ANATOMIA E FISIOLOGIAANATOMIA E FISIOLOGIAANATOMIA E FISIOLOGIAANATOMIA E FISIOLOGIA PROSTATICAPROSTATICAPROSTATICAPROSTATICA CAPITOLOCAPITOLOCAPITOLOCAPITOLO----1111

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Anatomia e fisiologia 4

CAPITOLO

CAPITOLO----1

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ANATOMIA E FISIOLOGIA

PROSTATICA

1.1: ANATOMIA MACROSCOPICA

La Prostata nel cane e in altre specie ( Uomo, Equidi ) ha l’aspetto di unico organo impari e bilobato che circonda completamente l’uretra pelvica. In realtà, é un complesso di ghiandole provvisto di numerosi dotti escretori che prende origine dalla parete del seno uro-genitale dell’embrione, in prossimità della terminazione dei dotti di Wolff(Barone, 1983).

Tale agglomerato ghiandolare per topografia e conformazione si divide in : “Corpus prostatae”o parte conglomerata, che si trova sulla superficie esterna dell’uretra a livello del collo vescicole e “Pars disseminata prostatae” o interna,

costituita da lobuli intraparietali che avvolgono a mantello l’uretra membranosa, visibile soltanto in sezione. Numerosi dotti escretori di piccolo calibro si aprono lateralmente al collicolo seminale, scaricando il secreto nel lume uretrale (Nickel, 1979).

FIG 1.1.1: _{A)Ileo, B)Ischio, C)Pube, a)Acetabolo, b)Piccola incisura}

ischiatica, c)Tuberosità ischiatica, d)Spina ischiatica, e)Pettine del pube, 1)Vescica, 2)Uretere, 3)leg. laterale della vescica, 3’)leg. rotondo, 4)Dotto deferente, 5)Prostata5)Prostata5)Prostata5)Prostata, 6)Uretra, 7)Bulbo del pene,8)m.ischiouretrale, 9)m.retrattore del pene, 10)m.otturatore interno.

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Anatomia e fisiologia

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Nel cane quest’ultima parte é costituita da pochi lobuli disseminati nella parete dell’uretra e precisamente nella propria-sottomucosa dell’uretra pelvica (Dellmann e Brown, 1981).

Globoso, consistente e grigiastro, invece, il corpo prostatico é molto voluminoso e diviso in due lobi, destro e sinistro, da un netto istmo mediano che attraversa l’organo verticalmente e più spesso nella parte ventrale all’uretra che in quella craniale della faccia dorsale. Il tessuto ghiandolare che fa da ponte tra i lobi dorsali prende il nome di “Isthmus prostatae”,mentre sulla faccia uretrale ventrale i due lobi sono uniti da uno spesso setto di natura esclusivamente fibrosa.*

FIG 1.1.1:_{quadrante addominale caudale : si possono vedere i rapporti}

che la prostata contrae con gli organi viciniori.

* Nell’uomo “Istmo della prostata” indica la parte fibrosa ventrale all’uretra che unisce i due lobi priva di attività ghiandolare, mentre la parte ghiandolare che fa da ponte sulla faccia dorsale dell’uretra, prende il nome di “lobo medio”.

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La posizione nel quadrante addominale caudale è strettamente dipendente dall’età, dal grado di distensione della vescica e da eventuali condizioni patologiche presenti.

Prendendo come riferimento il margine craniale del pube risulta: intraddominale nei cuccioli fino a circa due mesi per la permanente connessione della vescica con il canale dell’uraco, che la trattiene in addome; dopo la scomparsa dell’uraco si localizza a livello delle pelvi (Stead e Borthwich, 1976 ), trascinata dalla vescica che si porta più caudalmente. Con l’avanzare dell’età la prostata subisce un progressivo e costante aumento di volume e peso, sotto stimolazione degli androgeni, che portano ad un ritorno dell’organo in sede intraddominale (Barsanti, 1999).

Volume e peso di quest’organo sono stati oggetto di numerosi studi e ad oggi l’ipotesi più accreditata sembra essere quella che mette in relazione, questi due parametri con età, razza e peso somatico del cane (O’Shea, 1962); valori normali sono un diametro di 2-3 cm ed un peso di circa 7gr per cani di taglia medio-grande.

