IL TRATTAMENTO DEI TUMORI POLMONARI ALLA LUCE DEI NUOVI INDIRIZZI TERAPEUTICI: ASPETTI CLINICI, METODOLOGICI E
APPLICATIVI IN AMBITO MEDICO LEGALE.
THE TREATMENT OF LUNG CANCER BASED ON THE NEW THERAPEUTIC DIRECTIONS: CLINICAL, METHODOLOGICAL AND
APPLICATION ASPECTS WITHIN THE FORENSIC FIELD.
Angelo Porrone*
ABSTRACT
Il tumore polmonare rappresenta, ancora oggi, un problema di notevole rilevanza clinica ed epidemiologica.
La distinzione fra forme non small cell e small cell appare assolutamente necessaria per distinguere neoplasie con storia naturale, modalità di esordio, classificazioni in stadi, approccio terapeutico, evoluzione e prognosi completamente diverse.
E’ bene ricordare che circa l’85 % dei tumori polmonari è di tipo non small cell e che all’esordio circa il 65 % si presenta in stadi localmente avanzati o metastici, con una prognosi globale evidentemente molto severa e la terapia chirurgica quale approccio indispensabile ai fini della pur limitata guarigione clinica, visto l’elevato tasso di mortalità che contraddistingue queste neoplasie.
La ricerca sistematica dei noduli polmonari, con la possibilità contemporanea di biopsia rappresenta un elemento assai importante ai fini della prevenzione dei tumori polmonari e della diagnosi in fase precoce, con un netto miglioramento delle possibilità di sopravvivenza.
Da ultimo, l’utilizzo sistematico della terapia neoadiuvante, assai utile nelle forme localmente avanzate fino allo stadio IIIA N2 ha consentito di rendere trattabili neoplasie prima inoperabili, con un guadagno netto in senso prognostico, stando ai tassi di mortalità verificati.
* Coordinatore Medico Centrale – Responsabile U.O.C. Area Studi, Ricerca e Procedure Medico Legali – Coordinamento Generale Medico Legale INPS Roma.
Anche le forme avanzate polmonari si sono poi giovate di nuovi protocolli terapeutici e trattamenti antiblastici che hanno consentito, in buona misura, un discreto controllo della neoplasia, con un miglioramento apprezzabile sia della mediana di sopravvivenza globale che della fase di sopravvivenza libera da progressione.
Il relativo mutamento, ancora in divenire, delle risorse cliniche e terapeutiche, relativamente al trattamento dei tumori polmonari, ha poi consentito un nuovo e diverso approccio anche di tipo valutativo medico legale, anche se in taluni casi, sia per eventuale omessa diagnosi precoce, sia per le modalità di trattamento applicate, o anche per la peculiarità dei sintomi di esordio, si è assistito nel tempo ad una nuova casistica anche nell’ambito della responsabilità professionale medica.
Questo lavoro scientifico vuole, dunque, essere un contributo sull’argomento e sulle tematiche medico legali inerenti.
Storia naturale del tumore polmonare: aspetti clinici istologici e radiologici
Verranno qui di seguito riportati alcuni aspetti di carattere clinico, istologico e radiologico inerenti la storia clinica naturale della neoplasia polmonare ed aventi rilevanza e rispondenza valutativa prognostica e medico - legale.
L'incidenza più alta di cancro del polmone si verifica nei soggetti di sesso maschile, di età superiore ai 40 anni, fumatori di oltre 40 sigarette al giorno, per molti anni. Nel 1986 il tasso medio di incidenza annua in Italia è arrivato a 67 per 100.000 abitanti, con andamento progressivo sempre più vicino ai valori della Gran Bretagna(90 per 100 mila abitanti). E' il tumore maschile più frequente in assoluto, superiore, per incidenza, a quello dello stomaco e del colon - retto. Nella donna ha raggiunto, di recente, il tasso annuo di 18 per 100 mila abitanti ed è superato solo dal tumore della mammella. La massima incidenza si verifica fra la V^ e la VII^ decade, in meno dell'1 % dei casi, al di sotto dei 40 anni, con prevalenza degli istotipi meno differenziati e con maggiore velocità di crescita.
I fattori principali eziologici considerabili sono vari e non esiste un elemento determinante unico e codificato; nell'ordine, si riportano:
il tabagismo, in crescente aumento nei paesi più progrediti; infatti le morti di cancro del polmone sono di appena 7 per 100 mila fra i non fumatori, di 53 fra quelli che fumano 20 sigarette al dì, di 200 tra quelli che fumano più di 40 sigarette al dì; il RR fra fumatori e non fumatori è quindi di circa 4 - 10 in base al consumo di sigarette più o meno accentuato.
