Danno renale e diabete: non solo nefropatia

G It Diabetol Metab 2012;32:134-137 134

Dalla Letteratura

Danno renale e diabete:

non solo nefropatia

Iperfiltrazione glomerulare e progressione del danno renale nel diabete di tipo 2

Diabetes Care 2012 Jul 6.

[Epub ahead of print]

Ruggenenti P^1,2, Porrini EL¹, Gaspari F¹, Motterlini N¹, Cannata A¹, Carrara F¹, Cella C¹, Ferrari S¹, Stucchi N¹, Parvanova A¹, Iliev I¹, Dodesini AR³, Trevisan R³, Bossi A⁴, Zaletel J⁵, Remuzzi G^1,2 per il GFR Study

1Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo & Cele Daccò, Istituto di Ricerche

Farmacologiche Mario Negri, Bergamo; ²Unità di Nefrologia,

3Unità di Diabetologia, Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti di Bergamo, Bergamo; ⁴Unità di Diabetologia, Ospedale di Treviglio, Treviglio; ⁵Department of

Endocrinology, Diabetes and Metabolic Diseases, University Medical Center, Ljubljana, Slovenia

Obiettivo. Descrivere la prevalenza e i fattori che determinano iperfiltrazione (veloci- tà di filtrazione glomerulare [GFR] ≥ 120 ml/min/1,73 m²), la riduzione del GFR e l’insorgenza o la progressione della nefropatia nei pazienti con diabete di tipo 2 con normo- o microalbuminuria.

Disegno dello studio e metodi. Abbiamo studiato longitudinalmente 600 pazienti con diabete di tipo 2 ipertesi con albuminuria < 200 µg/min che erano stati reclutati in due studi randomizzati che valutavano l’effetto renale di trandolapril e delapril. Il tar- get pressorio era < 120/80 mmHg e quello per l’HbA_1c< 7%. GFR, albuminuria e velocità di utilizzazione del glucosio (glucose disposal rate, GDR) erano misurati rispettivamente da un laboratorio centralizzato rispettivamente mediante la clearance plasmatica dello ioexolo, la nefelometria in tre consecutive raccolte delle urine nottur- ne e clamp euglicemico iperinsulinemico.

Risultati. In un follow-up mediano di 4,0 (range 1,7-8,1) anni, il GFR si è ridotto di 3,37 (5,71-1,31) ml/min/1,73 m²all’anno. Il decadimento del GFR ha dimostrato un comportamento bimodale: una maggiore riduzione nei primi 6 mesi è stata significa- tivamente predittiva di una diminuzione successiva più lenta (coefficiente: –0,0054;

ES: 0,0009), particolarmente tra i pazienti iperfiltranti. Un totale di 90 soggetti (15%) era iperfiltrante al momento dell’inclusione nello studio e 11 pazienti su 47 (23,4%) con iperfiltrazione persistente progredivano verso micro- o macroalbuminuria vs 53 (10,6%) dei 502 la cui iperfiltrazione era migliorata a 6 mesi o che non erano iperfil- tranti all’inclusione (hazard ratio 2,16 [IC al 95% 1,13-4,14]). Il miglioramento dell’i- perfiltrazione era indipendente dalle caratteristiche al basale o dall’ACE-inibizione. Era associato in modo significativo al miglioramento dei valori pressori e al controllo metabolico, al miglioramento del GDR e alla diminuzione a lungo termine più lenta del GFR al follow-up.

Conclusioni. Nonostante il trattamento intensivo, i pazienti con diabete di tipo 2 hanno dimostrato un veloce calo del GFR. L’iperfiltrazione colpisce una parte di pazienti e può contribuire alla perdita della funzione renale e all’insorgenza o alla pro- gressione della nefropatia. È importante valutare se il miglioramento dell’iperfiltrazio- ne sia un fattore di protezione renale.

Differenza nell’associazione tra riduzione della velocità di filtrazione glomerulare e albuminuria con eventi coronarici e non coronarici in pazienti con diabete di tipo 2.

Lo studio italiano multicentrico Renal insufficiency and cardiovascular events (RIACE) Diabetes Care 2012;35:143-9 Solini A¹, Penno G², Bonora E³, Fondelli C⁴, Orsi E⁵, Arosio M⁶, Trevisan R⁷, Vedovato M⁸,

Obiettivo. Nonostante si sia visto che una ridotta velocità di filtrazione glomerulare (glomerular filtration rate, GFR) sia un forte predittore indipendente di malattia cardio- vascolare (cardiovascular disease, CVD), altri studi suggeriscono che conferisca un rischio molto inferiore rispetto alla sola albuminuria, mentre la combinazione di entrambi si associ a una moltiplicazione del rischio. Questo studio si pone l’obiettivo di valutare l’associazione indipendente di precedenti eventi cardiovascolari, sia tota- li sia considerati singolarmente, con i fenotipi descritti dal GFR, dall’albuminuria e dallo stadio di malattia renale cronica (chronic kidney disease, CKD).

