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APPENDICE

Aggiornamento raccomandazioni terapeutiche in campo

oncologico: Introduzione alla metodologia GRADE e

proposte di adattamento alle esigenze AIOM

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Introduzione

Nel corso degli ultimi 10 anni un numero sempre maggiore di organizzazioni nazionali e internazionali, incaricate di produrre linee guida, hanno aderito al progetto GRADE. Il progetto nasce nel 2000 dall’iniziativa di un gruppo di persone (clinici, epidemiologi, metodologi, etc) per superare i diversi sistemi di classificazione delle evidenze e forza delle raccomandazioni per la pratica clinica.

Il GRADE suggerisce di procedere valutando, prima, la qualità delle evidenze per singolo outcome e, successivamente, formulando un giudizio complessivo sulla qualità delle evidenze, considerando soltanto gli outcome ritenuti rilevanti per agire.

La qualità delle evidenze è classificata in quattro categorie (alta, moderata, bassa e molto bassa) e può variare per alcuni fattori: bias nella conduzione e analisi degli studi, trasferibilità, incoerenza tra studi (solo per meta-analisi), stime imprecise dell’effetto dell’intervento, pubblication bias (solo per meta-analisi), scelta del gruppo di controllo.

Il metodo prevede, inoltre, la valutazione del rapporto tra i benefici e i rischi correlati all’intervento e, in ultimo, la formulazione della raccomandazione relativa al quesito clinico posto associata alla forza con cui tale intervento viene raccomandato o sconsigliato.

In questa prima fase di revisione delle raccomandazioni AIOM, considerate le limitate risorse temporali e le esigenze formative dei panel di clinici incaricati a produrle, è stato scelto di occuparsi di:

a) farmaci/interventi di recente commercializzazione, il cui bilancio tra i benefici e rischi risulta non chiarito in modo definitivo.

b) farmaci/ interventi ‘storici ‘ solo dove siano emersi nuovi dati di efficacia e/o sicurezza a favore o contro l’intervento in oggetto.

Nei capitoli, in cui alcuni quesiti sono stati valutati applicando il GRADE, le raccomandazioni sono riportate in un paragrafo ad hoc.

Attori principali nel processo di produzione e aggiornamento delle linee guida AIOM

Panel (Working Group – WG)

 Deve avere caratteristiche multidisciplinari con l’auspicabile inclusione sia di generalisti sia di figure non mediche (pazienti, infermieri, fisioterapisti, decisori/amministrativi, etc).

 Interagisce con il gruppo metodologico per la definizione dei quesiti e degli outcome critici per il decision making.

 Discute i risultati (table of evidence), decide il bilancio tra rischio e beneficio - R/B – mediante votazione ed elabora le raccomandazioni finali attribuendone la forza mediante votazione.

 Elabora il documento di sintesi interagendo con il gruppo metodologico, rendendolo sufficientemente descrittivo per permettere al lettore di comprendere: 1) le motivazioni essenziali per cui è stato affrontato il quesito in oggetto, 2) la qualità globale delle evidenze e i problemi metodologici degli studi valutati, 3) l’estratto della discussione intra-panel enfatizzando le motivazioni principali del bilancio R/B.

Gruppo Metodologico, Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri (MN)

 Interagisce con il panel per la formulazione del quesito clinico e la definizione della criticità degli outcome.

 Informa/forma i panelisti sull’applicazione del metodo GRADE.

 Utilizza i criteri di selezione della letteratura per individuare ed estrarre le evidenze scientifiche relative ad ogni quesito clinico.

 Esprime un giudizio metodologico sulla opportunità di includere o escludere studi utili alla produzione della raccomandazione.

 Valuta la qualità delle evidenze disponibili mediante l’elaborazione di tabelle - “evidence profile” - prodotte secondo il metodo GRADE.

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 Invia ai panel gli “evidence profile” per la votazione del bilancio R/B e forza della raccomandazione.

 Partecipa alla stesura del documento di sintesi per quanto concerne la qualità delle evidenze ed eventuali altri aspetti di pertinenza metodologica.