Le sostanze ritenute cancerogene contenute nel fumo di sigaretta sono:
a) gli idrocarburi policiclici aromatici, specie il 3 - 4 benzopirene;
b) le nitrosamine, amine aromatiche che agiscono prevalentemente sulla vescica;
c) le sostanze radioattive derivanti dai fertilizzanti fosfatici usati nella coltivazione del tabacco;
la polluzione atmosferica è in grado di agire come concausa;
tra i cancerogeni industriali vanno annoverati i minerali radioattivi (uranio, radio, torio e plutonio) ed è altissima l'incidenza di cancri in miniere ove si trovi materiale radioattivo;
sono inoltre ritenuti favorenti sostanze come il cromo, il berillio, l'arsenico, il nichel, l'asbesto, i fumi, le polveri o le alte temperature;
le malattie polmonari pregresse, cicatrici, esiti fibrotici da tbc, esiti di infarto polmonare, possono favorire la comparsa di neoplasie polmonari;
predisposizione genetica che può essere predisposizione d'organo per la facilità di nuove neoplasie polmonari o laringee primitive associate;
malattie predisponenti, diabete, deficit immunitari, fattori climatici, ecc., in grado di agire in modo concausale (4) (7).
Manifestazioni cliniche
Le neoplasie polmonari vengono divise in due grandi raggruppamenti che comprendono:
tumori " small cell ", a piccole cellule, quali il microcitoma polmonare e affini ( carcinoma polmonare con cellule a " chicco d'avena ", etc.);
tumori non " small cell ", comprendenti tutti gli altri.
Da un punto di vista istopatologico, nonché valutativo M/L, è più pratico raggrupparli in:
- ca squamocellulari;
- adenocarcinomi;
- microcitomi;
- altri;
distinguendoli per Stadio e per prognosi " quoad vitam ".
L'importanza delle neoplasie polmonari deriva dalla loro grandissima diffusione nella popolazione generale nonché dal tasso di incidenza che sta crescendo di anno in anno.
L'età di insorgenza è compresa fra i 35 e i 75 anni, con picco tra i 55 ed i 65 anni (prevalendo, quindi, durante la piena attività lavorativa).
In modo dettagliato si distinguono, istologicamente:
carcinomi squamocellulari;
carcinomi a piccole cellule, comprendenti l'aspetto fusiforme, poligonale,
adenocarcinomi;
altri, fra cui quelli anaplastici, a medie e grandi cellule, i rari sarcomi, i cilindromi, ecc.
La prima forma ha prognosi migliore; quella a piccole cellule ha la prognosi peggiore, le altre presentano una sopravvivenza intermedia fra le due. Fatta eccezione per problemi di ordine chirurgico circa la resecabilità, in virtù della sede, come si dirà di qui a poco, il comportamento biologico dei tumori non a piccole cellule è pressappoco lo stesso, onde l'abitudine di contraddistinguere, semplicemente, le forme non a piccole cellule da quelle a piccole cellule.
I tumori polmonari che interessano maggiormente sono i primi tre (larga prevalenza degli epidermoidali); si nota costante aumento degli adenocarcinomi, per entrambi i sessi.
Le forme squamocellulari si espandono in direzione degli ili polmonari, seguendo la direzione dei bronchi principali, invadendo il tessuto polmonare circostante e localizzandosi anche ai linfonodi vicini.
Gli adenocarcinomi si localizzano preferenzialmente in sede periferica polmonare, non contraendo rapporti con i bronchi, ove eventualmente diffondono per contiguità o dopo franca diffusione metastatica linfonodale; frequente è quindi la localizzazione in ammassi solidi periferici sottopleurici, con precoce tendenza invasiva della pleura e possibile rapido versamento pleurico metastatico, sicuro criterio di inoperabilità, con conseguente prognosi più sfavorevole derivante più da caratteristiche di sede che di istologia patologica.
Spesso gli adenocarcinomi pongono problemi di diagnosi differenziale istologica e radiologica con metastasi polmonari di tumori renali, pancreatici, mammari, retto - colici, ecc.
Sottoposti, ove possibile, a intervento chirurgico, evidenziano lo stesso tipo di sopravvivenza degli squamocellulari, in base allo stadio clinico di appartenenza.