Disegno dello studio e metodi. Questo studio trasversale ha valutato 15.773 pazienti con diabete di tipo 2 dallo studio italiano multicentrico Renal insufficiency and cardiovascular events (RIACE) condotto in 19 centri antidiabetici negli anni 2007- 2008. L’albuminuria è stata determinata tramite immunonefelometria o immunoturbi- dimetria. Il GFR è stato stimato secondo la formula semplificata del Modification of

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Cignarelli M⁹, Andreozzi F¹⁰, Nicolucci A¹¹, Pugliese G¹² per il Renal insufficiency

and cardiovascular events (RIACE) study group

1Dipartimento di Medicina Interna,

2Dipartimento di Endocrinologia e Metabolismo, Università di Pisa, Pisa; ³Divisione di Endocrinologia e Malattie Metaboliche, Università di Verona, Verona; ⁴Unità

Operativa Diabetologia, Dipartimento Medicina Interna Scienze Endocrino-Metaboliche e Biochimica, Università degli Studi di Siena, Siena; ⁵Unità Operativa di Endocrinologia e Diabetologia, Dipartimento di Scienze Mediche,

Fondazione IRCCS Ca` Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, Milano; ⁶Unità di Endocrinologia, Ospedale San Giuseppe, Milano; ⁷USC Diabetologia, Ospedali Riuniti di Bergamo, Bergamo; ⁸Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università di Padova, Padova; ⁹Unità di Endocrinologia e Malattie Metaboliche, Dipartimento di Scienze Mediche, Università degli Studi di Foggia, Foggia; ¹⁰Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università “Magna Graecia”, Catanzaro; ¹¹Dipartimento di Farmacologia Clinica ed Epidemiologia, Consorzio Mario Negri Sud, S. Maria Imbaro, Chieti; ¹²Dipartimento di Medicina Clinica e Molecolare, Sapienza Università di Roma, Roma

diet in renal disease study e del Chronic kidney disease-epidemiology collaboration.

CKD era definita come GFR < 60 ml/min/1,73 m²o micro- o macroalbuminuria. Gli eventi CVD acuti maggiori sono stati giudicati in base alle schede di dimissione ospe- daliera o le visite specialistiche.

Risultati. Il rischio CVD aumentava linearmente con la riduzione del GFR e l’albuminuria e diveniva significativo per valori rispettivamente < 78 ml/min/1,73 m²e

≥ 10,5 mg/24 ore. Oltre ai tradizionali fattori di rischio CVD, il CVD totale mostrava un’associazione indipendente con la sola albuminuria (odds ratio 1,20; IC al 95%

1,08-1,33), la sola riduzione del GFR (1,52; 1,34-1,73) ed entrambi (1,90; 1,66-2,19).

Tuttavia gli eventi coronarici erano associati principalmente alla sola riduzione del GFR, mentre quelli cerebrovascolari e periferici mostravano una maggiore correlazio- ne con i fenotipi clinici caratterizzati da albuminuria e CKD.

Conclusioni. Questi dati, nonostante siano trasversali, mostrano che un ridotto GFR, indipendentemente dall’albuminuria, è significativamente associato con CVD, particolarmente nel distretto coronarico.

Significato clinico del danno renale non albuminurico nel diabete di tipo 2

J Hypertens 2011;29:1802-9

Obiettivo. Nel diabete di tipo 2 la prevalenza di danno renale in assenza di albumin- ria è in aumento in tutto il mondo anche se il suo significato clinico resta da chiarire.

Questo ampio studio di coorte intende valutare l’associazione di questo fenotipo con i fattori di rischio cardiovascolari e altre complicanze.