Durante la vita dell’animale, lo sviluppo prostatico può essere diviso in tre periodi:

I) Corrisponde all’embriogenesi e allo sviluppo immediatamente post-natale e termina quando l’animale raggiunge i 2-3 anni.

II) Caratterizzato da un aumento esponenziale, androgeno-dipendente, che dura fino ai 12 anni circa.

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III) Involuzione senile, si presenta quando la produzione di androgeni inizia a diminuire, normalmente superati i 10 anni di età (England et al., 1998).

E’ comunque importante sottolineare che la prostata é un organo estremamente sensibile all’azione degli ormoni sessuali ed é pertanto difficile indicarne le dimensioni normali (Dyce, 2006). Inoltre, é generalmente accertato che dopo i cinque anni di età quasi tutti i cani hanno un certo aumento del volume della ghiandola che può andare avanti e dare un’alterazione conosciuta come Iperplasia Prostatica Benigna (IPB/BPH).

L’IPB si osserva nel 60% dei cani oltre i 5 anni ed in quasi il 100% di quelli oltre i 10-12 (England et al., 1998).

La prostata é situata sul margine craniale del pube e nei carnivori, a differenza degli Ungulati e dell’Uomo, é rivestita in gran parte dal peritoneo.

FIG 1.1.2 : rapporti della prostata con le altre strutture nel quadrante addominale caudale .

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La faccia dorsale della ghiandola é in rapporto col retto attraverso l’interposizione di abbondante tessuto connettivo retroperitoneale e del setto fibroso retto-genitale, il corpo circonda l’inizio dell’uretra e il collo vescicale; per questo motivo aumenti di volume danno compressione dell’ultima parte del crasso con difficoltà nella defecazione. Diversamente dall’uomo, solitamente, non si hanno gravi disturbi della minzione se non in ingrossamenti marcati (Dyce, 2006).

Sulla sua superficie terminano le fibre craniali del m. uretrale e cranio-dorsalmente decorrono i due dotti deferenti che, penetrando nello spessore della ghiandola, raggiungono l’uretra e si aprono lateralmente nella parete a livello dei collicoli seminali (Barone, 1994).

1.2 : VASI E NERVI

La conoscenza della vascolarizzazione, unita alla descrizione anatomica, é essenziale per capire i meccanismi fisiologici e l’insorgenza dei processi patologici della ghiandola, nonché per la scelta di eventuali terapie ed interventi chirurgici, quando necessario.

L’ arteria prostatica origina dall’a. pudenda interna nella regione della grande incisura ischiatica, decorre lateralmente nel peritoneo

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del cavo pelvico e abborda il corpo prostatico di lato (Nickel, 1992; Barone, 1994). Ogni lobo é dunque approvvigionato da un ramo arterioso per la parte omonima (a.prostatica destra e sinistra).

Dopo essersi ramificate abbondantemente in superficie, le due arterie, penetrano all’interno del parenchima seguendo i setti fibrosi fino ai fondi ciechi ghiandolari; si crea così una fitta rete capillare caratterizzata da giunzioni molto strette che formano uno strato cellulare continuo.

A questo livello i vasi sono come tappezzati da epitelio e gli scambi avvengono attraverso le cellule epiteliali, non come di solito secondo la grandezza dei pori nei capillari fenestrati; si parla per questo di “barriera prostatica”.

Nel cane dall’arteria prostatica originano: il ramo del dotto deferente, l’a. rettale media e le sue ramificazioni arrivano fino all’apice della vescica, visto che in questa specie manca un’a. vescicale craniale, in fine dal tratto terminale origina l’a. uretrale per il segmento pelvico dell’uretra. Le vene sono satelliti delle arterie e tributarie della v. iliaca interna. FIG 1.2.1: vascolarizzazion e del distretto caudale dell’addome.

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I vasi linfatici costituiscono una fitta rete perighiandolare drenata dai linfonodi iliaci mediali, situati sul margine ventrolaterale dell’aorta o della cava caudale.