Figura 1

Metodologia per la produzione delle raccomandazioni

Il metodo GRADE è un percorso esplicito a più fasi che devono essere seguite rispettando la sequenzialità indicata:

1. Definizione del quesito clinico;

2. Individuazione di tutti gli outcome (es in oncologia: OS, PFS, OR, Tox, QOL…) relativi al quesito clinico e valutazione della loro importanza –da critica a non rilevante per la decisione clinica;

3. Ricerca delle fonti ed estrazione dei dati relativi agli effetti positivi e negativi dei diversi interventi oggetto di valutazione;

4. Sintesi delle prove di efficacia (evidence profile) per singolo outcome;

5. Valutazione della qualità delle prove per ciascun outcome;

6. Valutazione della qualità globale delle prove –mutuata dalla qualità dell’outcome critico con giudizio di qualità più basso;

7. Sintesi del bilancio tra benefici e rischi attribuibili all’intervento;

8. Formulazione della raccomandazione;

9. Definizione della forza della raccomandazione (4 livelli).

Di seguito vengono indicate in sintesi le caratteristiche di ciascuna fase.

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1. Definizione del quesito clinico

Ogni gruppo multidisciplinare (panel) definisce i quesiti clinici ai quali intende dare risposta.

I quesiti devono essere definiti esplicitamente in funzione del PICO:

 Popolazione target della raccomandazione;

 Intervento (farmaco, intervento chirurgico o riabilitativo, dispositivo, etc ) oggetto della raccomandazione;

 Confronto (altro farmaco, placebo, altro intervento/strategia assistenziale/sola osservazione) che si vuole confrontare per la raccomandazione;

 Outcome (esiti) di interesse per poter prendere una decisione clinica. Per ogni quesito clinico, possono essere individuati più outcome di interesse; nella valutazione critica dei dati (qualità delle evidenze) si devono considerare comunque tutti gli outcome valutati sia critici sia importanti.

2. Classificazione degli outcome positivi (benefici) e negativi (rischi)

L’individuazione degli outcome pertinenti il quesito clinico rappresenta il momento iniziale del lavoro.

Questa fase dovrebbe idealmente coinvolgere l’intero panel chiamato a formulare la raccomandazione. Una volta identificati gli outcome vengono classificati in termini di importanza:

 outcome importanti ed essenziali (indicati come “critici”) per il decision making,

 outcome importanti ma non essenziali per il decision making,

 outcome non importanti per il decision making.

Il metodo GRADE suggerisce di effettuare la valutazione dell’importanza degli outcome mediante votazione individuale dei panelisti, utilizzando una scala a 9 punti e assegnando l’outcome a una delle tre categorie sopra descritte sulla base del punteggio mediano ottenuto. Tabella 1.

In questa fase devono essere individuati sia outcome positivi (“effetti benefici”) sia negativi (“effetti indesiderati”).

Tabella 1. Classificazione degli outcome proposta dal metodo GRADE

NB: Per le specifiche caratteristiche del progetto è stato ritenuto sufficiente ottenere dal coordinatore i suggerimenti sugli outcome e la loro classificazione, previa discussione con il panel (garantita dal coordinatore)

3. Ricerca bibliografica

MN, ricevuti i quesiti e gli outcome critici e importanti per ogni quesito, struttura con l’ausilio di uno specialista in bibliometria la strategia di ricerca più adeguata per ottenere esaustivamente le informazioni disponibili in letteratura. Le strategie miravano a ottenere, applicando opportuni filtri, revisioni sistematiche e/o meta-analisi e trial clinici randomizzati e controllati.

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4. Riassunto dei dati disponibili per ciascun outcome “essenziale” o “importante”

Le informazioni derivate dalla letteratura che rispondono al quesito clinico di interesse, come ad esempio l’efficacia e gli eventi avversi di un trattamento, vengono riassunte dal MN in tabelle sintetiche (evidence profile) che riportano la qualità delle evidenze per outcome e il riassunto quantitativo della direzione e dimensione dell’effetto dell’intervento, mediante le statistiche più opportune (odds ratio, hazard ratio, differenze assolute, pazienti da trattare, etc). Le tabelle includono gli outcome valutati come essenziali o importanti. Tabella 2.

Tabella 2. Esempio di evidence profile

5. Valutazione della qualità delle prove per singolo esito

Per ogni outcome positivo o negativo viene effettuata una valutazione della qualità dei dati disponibili in letteratura e la relativa graduazione come espressione del grado di fiducia nell’entità degli effetti benefici o dannosi dell’intervento. Tabella 3.

