Ciclotroni ad uso biomedico Produzione di radiofarmaci PET

(1)

Ciclotroni ad uso biomedico Produzione di radiofarmaci PET

..Spingarda moresca principio XVI secolo..

… In 1929 he invented the cyclotron, a device for accelerating nuclear particles to very high velocities without the use of high voltages. The swiftly moving particles were used to bombard atoms of various elements, disintegrating the atoms to form, in some cases, completely new elements. Hundreds of radioactive isotopes of the known elements were also discovered…

Early cyclotroneers (left to right): J. J.

Livingood, F. Exner, M. S. Livingston, D. Sloan, Lawrence, M. White, W. Coates, L. J. Laslett, T.

Lucci.

Il primo ciclotrone...

(2)

“Bombardamento” di nuclidi stabili

Accelerazione di una particella carica (I)

basse energie..

Forza centrifuga F_c= Forza elettromagnetica di Lorentz F_L

) 2 (

2 1

2

v m f qB r v f T

m qB r v r qvB mv

≠

=

π π ω

F_c B

v F_L

B

q⁺

(Cavità)

-

+

(Cavità)

(3)

Accelerazione di una particella carica (I)

F B c

v F

L

B q⁺

(Cavit à)

-

+

(Cavit à)

Accelerazione di una particella carica (II)

Teoria Relatività di Einstein

E _tot= E massa a riposo+ E _cinetica= m tot relativistica• c²=m₀• c² E _totale= n _passaggi• V (keV)

Es. Scanditronix MC17

E _finale= 170 • 100 keV = 17 MeV tuttavia

tot

E

qc B E f

qc

²

B =

²

= e quindi

ω

(4)

Accelerazione di una particella carica (III)

..come superare i 10 MeV?

In prima approssimazione si considera come criterio di

“desincronizzazione” :

E _cinetica≈1% m_riposo

Protoni E₀= 938 MeV E _max≅10 MeV Deutoni E₀= 1877 MeV E _max≅20 MeV Particelle αE₀= 3733 MeV E_max≅40 MeV

Compensazione dell’effetto relativistico:

SINCROCICLOTRONI CICLOTRONI ISOCRONI

Sincrociclotroni

(1945, Veksler – McMillan)

s cin

s s

E

t f const

B E qc B r v

ω

ω ω ω

1 ) (

0 2

∝

=

e

o utilizzand

sincrono

Radiofrequenza, Rf(t), la particella può essere sincronizzata con il campo seguendo il suo aumento di massa relativistica

Non si produce un fascio di particelle continuo ma ad impulsi E _Max= 900 MeV (particella ³He, Corrente di fascio = 1µA) Diametri d’orbita di 5 – 17 m (!!)

Fascio pulsato (!!)

(5)

Ciclotroni isocroni

(1938, L.H. Thomas) - I

nucleone

cin s

n MeV E

r B

E r B E

r B m

qB

• =

=

 

 



 +

=

938 ) 0 (

) (

) 1 (

) (

0 0

e rivoluzion per

medio valore

do consideran ω

Ciclotroni isocroni

- II

I Poli sagomati generano gradienti alternati di campo lungo la traiettoria (zone a campo forte e debole) per la focalizzazione del fascio di particelle

(Ciclotroni AVF, azimuthally varying field)

(6)

Ciclotroni isocroni -

III

Componente Azimutale del campo B

Azimuth (0-90°)

Induzione B (0)

“RIDGE”

“VALLEY”

0 π^/2

Ciclotroni isocroni -

IV

Le forze che agiscono sulla partiella sono variabili:

valore mediato in una rivoluzione (oscillazioni armoniche)

) / 1

( E E

₀

m B B m

q

cin

s

= = +

ω

Rf (kV) con frequenza

ω

Rf

ω

Rf= h

ω

Rf (h, numero armonico)

Consente il mantenimento di ridotte dimensioni d’orbita

(7)

Ciclotroni isocroni -

V

Esempio:

Ciclotrone Scanditronix MC17

MHz cm

T

26 2

/ 35 7 . 1

2

=

E B

qc f

r B

estrazione

π

Ciclotroni a ioni negativi

Ioni accelerati: H^-, D^-

Vantaggi:

Efficienza d’estrazione 100%

Maggior controllo d’estrazione (no hot spot) Partizione del fascio

Ottenimento di valori di corrente di fascio molto elevati (>

125 µA)

Ridotta attivazione interna

Es. spessore della schermatura polietilene per una riduzione a 0.5 mRem (5•10^-3Sv) quando 1 Ci ¹⁸F viene prodotto