Il grado di differenziazione istologica ha scarsa importanza ai fini prognostici, contrariamente all'istotipo.
L'appartenenza ai sottogruppi istologici indicati rende difficoltosa, talora, la distinzione di tumore a piccole cellule.
Ritenendo l'aspetto diagnostico di relativa importanza, ai fini della presente trattazione, è doveroso sottolineare che segni e sintomi classici, evocatori della malattia, compaiono quando già i tumori si sono diffusi alle stazioni linfonodali regionali o a distanza, o quando la malattia è divenuta sistemica per localizzazioni metastatiche a distanza. La capacità metastatica è, peraltro, maggiore nei tumori a piccole cellule rispetto agli adenocarcinomi; ancora inferiore è nei tumori epidermoidali.
In particolare:
a) lo squamocellulare presenta metastasi extratoraciche nel 25 - 54 % dei casi;
b) l'adenocarcinoma nel 50 - 82 % dei casi;
c) quello a piccole cellule nel 74 - 96 % dei casi.
Si tratta, in genere, di metastasi cerebrali, epatiche ossee, quasi sempre inoperabili.
Le manifestazioni della malattia primaria possono essere le più varie:
noduli solitari, noduli multipli, diffusione miliarica, infiltrato persistente, addensamento lobare oppure lesione escavata.
Il medico legale, chiamato ad accertare la situazione clinico - prognostica di competenza, è bene che conosca l'esistenza dei quadri almeno radiologici ed istologici da giudicare, non essendo infrequenti gli errori diagnostici contemplabili e le conseguenti valutazioni Medico/Legali. Ai fini prognostici e valutativi i noduli unici resecabili e le lesioni multiple e diffuse rappresentano uno stadio molto avanzato della malattia con esito infausto a breve scadenza.
Occorre sempre valutare attentamente e verificare la concordanza diagnostica fra quadro clinico ed esami strumentali, nonché la congruità degli accertamenti eseguiti, da ritenere probanti per l'esistenza della neoplasia, ricordando che l'accertamento diagnostico resta compito primario del clinico.
Le sindromi paraneoplastiche rappresentano una caratteristica peculiare della neoplasie, specie dei microcitomi, e, una volta estinte intaccano il quadro prognostico della malattia unicamente per la loro frequente associazione a determinati tipi di neoplasia.
Per il tumore polmonare, ai fini prognostico valutativi, resta fondamentale la stadiazione anatomo - clinica, in grado di accertare lo stato di avanzamento della neoplasia con i suoi riflessi sulla sopravvivenza valutabili a 5 anni (1) (4) (5) (7).
Esami strumentali:
Per convalidare la certezza diagnostica e verificare i requisiti richiesti protocollari diagnostico - valutativi, si riportano gli esami strumentali più comunemente praticati per l'accertamento dell'esistenza della neoplasia:
broncoscopia con strumento a fibre ottiche, visibile nel 59 - 74 % dei casi;
biopsia e brushing ( spazzolamento ), con tasso di positività tra 86 - 96 % dei casi;
lavaggio bronchiale, positivo nel 76 % dei casi;
agoaspirato per via transtoracica, con diagnosi definitiva nel 91 % dei casi circa.
Per gli accertamenti definitivi istologici, assai bassa è la % dei falsi positivi (appena 0,8%).
La broncoscopia rappresenta un esame imprescindibile ai fini della stadiazione, permettendo nel 70 % dei casi di acquisire informazioni dettagliate sulle dimensioni e
limiti del tumore primario e sull'accertamento della zona parenchimale, segmentale lobare o altro, da resecare. La biopsia e il brushing permettono di fare diagnosi istologica nell'80 % delle indagini diagnostiche effettuate. Ancor più dirimenti, a tal proposito, restano gli esami istologici:
a) in estemporanea: avvalora la diagnosi di tumore primitivo e di localizzazioni linfonodali secondarie, e permette al chirurgo di attuare il dovuto protocollo terapeutico chirurgico, (lobectomia, pneumectomia etc.);
b) esame istologico definitivo: utile a stadiare definitivamente la neoplasia, per le sue dimensioni, i rapporti con le altre strutture, il grado preciso di invasione linfonodale, l'inquadramento dell'oncotipo, (polmonare o non), e dell'istotipo, nonché a verificare l'esistenza e l'entità di localizzazioni pleuriche, etc (neoplasie periferiche).
I falsi positivi sono rari. I falsi negativi non sono infrequenti, (forme ascessualizzate) .