L’innervazione della prostata proviene dal plesso pelvico e come per i vasi le fibre nervose formano una fitta rete superficiale da cui si dipartono rami che penetrano in profondità. Tali fibre garantiscono,sia il flusso sensitivo e motorio per la componente muscolare, che la conduzione eccito-secretoria per la parte ghiandolare. Le fibre sono quasi tutte amieliniche e formano numerosi gangli microscopici (Barone,1994).

Da studi effettuati sulla contrazione prostatica, ed escrezione del fluido, é stato visto che la secrezione attiva durante l’eiaculazione é data dalla stimolazione simpatica attraverso le fibre del nervo Ipogastrico (-adrenergiche). Si hanno contrazioni basali cloniche, seguite da rilascio di piccole quantità di secreto (< 1 ml/h), garantite dal sistema parasimpatico attraverso il nervo Pelvico (Obsborn, 1999). Il nervo Pudendo non ha azione sulla contrazione della prostata, né sull’escrezione del fluido da essa prodotto (Watanabe et al., 1988).

1.3 : ANATOMIA MICROSCOPICA

La prostata é una ghiandola tubulo-alveolare composta, a secrezione sierosa (Bacha e Wood, 1997). Alcuni Autori le assegnano, insieme alla ghiandola mammaria, una categoria separata dalle altre

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ghiandole acinose in funzione delle dimensioni particolarmente ampie del lume delle unità secernenti (Bloom & Fawcette, 1996). Considerando il corpo prostatico, dall’esterno verso l’interno, é presente una

capsula

di connettivo denso, fibre elastiche e fasci di cellule muscolari lisce disposte parallelamente alla superficie; quest’ultimi fasci dipartono dalla capsula accompagnati dalle diramazioni vascolari, si insinuano all’interno a formare lo stroma ghiandolare e dividano il parenchima in lobuli a forma piramidale. Ciascun lobulo ospita un tubulo ghiandolare più o meno ramificato, drenato da un dotto escretore, lungo il quale si possono trovare diverticoli tubulari e otricolari. Seppur meno evidente, anche la parte disseminata presenta una divisione in lobuli (Pelagalli e Botte, 1981).

La

sostanza ghiandolare

é costituita da ghiandole tubulo-alveolari

ramificate le quali, a gruppi, sboccano in dotti collettori che convogliano il secreto nell’uretra. Le unità anatomo-funzionali sono caratterizzate da tubuli più o meno ramificati e adenomeri a lume irregolare che, in questa specie più di altre, rappresenta uno spazio di raccolta del secreto piuttosto ampio.

Gli alveoli presentano membrana basale esigua, epitelio che va da basso e cubico ad alto e prismatico o addirittura pseudostratificato, dipendentemente dal momento funzionale. Quando il lume é ampio inoltre la mucosa di rivestimento si alza a formare pieghe o papille con asse connettivale che si proiettano all’interno del lume (Fawcett, 1994).

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Nel lume ghiandolare si possono trovare corpuscoli sferichi e/o ovoidali detti

concrezioni am ilacee

di natura glicoproteica che possono calcificare. Il loro significato non é noto, ma sicuramente aumentano in numero e dimensioni con l’età (Bloom & Fawcett, 1996).

I

condotti escretori

prendono origine da più alveoli, sono irregolari e

dilatati nella loro parte iniziale e si continuano nei

dotti collettori

più lineari; in questo sistema di tubuli l’epitelio é inizialmente

alto e prismatico, per poi diventare di transizione, come quello uretrale dove sboccano. Nella prostata il sistema duttale proveniente dagli alveoli non converge in un singolo dotto principale, ma in dotti di medio calibro che si aprono in un’area circoscritta della superficie epiteliale.

(A) (B)

FIG 1.3.2: _{Prostata di cane sana; istologia: A)Corpo, B)Parte disseminata}

Le cellule che si osservano in una prostata normale sono: cellule epiteliali che costituiscono il parenchima ghiandolare; cellule fibroblastiche e muscolari lisce, frammiste a vasi e nervi, che formano invece lo stroma (Isaac W.B., 1984).

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Le cellule

strom ali

proliferano soprattutto durante il periodo fetale e rimangono la principale componente della ghiandola fino alla maturità sessuale (Leav e Cavazos, 1975), dopodichè, essendo la prostata un organo androgeno-dipendente, é la componente epiteliale ad aumentare maggiormente (Leav et al., 2001).