Ciclotrone a ioni negativi (11MeV) - 85 mm Ciclotrone a ioni positivi (17MeV)- 160 mm

(8)

Reazioni nucleari

14N(p,α)¹¹C

protone

nucleo di azoto-14

energeticamene instabile

nucleo di

carbonio-11 particella alfa La particella incidente deve superare una barriera

energetica repulsiva (barriera coulombiana) Le forze nucleari interne al nucleo prevalgono sulla repulsione elettrostatica

La struttura finale del nucleo rappresenta la soluzione energeticamente più stabile

+

Parametri produzione di radionuclidi (I) Resa bombardamento

Spessore del bersaglio

(Threshold enegy, Energia incidente, Densità)

es. 14N +p →11C + α+Q (MeV) E_th=Q (M_i+M_t) / M_tcon Q < 0

Definizione intervallo di Energia

Tecnologia del contenitore di irraggiamento

Stopping Power Tables E > E_th

Minimizzare resa radionuclidi indesiderati/massimizzare resa della reazione nucleare Utilizzo delle funzioni di eccitazione, σ(mb vs MeV) e delle curve “Thick Target Yield” T.T.Y (Ci/µA vs MeV)

(9)

Parametri - produzione di radionuclidi (II)

Resa di saturazione

S=A / l _{corrente p}(1-e^-λt), mC/µA Resa di estrazione dal target chimica delle superfici hot-atom chemistry

Caratteristiche del radionuclide attività specifica

forma chimica e purezza radiochimica Contaminazione radionuclidica Corrosione ed Ion-sputtering reazioni nucleari parassite

Componenti del ciclotrone (I)

Magnete (B₀, ≈2T)

Radiofrequenza (Rf system, 35 kV, ≈27 MHz) Sorgente di ioni (Ion source, H₂– D₂)

Estrazione (> 70 – 75%) Targets

Vuoto (H^-1.5 10^-5bar, D^-1.0 10^-6bar)

… Interfaccia operatore !

H- da 16 MeV

D- da 8.4 MeV

(10)

Componenti del ciclotrone (I)

Magnete

Necessario per forzare l’orbita della particella (orbita ciclica) Campo magnetico “statico” prodotta da un elettromagnete (200 coils)

Campo “medio” B₀, ≈2T

Necessario per la sorgente di ioni (plasma ion source) POLI a settori (Valleys, Hills)

Alimentazione 500 A DC

.. E un sistema raffreddamento.. !

Componenti del ciclotrone (II)

“Rf – Cavity”

Accelera il fascio

“Spinge” gli ioni fuori (ion source)

Importanza dell’isolamento (isolatori ceramici) Accoppiamento Rf (Coupling loop, Rf feeder cable) Cavità risonanti (DEES): 35 kV – 27.5 MHz

4 accelerazioni per rivoluzione

≈200 turns H- Energia finale 16 MeV

≈60 turns D- Energia finale 8.4 MeV

.. E un sistema raffreddamento.. !

1

2 3 4

DEE 1

DEE 2

(11)

Componenti del ciclotrone (III)

“Ion Source”

Plasma genera H^-, D^-

B₀mantiene l’arco del plasma concentrato

Colonna del plasma e catodi di ridotte dimensioni (manteniemnto del vuoto)

Probe di misura della corrente (beam current > 100 Aµ)

PSARC (3kV, 1.3A) .. E un sistema raffreddamento.. !

Rf Cavity (I)

(12)

Rf Cavity (II)

Ion Source (I)

(13)

Ion Source (II)

Extraction system (I)

(14)

Extraction system (I)

Extraction system (III)

(15)

Cypris 325 (CGR MEV)

PET Trace (GE)

(16)

PET Trace (GE)

(17)

PET Trace (GE)

(18)

“Shielding”

Cyclotroneer alla

consolle !

(19)

Sintesi di radiotraccianti

strategia di sintesi

precursori radioattivi e non purificabilità resa radiochimica

attività specifica

automazione

radioprotezione standardizzazione efficienza

“Black boxes” – automazione della radiosintesi

Produzione di 18F-FDG

“Kit-based synthesizers”

Radioprotezione

Riproducibilita della sintesi Elevata produttività

Controllo remoto

(20)

L’impiego di tecniche radioisotopiche nella ricerca farmaceutica può conesentire rilevanti risparmi economici nel processo di sviluppo del farmaco.

La disponibilità e la qualità dei nuovi radiotraccianti PET consentono di affrontare il tema della caratterizzazione biochimica in vivo del processo patologico in vista di un’azione terapeutica mirata.