Metodi. Sono stati presi in esame i 15.773 pazienti con diabete di tipo 2 dallo stu- Disfunzione renale in presenza

di normoalbuminuria nel diabete di tipo 2: risultati dello studio DEMAND Cardiorenal Med 2012;2:1-10 Dwyer JP¹, Parving HH^2,3, Hunsicker LG⁴, Ravid M⁵, Remuzzi G⁶, Lewis JB¹per il DEMAND Study

1Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tenn., USA;

2Steno Diabetes Center, Copenhagen; ³Faculty of Health Science, University of Aarhus, Aarhus, Denmark; ⁴University of Iowa College of Medicine, Iowa City, Iowa, USA; ⁵Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University, Tel Aviv, Israel; ⁶Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Bergamo

Premessa/obiettivi. La microalbuminuria è associata con il diabete ed è un fattore di rischio indipendente per lo sviluppo di nefropatia diabetica. Abbiamo già riportato le prevalenze complessive di normoalbuminuria, microalbuminuria e macroalbuminu- ria, che erano rispettivamente 51, 39 e 9,8%, in una popolazione non selezionata di pazienti con diabete di tipo 2. La disfunzione renale era presente in gran parte di que- sti pazienti senza proteinuria, accertata con un unico rapporto albumina/creatinina (albumin to creatinine ratio, ACR). Ci siamo quindi impegnati per definire la natura di questa associazione di disfunzione renale non proteinurica nel diabete di tipo 2.

Metodi. Nello studio DEMAND (developing education on microalbuminuria for awa- reness of renal and cardiovascular risk in diabetes), studio globale trasversale che descriveva la prevalenza e i fattori di rischio per l’albuminuria in una coorte ambula- toriale, la funzione renale è stata accertata in 11.573 pazienti; l’ACR è stato misura- to utilizzando la striscia reattiva Multistix^®10SG di Bayer. Normoalbuminuria, microal- buminuria e macroalbuminuria sono state definite rispettivamente per valori di ACR <

30 mg/g, 30-299 mg/g e > 300 mg/g.

Risultati. Tra i pazienti in cui è stata stimata la funzione renale, la malattia renale cro- nica (stadio 3-5) era presente nel 17% di quelli con normoalbuminuria e una signifi- cativa disfunzione renale era presente nel 27% di quelli con microalbuminuria e nel 31% di quelli con evidente proteinuria. La clearance della creatinina era < 60 ml/min nel 20,5% dei normoalbuminurici, nel 30,7% dei microalbuminurici e nel 35,0% dei macroalbuminurici (p < 0,0001).

Conclusione. Gran parte dei pazienti diabetici con un’escrezione urinaria di albumi- na completamente normale o microalbuminuria presenta una disfunzione renale significativa. Quindi sono doverosi ulteriori studi per chiarire la natura di questa asso- ciazione.

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Penno G¹, Solini A², Bonora E³, Fondelli C⁴, Orsi E⁵, Zerbini G⁶, Trevisan R⁷, Vedovato M⁸, Gruden G⁹, Cavalot F¹⁰, Cignarelli M¹¹, Laviola L¹², Morano S¹³, Nicolucci A¹⁴, Pugliese G¹⁵per il Renal Insufficiency And Cardiovascular Events (RIACE) Study

1Dipartimento di Endocrinologia e Metabolismo, ²Dipartimento di Medicina Interna, Università degli Studi di Pisa, Pisa; ³Divisione di Endocrinologia e Malattie Metaboliche, Università degli Studi di Verona, Verona; ⁴Unità

Operativa Diabetologia, Dipartimento Medicina Interna Scienze Endocrino-Metaboliche e Biochimica, Università degli Studi di Siena, Siena; ⁵Unità Operativa di Endocrinologia e Diabetologia, Dipartimento di Scienze Mediche, Fondazione IRCCS Ca` Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, Milano; ⁶Unità Complicanze del

Diabete, Divisione di Scienze Metaboliche e Cardiovascolari, Istituto Scientifico San Raffaele, Milano; ⁷USC Diabetologia, Ospedali Riuniti di Bergamo, Bergamo; ⁸Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università di Padova, Padova;

9Dipartimento di Medicina Interna, Università degli Studi di Torino, Torino; ¹⁰Unità di Medicina Interna, Dipartimento di Scienze Cliniche e Biologiche, Università degli Studi di Torino, Orbassano; ¹¹Unità di Endocrinologia e Malattie Metaboliche, Dipartimento di Scienze Mediche, Università degli Studi di Foggia, Foggia; ¹²Sezione di Medicina Interna, Endocrinologia, Andrologia e Malattie Metaboliche, Dipartimento di Emergenza e di Trapianti d’Organo, Università degli Studi di Bari, Bari; ¹³Dipartimento di Medicina Interna e Specialità Mediche, ¹⁵Dipartimento di Medicina Clinica e Molecolare, Sapienza Università di Roma, Roma; ¹⁴Dipartimento di Farmacologia Clinica ed Epidemiologia, Consorzio Mario Negri Sud, S. Maria Imbaro, Chieti

dio italiano multicentrico Renal insufficiency and cardiovascular events (RIACE) con- dotto in 19 centri antidiabetici negli anni 2007-2008. La creatinina sierica è stata determinata con il metodo di Jaffe; l’albuminuria è stata misurata tramite immunone- felometria o immunoturbidimetria.

