 AA, PM 3485 - Scarsa solubilità in acqua -emivita biologica =10 min

• Sintesi nel reticolo plasmatico, trasporto nel Golgi, viene accumulato in granuli secretori che, dopo stimolo migrano verso la periferia della cellula

• Metabolizzato dal fegato e dal rene per proteolisi enzimatica . La sintesi e regolata dalla glicemia (ipo) (ipotalamo?)

• La sua azione principale consiste nella regolazione dei livelli di glicemia (controregolatore dell'insulina)

• Effetti:

• 1- metabolismo dei carboidrati : attiva la glicogenolisi epatica

• 2 -metabolismo proteico : aumento della neoglucogenesi (AA

>zuccheri), aumento del catabolismo degli AA

• 3- metabolismo lipidico: diminuzione sintesi dei grassi con aumento della mobilizzazione

• 4- metabolismo idro-salino: aumento del K ematico (solo transitorio) --->dim. di K e aum. secrez. renale di PO4, Na, CI, H20

• L 'effetto biologico principale e la conversione del glicogeno epatico a

glucosio ( scarso invece a livello muscolare)

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MECCANISMO D'AZIONE DEL GLUCAGONE

• Glicogenolisi: glicogeno epatico trasformazione in glucosio. Azione che avviene con passaggi consecutivi di attivazioni enzimatiche

(attivazione di ADC, formazione di cAMP, attivazione della proteina regolatrice della protei-chinasi, attivazione della protein-chinasi,

attivazione della fosforilasi b-chinasi, conversione della fosforilasi b in fosforilasi a, trasformazione del glicogeno a G-1-P, defosforilazione del G- 1-P glucosio liberato dagli epatociti

• Meccanismo a cascata (sistema di amplificazione del segnale)

• Poco noti i fattori per la secrezione del glucagone, sicuramente

l'ipoglicemia (ipotalamo?) ne accelera la secrezione. Il glucagone partecipa con insulina, GH, Cortisolo e adrenalina, alla regolazione del metabolismo glucidico. A livello epatico mostra sinergismo con adrenalina, rimanendo antagonista dell'insulina

GD

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INDUZIONE DELLA SECREZIONE DI INSULINA DA PARTE DEL GLUCAGONE

L’ insulina aumenta dopo pochi minuti dalla somministrazione di glucagone (l’insulinemia aumenta prima della glicemia)

Le cellule D dell’insula producono somatostatina (secrez. indotta dal cibo) Effetti inibitori della somatostatina:

Localmente deprime la secrezione di insulina e di glucagone Diminuisce la motilità dello stomaco e del duodeno

Inibisce la secrezione e l’assorbimento nel tratto gastrointestinale

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INSULINO RESISTENZA INSULINO RESISTENZA

L 'INSULINO-RESISTENZA E' UNA CONDIZIONE METABOLICA CARATTERIZZATA DA UNA

RIDOTTA RISPOSTA CELLULARE ALL' AZIONE DELL ‘INSULINA. DIVERSE EVIDENZE SPERIMENTALI SUGGERISCONO CHE L 'INSULINO-RESISTENZA SIA IL RISULTATO DI UNA SERIE DI DIFETTI

LOCALIZZATI A DIFFERENTI LIVELLI LUNGO LA CATENA DI EVENTI CELLULARI CHE SOTTENDONO ALL' AZIONE DELL 'ORMONE. MOLTI DI QUESTI DIFETTI SONO LA CONSEGUENZA DI ALTERAZIONI METABOLICHE OPERANTI IN VIVO QUALI L'IPERGLICEMIA, L'IPERINSULINEMIA ED ELEVATI

LIVELLI DI ACIDI GRASSI

INSULINORESISTENZA QUALE MANIFESTAZIONE DI PRECOCE RISCONTRO NEL DIABETE MELLITO DI TIPO II

I FATTORI AMBIENTALI POSSONO CONTRIBUIRE AL MANIFESTARSI DELLA MALATTIA, SOMMANDOSI A FATTORI GENETICI; LA DIMINUITA RISPOSTA INSULINICA AGLI

ELEMENTI STIMOLATORI DELLA BETA CELLULA PUO’ ESSERE SUCCESSIVA ALLO STATO DI INSULINO-RESISTENZA E CONTRIBUIRE ALL’ALTERATA TOLLERANZA AL GLUCOSIO

NEI SOGGETTI CON DIABETE MELLITO DI TIPO II GD

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Chetoacidosi diabetica Chetoacidosi diabetica

• Essa può comparire sia all'inizio del diabete mellito tipo 1, costituendone uno dei primi sintomi Essa può comparire sia all'inizio del diabete mellito tipo 1, costituendone uno dei primi sintomi dell'esordio, che nel corso della malattia e del trattamento e, in quest'ultimo caso, prende il nome dell'esordio, che nel corso della malattia e del trattamento e, in quest'ultimo caso, prende il nome di "chetoacidosi ricorrente“

di "chetoacidosi ricorrente“

CHE COSA E' LA CHETOACIDOSI DIABETICA, A COSA E' DOVUTA E COME SI CHE COSA E' LA CHETOACIDOSI DIABETICA, A COSA E' DOVUTA E COME SI

MANIFESTA:

• In carenza di insulina l'organismo non può utilizzare il glucosio come fonte di energia ed utilizza, In carenza di insulina l'organismo non può utilizzare il glucosio come fonte di energia ed utilizza, in sua vece, i grassi che non necessitano di insulina per il loro metabolismo.

in sua vece, i grassi che non necessitano di insulina per il loro metabolismo.

Le scorie che derivano dal metabolismo dei grassi sono costituite da tre composti acidi Le scorie che derivano dal metabolismo dei grassi sono costituite da tre composti acidi denominati "corpi chetonici" e che sono:

denominati "corpi chetonici" e che sono:

l'acetone

l'acetone , , l'acido l'acido beta- beta-idrossibutirrico idrossibutirrico e e l'acido l'acido aceto-acetico aceto-acetico. . La presenza nel sangue di questi tre acidi prende il nome di "chetoacidosi".

La presenza nel sangue di questi tre acidi prende il nome di "chetoacidosi".

Tali composti vengono eliminati sia con l'alito e con il respiro che con le urine ed entrambi, sia Tali composti vengono eliminati sia con l'alito e con il respiro che con le urine ed entrambi, sia l'alito che le urine, acquistano un dolciastro odore di frutta o di smalto, simile a quello che si l'alito che le urine, acquistano un dolciastro odore di frutta o di smalto, simile a quello che si adopera per le unghie che, non a caso, è proprio a base di acetone.

adopera per le unghie che, non a caso, è proprio a base di acetone.

Nel tentativo di eliminare i corpi chetonici attraverso il respiro, gli atti respiratori si fanno più Nel tentativo di eliminare i corpi chetonici attraverso il respiro, gli atti respiratori si fanno più frequenti e la respirazione diventa difficoltosa. Tale tipo di respirazione prende il nome di frequenti e la respirazione diventa difficoltosa. Tale tipo di respirazione prende il nome di

"respiro di Kussmaul".

La presenza di corpi chetonici può comportare l'insorgenza di nausea e talora vomito.

I corpi chetonici agiscono direttamente su alcuni recettori dolorosi intestinali provocando dolore I corpi chetonici agiscono direttamente su alcuni recettori dolorosi intestinali provocando dolore addominale. Tale dolore addominale può essere talvolta molto forte tanto da simulare un attacco addominale. Tale dolore addominale può essere talvolta molto forte tanto da simulare un attacco appendicolare.

appendicolare.

La debolezza muscolare e la stanchezza completano, di solito, il quadro della chetoacidosi.