La componente

epiteliale

é a sua volta formata da cellule basali, secretorie e neuroendocrine.

Le cellule

basali

vengono dette anche di riserva poiché sembrano essere precursori delle secretorie alle quali sono frammiste (Merk et al., 1982), sono presenti in maniera sporadica lungo la membrana basale e nella ghiandola dei soggetti adulti si dividono in cellule

acinari

in strato discontinuo, e cellule

duttali

in strato contiguo.

Mentre la componente acinare sembra essere la diretta interessata nel fenomeno iperplastico, determinando proliferazione della componente secretoria, le cellule duttali sono maggiormente implicate nell’insorgenza di fenomeni neoplastici.

Le cellule

secretorie

rappresentano il sottotipo più numeroso in una ghiandola normale o iperplastica. Presentano nuclei centrali e citoplasma leggermente acidofilo, che appare finemente granulare per la presenza di materiale basofilo al suo interno (Cowell et al., 1999).

Le cellule

neuroendocrine

sono la popolazione epiteliale meno rappresentata, ma si trovano diffuse omogeneamente nel tessuto ghiandolare in quanto coinvolte nel suo sviluppo e nella regolazione dell’omeostasi dei processi esocrini. Quest’ultime sono cellule cubiche o cilindriche, pseudostratificate di circa 10-15µm con nuclei

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rotondi o ovoidali centrali e piccoli nucleoli che si trovano nella parte basale della cellula; il citoplasma é acidofilo ed ha un aspetto leggermente granulare dovuto a materiale finissimo, basofilo, che vi é disperso.

Solo nella parte terminale dei dotti escretori si ha un epitelio cilindrico stratificato, o di transizione che ricalca quello uretrale ove questi sboccano (Delmann,

Carithers, 2002).

FIG 1.3.3: _{Prostata di cane:}

ampio cluster di cellule epiteliali di prostata sana di cane con citoplasma leggermente acidofilo e nuclei centrali e relativamente grandi, Ob. 160x.

1.4 : FISIOLOGIA

Le funzioni riproduttive del maschio comprendono la produzione e successiva deposizione di sperma nelle vie genitali femminili. Per questo motivo, gli spermatozoi prodotti a livello testicolare, vengono immessi nella rete testis, passano nei dotti efferenti e raggiungono l’epidididmo, che a sua volta si continua con i dotti deferenti (Sighieri, 1998). In tutto il tragitto il seme viene arricchito

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dalle secrezioni delle ghiandole sessuali accessorie, che nel complesso producono il

plasm a sem inale

.

Nel cane il plasma seminale é dato dal solo secreto della prostata, essendo quest’ultima l’unica ghiandola sessuale accessoria presente. Il liquido prostatico, con una percentuale che supera il 95% (England and Harvey, 1998) della composizione del plasma seminale, aumenta il volume dell’eiaculato e ne determina la prima e terza frazione:

1- _{Pre-spermatica (0.5-5 ml)}

2- _{Prostatica propriamente detta (1-25 ml), o post-spermatica.}

Tale fluido viene prodotto continuamente e quando non avviene l’eiaculazione , penetra nell’uretra e fluisce in vescica unendosi all’urina; quest’ultimo é il motivo per cui alterazioni dell’esame delle urine dovrebbero sempre far pensare, nella loro origine, anche a patologie prostatiche (Osborne e Finco, 1999).

Il

secreto prostatico

si presenta trasparente, con pH tra 6 e 6,7 a

seconda dell’attività ghiandolare e per la presenza della fosfatasi acida prostato-specifica (AP), amilasi e fibrinolisina.

La funzione principale é quella di attivare il movimento degli spermatozoi e mantenerne la sopravvivenza (Gobetto, 1981; Marcato, 2002), ha attività antibatterica dimostrata (Fair e Wehener, 1973) ed é inoltre responsabile della coagulazione del plasma seminale dopo l’eiaculazione (Geoffrey, 1998).