Tra gli esami strumentali radiologici si ricordano:
Rx torace, con possibilità diagnostiche elevate, non definitive, utili per accertare, ad es. la presenza di un tumore a palla, di un versamento pleurico, di una diffusione miliarica metastatica, di localizzazioni multiple, di adenopatie ilari polmonari, di atelectasia secondaria, etc.;
indagini stratigrafiche, oggi meno utili di un tempo, per l'avvento di metodiche più esatte (T.C. e R.M.), indispensabili per verificare l'esatta estensione della neoplasia e la sua operabilità;
T.C., in grado di stabilire lo stadio e il grado di operabilità della neoplasia, onde valutare, con verosimile certezza, l'invasione dei linfonodi ilari e mediastinici e pianificare il controllo terapeutico;
non a caso in tale occasione, l'uso di opportuno mezzo di contrasto può evitare di incorrere in falsi negativi.
Per la verifica di eventuali localizzazioni extratoraciche, la stadiazione mediante T.C. deve indirizzarsi allo studio dell'encefalo, delle ossa, delle ghiandole surrenaliche e del fegato, che costituiscono le sedi principalmente interessate.
Per i casi di microcitoma, la T.C., o la RM, toracica, insieme alla mediastinoscopia + biopsia (per la conferma dei casi N2), la T.C. o la RM encefalica, la T.C. o la RM o ecotomografia sottodiaframmatica + la scintigrafia ossea total body associata alla eventuale biopsia osteo - midollare, rappresentano gli esami necessari allo screening di base dello staging di tali forme neoplastiche.
L'esigenza di una accurata diagnosi è fondamentale ai fini della riuscita del protocollo terapeutico e della pianificazione e della strategia terapeutica.
La corretta stadiazione clinica della neoplasia rende agevole l'esecuzione del corretto programma terapeutico, tempestiva la diagnosi di neoplasia, concorre alla riuscita della radicalità dell'intervento; la mancata esecuzione di un esame istologico in estemporanea può costituire motivo di sopravvalutazione dell'estensione della neoplasia o l'esatto contrario; il medico legale assicurativo dovrà fare attenzione a
verificare tali aspetti. Qualora si sia verificato un ritardo diagnostico o un errore terapeutico bisognerà tenerne conto ai fini prognostico - valutativi.
Sporadicamente, per motivi di convenienza e per pazienti particolarmente defedati ovvero persone anziane, per le quali il clinico abbia costatato la presenza di una verosimile massa neoplastica localizzata nei campi polmonari, dall’esame della semplice radiografia del torace, in presenza altresì di sintomi soggettivi di invasione locale parenchimale inequivocabili (tosse, espettorato emorragico, atelectasia lobare, etc.), e di sicure manifestazioni a distanza (pressoché certa esistenza di invasione mediastinica controlaterale, seppure solo presunta dall’esame T.C., deducibile, ad esempio, in modo inoppugnabile dalla comparsa di una paresi o paralisi di una corda vocale, per infiltrazione consensuale, per contiguità, del relativo nervo laringeo ricorrente), si può eccezionalmente fare a meno della qualificazione necessaria di tumore maligno ottenibile attraverso la tipizzazione istologica della lesione invasiva evidenziata. Infatti il giudizio diagnostico e prognostico del medico-legale è affidato esclusivamente ad un ragionevole ed equo apprezzamento degli elementi clinici, anamnestici e strumentali a disposizione, suffragato, in ogni caso, dalla diagnosi formulata dalla struttura ospedaliera che ha avuto in cura l’assicurato.
Per la corretta stadiazione preliminare si ricorre a diverse metodiche:
la mediastinoscopia, onde accertare l'invasione linfonodale e l'operabilità della neoplasia;
la scintigrafia con gallio - citrato 67, in grado di fissarsi nell’ 80 - 96 % dei casi a tumori primitivi e nel 90 - 100 % a linfonodi invasi dalla neoplasia.
La T.C. del torace è, comunque, l'accertamento principe nella stadiazione del cancro polmonare, (con falsi negativi nel 25 - 36 % dei casi e con il 2 % di falsi positivi); all'atto dell'eventuale intervento operatorio il chirurgo si può ben rendere conto dell'invasione mediastinica e di tutti i requisiti di operabilità richiesti; gli esami istologici in estemporanea e definitivi sono un'ottima convalida diagnostica e convalidano, nel 99 % dei casi, l'estensione e la stadiazione anatomo - clinica della neoplasia.