Risultati. Tra i pazienti con danno renale, identificati per un tasso di filtrazione glo- merulare (glomerular filtration rate, GFR) < 60 ml/min/1,73 m², il 56,6% era normoal- buminurico, il 30,8% microalbuminurico e il 12,6% macroalbuminurico. Le percentuali erano simili se veniva utilizzata la più accurata equazione Chronic kidney disease epi- demiology collaboration al posto della formula semplificata Modification of diet in renal disease ed erano indipendenti dall’età e questo sta a significare che la maggio- re prevalenza di questo fenotipo non riflette errori di classificazione dei pazienti anzia- ni. Il danno renale non albuminurico non era associato con l’emoglobina glicata e cor- relava meno fortemente con retinopatia e ipertensione rispetto all’albuminuria sia da sola sia associata al ridotto GFR. Era invece associato con una maggiore prevalenza di malattia cardiovascolare (CVD) che non la sola albuminuria, ma meno del danno renale albuminurico. Il sesso femminile correla con il danno renale non albuminurico e il sesso maschile con le forme albuminuriche.

Conclusioni. Questi dati mostrano che i pazienti diabetici di tipo 2 con danno rena- le non albuminurico presentano caratteristiche cliniche distinte suggerendo predomi- nanza di macroangiopatia sottostante la patologia renale e che questo fenotipo è associato a un carico CVD significativo.

Il soggetto diabetico di tipo 2 è ad alto rischio di complican- ze cardiorenali. Da tempo è noto che la microalbuminuria è un marker precoce di tale rischio e le linee guida nazionali e internazionali raccomandano non solo lo screening, ma anche il controllo periodico della escrezione urinaria di albu- mina. L’identificazione del soggetto diabetico con microalbu- minuria permette non solo di individuare il precoce rischio di complicanze renali e macrovascolari, ma anche l’instau - razione di una strategia multifattoriale di trattamento aggres- sivo che si associa a una prognosi migliore con riduzione della progressione sia del danno renale sia del danno vasco- lare globale. Questo è stato il grande insegnamento dello Steno Study: una terapia mirata a migliorare il controllo glice- mico, il controllo pressorio e lipidico è in grado di ridurre di circa il 50% sia la progressione della nefropatia sia di ridurre

della stessa entità la morbilità e mortalità cardiovascolare.

I lavori di questa rassegna aggiungono un altro tassello importante che aiuta la stratificazione del rischio nel sogget- to con diabete di tipo 2: il ruolo della velocità di filtrazione glomerulare e cioè del grado di funzione renale.

Per valutare la funzione renale nel diabetico bisogna stimare il filtrato glomerulare (GFR). Il metodo più diffuso è la misura della clearance della creatinina su urine delle 24 ore, ma è molto impreciso anche per la difficoltà di ottenere una corret- ta raccolta urinaria. La misura precisa del GFR può essere ottenuta solo utilizzando la clearance plasmatica del Cr⁵¹- EDTA, dello iotalamato, dello ioexolo o dell’inulina. Tali meto- diche sono complesse e laboriose e sono utilizzate per valu- tare il GFR solo in corso di ricerche cliniche o per la caratte- rizzazione diagnostica di alcuni casi particolari.

Commento alla rassegna “Danno renale e diabete: non solo nefropatia”

R. Trevisan

USC Diabetologia, Ospedali Riuniti di Bergamo

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Una stima indiretta più agevole è la misura della creatinine- mia (mg/dl) e il calcolo del GFR con la formula di Cockroft e Gault o con la formula descritta nello studio MDRD modifi- cata secondo Levey. In base al valore del GFR, è possibile classificare il grado di malattia renale cronica del paziente (Tab. 1).

*Il danno renale è definito dalla presenza di anormalità del sedimen- to urinario, ematochimiche o degli esami strumentali.