Il secreto contiene buone quantità di ioni cloro e piccole quantità di citrati, fruttosio, inositolo e zinco la cui concentrazione in cani sperimentalmente infetti non ha dimostrato, a differenza dell’uomo,

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variazioni significative da tessuto o fluido prostatico di animali sani (Johnston et al., 2001). Secondo Marcato (2002) nel cane e nell’uomo é stato caratterizzato un fattore antibatterico,

PA F = Proststic

antibacterial factor ,

per il quale non si esclude una frazione

zinco-indipendente. Le cellule secretorie secernono inoltre una proteina con funzione di antigene-prostatico-specifico (PSA).

Per quanto riguarda la componente cellulare si possono ritrovare alcuni eritrociti, leucociti e cellule epiteliali squamose, (Barsanti e Dorfmann, 1995), è stato segnalato inoltre che la concentrazione batterica é inferiore a 100 batteri/ml in cani privi di malattie prostatiche (Olson, 1987) mentre le contaminazioni fino a 10⁵ batteri/ml, solitamente dovute a Gram-positivi, sono associate a contaminazione uretrale senza segni di flogosi evidente a meno che non sia interessato il prepuzio (Barsanti, 1995). Infine la presenza nell’eiaculato prostatico di batteri Gram-negativi (> 100.000/ml) assieme ai leucociti é suggestiva d’infezione (Dorfmann, 1995).

1.5 : ENDOCRINOLOGIA

Lo sviluppo prostatico e la funzionalità ghiandolare sono androgeno-dipendenti. La castrazione infatti provoca diminuzione del volume, atrofia degli elementi ghiandolari e , nonché diminuzione della capacità di assorbire e metabolizzare gli androgeni ( Ettinger e Feldmann, 2002).

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L’ormone steroideo principalmente coinvolto é il testosterone, dal quale originano due importanti metaboliti attivi responsabili dell’azione androgenica: il 5--diidrotestosterone (DHT) e il 17-β-estradiolo.

La conversione del testosterone a (DHT) avviene ad opera dell’enzima 5--reduttasi nelle cellule testicolari del Sertoli, nel fegato, nel cervello e nel tessuto adiposo ed é un processo irreversibile. La sua funzione primaria é di assicurare un corretto ed equilibrato turn-over cellulare (Marcato, 2002) favorendo accrescimento e moltiplicazione delle cellule epiteliali secernenti. Il DHT é approssimativamente due volte più potente del testosterone e ciò é dovuto alla più alta affinità di legame per i recettori endocellulari degli androgeni, nonché alla più lenta dissociazione da essi (Feldmann e Nelson, 2004).

Il 17-β-estradiolo viene convertito a partire dal testosterone attraverso un processo di aromatizzazione che, diversamente a quello che succede per il DHT, avviene sia nelle cellule del Sertoli che in quelle del Leydig dove é prodotto ad opera della 5--aromatasi. L’estradiolo stimola la proliferazione della componente stromale della ghiandola.

Secondo Marcato il 40% del 17-β-estradiolo proviene dal testosterone circolante, un 10% dalle cellule del Sertoli ed il 50% dalla conversione periferica dell’estrone surrenalico.

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FIG 1.5.1 : _{negativo e positivo}

responsabile della

regolazione ormonale della spermatogenesi e della produzione di testosterone

La principale fonte di testosterone é il testicolo, sotto azione diretta di due gonadotropine di origine ipofisaria.

L’Ipotalamo, mediante un complesso sistema di feedback , secerne l’ormone di liberazione delle gonadotropine (GnRH), questo agisce direttamente sulle cellule gonadotrope dell’Ipofisi anteriore e la risposta é liberazione di ormone luteinizzante LH (o nel maschio ormone stimolante le cellule interstiziali ICSH) e follicolo stimolante FSH. Siccome il GnRH é rilasciato in maniera pulsatile nel sistema portale ipofisario durante la giornata, conseguentemente anche il rilascio di LH e testosterone nel circolo fluttuano nell’arco delle 24h, con un massimo di secrezioni la sera ed un minimo al mattino (Feldmann and Nelson, 2004).