Tabella 3. Graduazione della qualità delle prove

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La qualità delle prove viene considerata separatamente per ciascun outcome. Poiché la filosofia del metodo GRADE è basata su un atteggiamento “conservativo”, la qualità complessiva delle evidenze dipende dall’outcome “critico” di peggiore qualità, quello, cioè, che ha avuto il giudizio più basso nel percorso valutativo in termini di qualità delle evidenze. In altri termini, poichè conoscere come un intervento modifica un outcome è considerata una informazione critica per decidere se effettuare o meno un intervento, la qualità di quell’outcome è fattore limitante e guida la qualità globale delle evidenze, quindi, la forza della raccomandazione.

Secondo il metodo GRADE la valutazione della qualità delle prove non deve basarsi solo sull’appropriatezza del disegno dei singoli studi disponibili (meta-analisi, trial clinico controllato e randomizzato, studio osservazionale, altro), ma deve anche considerare criteri outcome specifici. Tabella 4.

Tabella 4. Criteri per l’aumento (upgrading) o la diminuzione (downgrading) del giudizio di qualità (alta, moderata, bassa, molto bassa) delle prove

6. Valutazione della qualità globale delle prove per il quesito clinico

Se la qualità è diversa fra i singoli outcome essenziali, il metodo indica la seguente linea di comportamento:

 se i risultati vanno in direzioni opposte (es. il trattamento oggetto della raccomandazione è migliore in termini di efficacia ma peggiore per quanto riguarda gli effetti indesiderati), la qualità globale viene attribuita basandosi sulla valutazione peggiore ossia assumendo come più rappresentativo l’outcome che ha ottenuto la più bassa valutazione di qualità,

 se i risultati vanno nella stessa direzione per tutti gli outcome (beneficio e danno), viene assunta come qualità globale delle prove la qualità di un singolo outcome essenziale che da solo basterebbe per formulare compiutamente la raccomandazione.

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7. Bilancio tra benefici e rischi

Il panel, avendo a disposizione le tabelle riassuntive per ogni outcome comprensive della qualità delle evidenze, valuta il bilancio tra benefici e rischi dell’intervento motivando brevemente la scelta.

8. Formulazione della raccomandazione

Al termine del processo descritto, conoscendo la qualità delle evidenze disponibili per rispondere al quesito specifico, si arriva alla formulazione della raccomandazione che dovrebbe riprendere esattamente il quesito clinico (devono essere incluse tutte le voci del PICO).

La forza della raccomandazione esprime l’intensità con la quale l’intervento oggetto del quesito viene raccomandato. Il GRADE prevede 4 livelli, 2 positivi e 2 negativi.

E’ stato concordato di usare espressioni standard quali:

 “Si deve utilizzare” (raccomandazione “positiva forte”).

 “Si potrebbe utilizzare” (raccomandazione “positiva debole”).

 “Non si dovrebbe utilizzare” (raccomandazione “negativa debole”).

 “Non si deve utilizzare” (raccomandazione “negativa forte”).

9. Definizione della forza della raccomandazione

La forza della raccomandazione prevede quattro livelli.

Trattandosi di raccomandazioni operative per la pratica clinica non è prevista una raccomandazione “neutra”.

Il significato pratico della forza delle raccomandazioni è sintetizzabile in:

Raccomandazione positiva forte (tutti i pazienti oggetto del quesito devono ricevere l’

intervento/trattamento/percorso diagnostico/ etc). Le evidenze derivano da studi a basso rischio di bias, con bilancio beneficio/rischio nettamente a favore del beneficio. Solo i pazienti per cui l’intervento è controindicato dovrebbero ricevere l’alternativa.

Raccomandazione positiva debole (molti pazienti potrebbero beneficiare dell’

intervento/trattamento/percorso diagnostico/ etc). Assenza di elevata qualità delle evidenze, bilancio beneficio/rischio moderatamente a favore del beneficio ma con presenza di incertezza nel risultato. Il clinico deve essere preparato a discutere con il paziente i pro e i contro dell’intervento e le possibili alternative.

Raccomandazione negativa debole: (pochi pazienti potrebbero beneficiare dell’

intervento/trattamento/percorso diagnostico/ etc). Assenza di elevata qualità delle evidenze, bilancio beneficio/rischio moderatamente a favore del rischio ma con presenza di incertezza nel risultato. Il clinico deve essere preparato a discutere con il paziente le possibili alternative.

Raccomandazione negativa forte: (nessun paziente oggetto del quesito deve ricevere l’

intervento/trattamento/percorso diagnostico/ etc). Le evidenze derivano da studi a basso rischio di bias, con bilancio beneficio/rischio nettamente a favore del rischio.

Alcune parti di questo capitolo sono state adattate dal documento PRIER “ISSN1591-223X DOSSIER 172-2009”