La rassegna mostra che molti diabetici di tipo 2 possono presentare insufficienza renale (definita da un filtrato glome- rulare calcolato inferiore a 60 ml/min) anche in assenza di microalbuminuria. I dati dello Studio RIACE, condotto sotto l’egida della SID, in un ampio campione rappresentativo della popolazione italiana con diabete di tipo 2, sono di estrema importanza perché illustrano con chiarezza la preva- lenza di questo fenomeno nei pazienti che seguiamo quoti- dianamente nei nostri servizi di Diabetologia. Pur non essen- do ancora chiaro il significato di questa disfunzione renale (probabilmente legata a nefroangiosclerosi e non a nefropa- tia diabetica), quasi il 20% dei diabetici di tipo 2 presenta una netta riduzione della funzione renale, e cioè un GFR

< 60 ml/min. Inoltre una quota rilevante, superiore al 50%, dei pazienti con basso GFR è risultata normoalbuminurica.

Questa caratteristica, basso GFR e assenza di microalbumi- nuria, è confermata anche in altre casistiche internazionali come quella segnalata nella nostra rassegna. Lo studio DEMAND infatti, su una casistica di circa 11.000 diabetici di tipo 2, ha confermato la presenza di questo particolare feno- tipo. I dati dello studio RIACE mostrano come la riduzione della funzione renale in assenza di microalbuminuria sia associata maggiormente al rischio cardiovascolare che alla microangiopatia. È di particolare interesse l’analisi dei dati dello studio RIACE, pubblicata su Diabetes Care, in cui si osserva come la riduzione del GFR in diabetici normoalbumi-

nurici si associ in modo particolare alla malattia coronarica piuttosto che agli eventi cerebrovascolari o alla vasculopatia agli arti inferiori.

La futura pubblicazione dei dati prospettici dello studio RIACE sarà probabilmente in grado di chiarire ulteriormente il significato prognostico della riduzione del GFR.

Rimane però da chiarire perché sia così elevata la percentua- le di diabetici di tipo 2 con una funzione renale ridotta in assenza di nefropatia diabetica. Una possibile spiegazione è che la riduzione della funzione renale sia legata a fenomeni di nefroangiosclerosi simili a quelli che occorrono nelle persone con ipertensione essenziale.

Il recente studio di Ruggenenti et al. può dare una risposta alla domanda: perché i diabetici di tipo 2 presentano spesso una riduzione della funzione renale? Lo studio è molto robu- sto, sia perché è stata valutata prospetticamente una coorte di 600 diabetici di tipo 2 sia perché la funzione renale è stata determinata in modo accurato mediante la tecnica dello ioexolo ev. Il dato nuovo e interessante è che in media i dia- betici hanno una velocità di perdita di GFR annuale di 3,37 ml/min, quasi il doppio della fisiologica perdita di fun - zione renale legata all’invecchiamento (che è di circa 1-1,5 ml/min/anno). Questo straordinario risultato chiarisce quindi perché molti pazienti si presentino alla nostra osserva- zione con una funzione renale ridotta. Inoltre, la presenza di iperfiltrazione persistente (GFR > 120 ml/min) al momento del reclutamento dello studio si associava a una più veloce perdita di funzione renale. L’iperfiltrazione renale è stata per la prima volta descritta nel diabete di tipo 1 di breve durata e sembra legata a fenomeni emodinamici e strutturali (nefro- megalia) legati all’iperglicemia. Il lavoro di Rug genenti dimo- stra che il trattamento dell’iperglicemia e dell’ipertensione riduceva l’iperfiltrazione glomerulare ed era in grado di rallen- tare la perdita successiva di filtrato. È interessante notare che anche l’insulino-resistenza (determinata in questo studio mediante la tecnica del clamp euglicemico-iperinsulinemico) si associava all’iperfiltrazione. Appare quindi probabile che qualsiasi strategia atta a migliorare l’insulino-sensibilità dovrebbe ridurre il rischio di progressione del danno renale.

In conclusione, i lavori di questa rassegna dimostrano che:

– il diabetico di tipo 2 è esposto al rischio di danno renale anche in assenza di albuminuria (e quindi di tipica nefro- patia diabetica);

– il diabetico di tipo 2 ha una perdita media di funzione renale superiore a quella dei soggetti senza diabete;

– un precoce e adeguato trattamento dell’iperglicemia e dell’ipertensione è in grado di ridurre la velocità di perdi- ta della funzione renale.

Tabella 1 Stadi della malattia renale cronica.

Stadio Descrizione GFR

(ml/min) 1 Danno renale* con GFR normale

o aumentato ≥ 90

2 Danno renale* con GFR lievemente ridotto 60-89

3 Moderata riduzione del GFR 30-59

4 Grave riduzione del GFR 15-29

5 Insufficienza renale terminale < 15 o dialisi