Nel testicolo l’LH stimola le cellule del Leydig, che possiedono specifici recettori per l’ormone ipofisario, a convertire il colesterolo, esogeno o sintetizzato mediante β-ossidazione, in pregnenolone e quest’ultimo, da enzimi microsomiali, in testosterone. Gli androgeni da qui diffondono nel sangue e nella linfa per agire in periferia su: ghiandole sessuali accessorie, libido, caratteri sessuali secondari. Gli androgeni esercitano inoltre un feedback negativo sul rilascio di

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gonadotropine; in elevate concentrazioni rimangono anche nel testicolo a garantire la spermatogenesi unite all’ABP= androgen binding protein secreta dalle cellule del Sertoli.

La produzione di testosterone da parte delle cellule del Leydig é inibita dal cortisolo (Aguggini, 1992) e dall’aumento del testosterone e suoi metaboliti in circolo, é stimolata invece dalla prolattina (PRL), che sembra avere un’azione sinergica a quella dell’LH (Simpson, 1998) e dall’FSH (Cunningham, 2006).

L’FSH agisce sui recettori di membrana delle cellule del Sertoli determinando: A. A. A. A. Produzione di ABP B. B. B.

B. Produzione di activina con azione di feedback positivo sulla funzione ipofisaria

C. C. C.

C. Produzione di estrogeni a partire dal testosterone proveniente dalle cellule interstiziali, grazie a recettori citoplasmatici e nucleari per gli androgeni (Swenson et al., 2002)

D. D. D.

D. Secrezione di transferrina (trasporto nutrienti alle cellule germinali)

E. E. E.

E. Produzione di inibina che sembra stimolare la funzionalità delle cellule del Leydig, oltre all’ azione feedback negativo sulla funzione Ipofisaria (Cunningham, 2006)

F. F. F.

F. Trasformazione del testosterone nelle forme attive DHT e 17-β-estradiolo.

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FIG 1.5.2: schema asse Ipotalamo-Ipofisi_Testicolo .

La produzione di FSH é inibita dall’aumento del testosterone in circolo, come l’LH, ma soprattutto dall’aumento del tasso di inibina (Feldmann e Nelson, 2004).

Il testosterone diffonde attraverso le membrane plasmatiche delle cellule, ma soltanto le cellule bersaglio presentano i recettori che veicolano l’ormone nel nucleo dove determina la trascrizione di specifico RNA messaggero; si trova nel sangue per un 2-3% libero, per un 60% legato ad una globulina di origine epatica (TeGB= testosterone binding globulin) e per un 30% ad una albumina. La parte direttamente utilizzabile é quella libera, facilmente disponibile

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é anche la frazione legata all’albumina, mentre il testosterone legato alla globulina acquista il significato di riserva (Aguggini et al., 1992). Nei cani anziani si riscontra una diminuzione dei livelli di testosterone circolante, un più rapido metabolismo della frazione libera e un incremento della frazione legata alla TeGB (Marcato, 2002). Nella maggior parte di questi soggetti si ha inoltre un aumento degli estrogeni circolanti che, determinando una

up-regulation

sui recettori per gli androgeni negli acini ghiandolari,

comportano una maggiore captazione di quest’ultimi e quindi un aumento del loro effetto (Nelson e Couto, 2006). La conseguenza é un accrescimento senile della ghiandola nonostante la concentrazione totale di androgeni sia più bassa rispetto ai soggetti giovani.

Altri ormoni che stimolano la crescita prostatica derivano dalla sostanza reticolare delle surrenali e precisamente si tratta del deidroepiandrosterone (DHEA) e dell’androstenedione. Entrambi hanno una debole attività androgena ma: il DHEA viene trasformato in testosterone nei tessuti e una parte in 17-β-estradiolo nella corteccia surrenalica stessa; l’androstenedione é quasi totalmente convertito in estrone (Preziuso, 1999).

1.6 : RECETORI PROSTATICI

I

recettori

sono definiti come siti di legame a livello dei tessuti

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che una sostanza non possa promuovere un effetto biologico se non ha il recettore specifico, oppure questo pensiero può essere solo il risultato di un’attuale ignoranza (Adams, 1999); comunque sia a livello della Prostata sono presenti recettori specifici per gli androgeni (AR), estrogeni (ER e ERβ) e progesterone (PR) che, interagendo con essi, portano a modificazioni del metabolismo e/o della crescita cellulare.