Una T.C. addominale poi può rivelare l'esistenza di metastasi surrenaliche e permette di scoprire l'esistenza di eventuali recidive.
La T.C. si dimostra particolarmente utile nella stadiazione dei tumori classificabili T3 in quanto è in grado, nel 90 % dei casi, di accertare la negatività della localizzazione linfonodale; al contrario, i falsi positivi sono possibili in circa il 30 % dei casi; pertanto si evince la necessità di accertare biopticamente le linfoghiandole di diametro superiore a cm 1,3, convenzionalmente ritenuto il limite più adeguato per ridurre la minimo i falsi negativi o positivi.
La T.C., inoltre, rappresenta uno strumento molto efficace capace di accertare i precisi confini della neoplasia polmonare, onde programmare il miglior trattamento possibile.
La T.C. si rivela di estrema utilità e precisione nel rivelare precocemente le recidive tumorali in pazienti già trattati chirurgicamente o radioterapicamente, consentendo di analizzare le variazioni dei normali rapporti anatomo - radiologici descrivibili per il torace.
Ai fini della determinazione di eventuali metastasi si eseguono scintigrafie epatiche, cerebrali e ossee, nonché radiografie dello scheletro, non del tutto dimostrative della presenza di localizzazioni extratoraciche, per l'alta incidenza di falsi positivi o negativi, onde il riconoscimento prevalente per i segni clinici e / o indagini T.C. o R.M., per la verifica delle immagini scintigrafiche.
E' la clinica a dover guidare sia il medico curante che il Medico Legale; infatti capita spesso di osservare patologie concomitamti scheletriche o neoformative displastiche in grado di confondere la situazione clinico - prognostica e di indirizzare impropriamente quella diagnostica.
In tal senso valgono i principi generali della possibile incidenza delle recidive loco - regionali e / o a distanza.
La recidiva loco - regionale è quella di maggior riscontro pratico, specie per i tumori epidermoidali e, comunque, deve operarsi un'accurata d.d. che:
1. discrimini a livello cerebrale una metastasi, ossia un processo espansivo da qualsivoglia neoformazione primitiva cerebrale, in genere benigna e antica; in effetti va riconosciuto che assai spesso (circa il 40 % dei casi), le recidive neoplastiche non sono regionali ma frequentemente, quale prima manifestazione di recidiva, si localizzano al cervello, onde l'uso della profilassi encefalica talora auspicato;
2. escluda a livello dello scheletro una qualsiasi patologia ossea degenerativa, neoformativa o carenziale in grado di simulare il quadro ripetitivo;
3. evidenzi a livello epatico la presenza di lesioni neoformative benigne e antiche di confondimento, es. angiomi, o patologia degenerativa che ecograficamente possa fornire accumuli di imprecisata natura o valuti la presenza di eventuali cisti da echinococco di estrema semplicità diagnostico - strumentale.
E’ possibile, e non raro, il verificarsi di una metastasi in assenza di una franca recidiva loco - regionale, annunciata, nell'occasione, magari da un consistente versamento pleurico o pericardico. Fegato, cervello, ossa e surreni, nell'ordine, rappresentano le sedi periferiche più frequentemente invase da metastasi: sono rare, ma possibili, localizzazioni a zone inusuali quali cute e retina.
La radiografia del torace può evidenziare:
tumore a palla, noduli solitari o masse imponenti, etc.;
atelettasie, zone di opacità con apice all'ilo o velatura di un intero emitorace dovuta ad ostruzione di un bronco principale, con stiramento dal lato malato della trachea, o verso il lato sano qualora si tratti di versamento;
versamento pleurico, con evidenza di opacità parenchimale dopo estrazione di tutto il liquido pleurico;
accentuazione dell'ombra ilare per adenopatia consensuale;
sollevamento di un emidiaframma per la paralisi di un nervo frenico invaso dal tumore;
cavità con aumento dell'opacizzazione ai bordi che possono apparire spessi e irregolari nel caso di cancro ascesso.
La sensibilità della radiografia del torace in grado di svelare localizzazione e limiti del tumore primario è notevole (potenzialità predittiva positiva nel 90 % dei casi);
è in minor grado capace di svelare localizzazioni linfonodali che all'indagine bioptica si riscontrano positive in circa il 35 % dei casi (falsi negativi). L'esame va pertanto usato in prima battuta per accertare la presenza di immagini tumorali primitive da verificare ulteriormente con indagini di seconda e terza istanza.
