Università degli studi di Pisa
Facoltà di Ingegneria
Corso di laurea specialistica in Ingegneria Biomedica
Anno Accademico 2007/2008
Tesi di laurea specialistica
Sviluppo di un modello ad agenti della
proteolisi del collagene
Relatori:
Prof. Paolo Dario
Ing. Andrea Ripoli
Dott. Sergio Berti
Candidata:
Francesca Particelli
Indice
Scopo della tesi
Capitolo 1: Modelli in biologia e medicina
1.1.INTRODUZIONE: COS’è UN MODELLO?
1.2.MODELLI MATEMATICI
1.3.MODELLI MATEMATICI IN BIOLOGIA: UN PO’ DI STORIA
1.3.1 Modellistica matematica
1.4
LA MATEMATICA IN MEDICINA
1.4.1 Settori biomedici d’interesse per i matematici
1.5
LA COMPLESSITA’
1.5.1 Sistemi complessi 1.5.2 Automi cellulari
1.5.3 Informatica e complessità
1.6
FISIOLOGIA COMPUTAZIONALE E “Physiome Project”
1.7
MODELLISTICA E SIMULAZIONE AD AGENTI
1.7.1 Modelli basati su agenti vs. modelli basati su equazioni
Capitolo 2 : Simulazione: i modelli basati su agenti autonomi
2.1
INTRODUZIONE
2.1.1 Lo sviluppo della tecnologia 2.1.2 Le scienze
2.2.1 Che cos’è la simulazione? 2.2.2 Cosa significa simulare?
2.2.3 Lo sviluppo di una simulazione
2.2.4 Importanza della simulazione nelle scienze dell’uomo
2.3
LA SIMULAZIONE AL COMPUTER
2.3.1 Metodologia per la simulazione al computer
2.4
TECNICHE DI SIMULAZIONE
2.4.1 Micro-simulation e Macro-simulation 2.4.2 Discrete event simulation
2.4.3 Dynamic micro simulation 2.4.4 Equazione differenziali 2.4.5 Object Oriented simulation
2.5
I VANTAGGI E I PROBLEMI DELLA SIMULAZIONE
2.5.1 Vantaggi applicativi delle simulazioni 2.5.2 Critiche alle simulazioni
2.5.3 Problemi delle simulazioni 2.5.4 Interpretazione dei modelli
2.6
LA MODELLISTICA AD AGENTI
2.6.1 Introduzione 2.6.2 Cos’è un agente?
2.6.3 Il bisogno di fare modellistica basata su agenti 2.6.4 L’ambientazione
2.7
LA SIMULAZIONE AD AGENTI
2.8
MODELLISTICA AD AGENTI PER STUDIARE SISTEMI
BIOLOGICI
2.8.2 Panoramica sull’ABM 2.8.3 ABM nella ricerca biomedica
2.8.4 Integrazione dei modelli ad agenti con gli esperimenti 2.8.5 Nuove conoscenze sulla modellistica ad agenti
2.8.6 Sfide sull’approccio ABM
2.8.7 Il futuro della modellistica ad agenti nella ricerca biomedica
2.9
COME COSTRUIRE UN MODELLO AD AGENTI
Capitolo 3: Gli strumenti per la simulazione
3.1
INTRODUZIONE
3.2
NETLOGO
3.2.1 Introduzione 3.2.2 L’ambiente di NetLogo 3.2.3 Interface Tab 3.2.4 Information Tab 3.2.5 Procedures Tab 3.2.6 Il linguaggio di programmazione 3.2.7 Il BehaviourSpace3.3
ALTRI TOOLKIT PER LA SIMULAZIONE
3.3.1 Swarm 3.3.2 RePast
Capitolo 4: Il problema biologico-biomedico
4.1 FISIOPATOLOGIA DELLA ROTTURA DELL’AAA E SUA
PREVENZIONE
4.1.1 Introduzione
4.1.2 Biochimica della rottura dell’AAA 4.1.3 Etiopatogenesi
4.1.4 I classici fattoti di rischio dell’AAA 4.1.5 Screening e prospettive
4.2 LA PROTEOLISI DEL COLLAGENE
4.3 LE METALLOPROTEINASI DI MATRICE: STRUTTURA E FUNZIONE
4.3.1 Intrduzione
4.3.2 Organizzazione delle MMP 4.3.3 Struttura delle MMP 4.3.4 Attivazione delle MMP
4.3.5 Inibizione dell'attività delle metalloproteinasi
4.3.6 Meccanismi molecolari dell'attività delle metalloproteinasi 4.3.7 Zimografia
4.3.8 Ruolo delle MMP nella patologia aneurismatica dell'aorta
Capitolo 5: Modello ODE della proteolisi del collagene
5.1 DESCRIZIONE
5.2 METODI E RISULTATI
5.2.1 La formulazione del modello 5.2.2 L'attivazione della pro-MMP2
5.2.3 Perdita dell'ectodominio da parte della MT1-MMP 5.2.4 Collagenolisi indotta dalla MT1-MMP
5.2.5 Isomerizzazione MMP2·TIMP2 5.2.6 Complesso MMP2·Collagene I
5.2.7 Effetti dell'inibitore sulla collagenolisi indotta dalla MMP2
Capitolo 6: Modello ad agenti della proteolisi del collagene:
simulazioni e comparazioni col modello ODE
6.1 INTRODUZIONE
6.2 DESCRIZIONE DELL’ALGORITMO DI SIMULAZIONE
6.2.1 Procedure e definizione delle variabili globali 6.2.2 Settaggio delle variabili
6.2.3 La procedura GO 6.2.4 Inizio della simulazione 6.2.5 Plot variabili
6.3 COMPARAZIONE DEI MODELLI DI SIMULAZIONE
6.3.1 Attivazione della pro-MMP2
6.3.2 Perdita dell’ectodominio della membrane type 1 6.3.3 Il comportamento delle isoforme MMP2-TIMP2
6.3.4 Effetti dell’inibitore sulla collagenolisi indotta dalla MMP2 6.3.5 Sinergismo MMP2/MT1-MMP
6.3.6 Degradazione del collagene