Recenti studi con l’immunoistochimica hanno portato ad una maggiore conoscenza, non solo sull’espressione dei diversi recettori nel tessuto prostatico sano, ma anche nelle più comuni patologie quali: iperplasia benigna, lesioni infiammatorie e carcinoma prostatico (Gallardo, 2007).

I recettori per gli androgeni (AR) sono stati messi in evidenza principalmente nelle membrane nucleari delle cellule epiteliali e in grado minore nei nuclei delle cellule stromali, nonché nel citoplasma delle cellule epiteliali; é stato visto inoltre che mentre la loro presenza rimane invariata (100% di cellule epiteliali) in corso di iperplasia benigna (Murakosci et al., 2000), si ha diminuzione durante fenomeni infiammatori e soprattutto in corso di carcinoma prostatico, rispettivamente 65% e 74%.

Gli estrogeni (ER) rivestono un ruolo importante nella crescita delle cellule staminali e nella secrezione della matrice extracellulare (Fransworth, 1999); sono inoltre creduti essere un punto critico nella patogenesi dell’IPB.

Da tempo sono state identificate due isoforme di recettori cellulari per questi ormoni con nette differenze tra loro: ER e ERβ.

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FIG 1.6.1 : _{risultati della localizzazione dei recettori espressi nel tessuto}

prostatico (normale, iperplastico, infiammato e neoplastico).

Mentre i recettori ER sono stati messi in evidenza a livello del nucleo delle cellule epiteliali e della ghiandola, i recettori ERβ si trovano uniformemente distribuiti soltanto nelle cellule ep. secernenti (Gallardo, 2007). Entrambi sono espressi maggiormente nel tessuto prostatico normale (85%) e diminuiscono in corso di patologie; questo é in accordo con uno studio sperimentale fatto recentemente che suggerisce un effetto antiproliferativo sui recettori ERβ nel tessuto prostatico alterato (Krege et al., 1998; Wehiua, 2002). Infine i recettori per il progesterone (PR) , meno studiati rispetto agli altri, si trovano marginalmente nel nucleo delle cellule epiteliali.

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Questi risultano essere espressi in maniera ridotta nel normale tessuto prostatico (44%) e aumentare in corso di patologie, soprattutto nell’IPB (70%).

L’estradiolo , dopo essersi combinato con i recettori specifici, determina aumento del numero dei complessi recettoriali per gli androgeni a livello del nucleo ( Walsh, 1984); motivo per cui, durante l’età senile, l’aumento degli estrogeni in rapporto al testosterone, sono considerati una delle cause di IPB.

Il DHT lega i recettori AR per gli androgeni a livello delle membrane nucleari delle cellule epiteliali e in minor numero a quelli delle cellule stromali, li attiva e questi a loro volta si legano al DNA determinando trascrizione genica; l’ m-RNA prodotto giunge ai ribosomi citoplasmatici mediante i pori della membrana nucleare e promuove la sintesi di nuovi peptidi per la crescita delle cellule epiteliali. Al momento in cui sono attivati i recettori agiscono senza ulteriore influenza degli androgeni (Ekmann, 2000). Anche il testosterone agisce allo stesso modo ma il DHT é più attivo perché, una volta legatosi al recettore, ha maggiore azione a livello cromosomico e quindi più androgenico (Cheville, 2003).

Per riassumere quindi il testosterone ed il suo metabolita attivo DHT si legano con alta affinità ai recettori AR per gli androgeni, membri di una famiglia di recettori ormonali nucleari. Tali recettori funzionano come fattori di trescrizione che si legano a proteine accessorie di specifici elementi del DNA, promuovendone e modulandone la risposta.

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FIG 1.6.2: determinazione

dell’espressione dei AR attraverso PCR .

I recettori per gli androgeni, nel cane, sono presenti in alte quantità a livello di PROSTATA, RENE, TESTICOLO, mentre sono scarsi in altri tessuti (vedi FIG 1.6.2). Studi con immunoistochimica ne hanno mostrato, inoltre, una particolare localizzazione a livello delle cellule epiteliali secretorie della parte ventrale della prostata.