Riguardo alla T.C., per convenzione, si ritiene patologico un linfonodo di diametro maggiore di cm 1,5, per il diametro più grande, e di diametro superiore a cm 1, per il diametro minore; nel caso di sospetto di tumore polmonare, si usa un' unica somministrazione di m.d.c. anche per T.C. encefalica ed epato - surrenalica.
La R.M. offre immagini sovrapponibili a quelle della T.C. per la maggior parte delle malattie toraciche, e presenta limiti di definizione migliori nel caso di un tumore invadente di Pancoast che si diffonde verso la fossa sopraclaveare e lo spazio verte- brale; inoltre, consente di valutare l'invasione delle cavità cardiache da parte di un tumore polmonare (2) (4) (5) (7) (8).
Classificazione in stadi - Valutazioni medico-legali
La stadiazione della A.J.C. è valida per i tumori non a piccole cellule (non smoll cells).
La stadiazione preoperatoria è spesso ingannevole, in particolare per ciò che concerne la diffusione linfonodale: è pienamente attendibile solo dopo esecuzione di debita indagine istologica. La cosa migliore sarebbe la mediastinoscopia preoperatoria sotto guida T.C. che consenta il prelievo dei linfonodi di diametro superiore a cm 1,5. Ai fini prognostici l'invasione linfonodale parrebbe essere il fattore principale ai fini della sopravvivenza.
Lo stadio I prechirurgico sembra avere una sopravvivenza di almeno il 50 %, mentre quello post - chirurgico varierebbe dal 65 al 72 % secondo statistiche giapponesi e italiane.
Per i carcinomi in situ, Tis, quelli da 0 a cm 3, T1, e quelli maggiori di cm 3, con invasione della pleura viscerale, o con atelettasia associata o polmonite ostruttiva fino alla regione ilare con coinvolgimento di meno di un intero polmone, T2, in assenza di localizzazione secondaria linfonodale regionale, la prognosi è piuttosto favorevole, a 5 anni, con notevoli possibilità di guarigione successiva ( Stadio I ).
In questo caso, in assenza di malattia post - chirurgica e di recidiva in atto, il provvedimento medico - legale più giustificabile e attendibile, trattandosi di neoplasia con basse probabilità di recidiva, sembra quello di negare prestazioni economiche di
tipo medico legale assicurativo, nell’ambito della medicina legale pubblica, essendo la prognosi globale favorevole fin dall'inizio del follow - up chirurgico; pertanto:
Stadio I p T1 - 2, N0, M0 NON PRESTAZIONI ECONOMICHE
DI TIPO M/L ASSICURATIVO.
In caso di localizzazione linfonodale, con metastasi linfonodali omolaterali peribronchiali e / o ilari, N1, per tumori di dimensioni pari a quelle indicate in precedenza, considerate le possibilità di sopravvivenza di circa il 45 % a 5 anni, secondo una casistica di 1.200 exeresi eseguite a Torino, visti, altresì, i dati della letteratura, i provvedimenti valutativi di rito imporranno la concessione di almeno una percentuale di invalidità pari al 70%, per almeno un triennio, potendo la recidiva verificarsi soprattutto nei primi 3 anni dall'intervento.
Il riconoscimento di una invalidità totale (100%) sarà da destinarsi a forme più avanzate; pertanto:
Stadio II p T1 - T2, N1, M0 SI INVALIDITA’ PARI AL 70%
(per almeno 3 anni)
Nell'ipotesi di eguali dimensioni della neoplasia e per localizzazione metastatica ai linfonodi mediastinici omolaterali, o sottocarenali, N2, essendo le % di sopravvivenza, orientativamente intorno al 25 - 30 % dei casi operati, a 5 anni, il protocollo valutativo prevede, in questo caso, quanto segue:
Stadio IIIA p T1 - T2, N2, M0 SI INVALIDITA’ PARI AL 70%
(per almeno 5/6 anni)
Per le forme T3, con tumore di qualsiasi dimensione, con estensione alle strutture adiacenti, tipo pleura parietale o parete toracica o diaframma o mediastino o suo contenuto, o tumore che broncoscopicamente infiltra un bronco principale a meno di cm 2 dalla carena o ancora con atelettasia di un intero polmone o polmonite ostruttiva o con versamento pleurico, in assenza di cellule neoplastiche nell'essudato, (tumore localmente molto avanzato, passibile ancora di trattamento chirurgico radicale), essendo le possibilità di sopravvivenza a 5 anni oscillanti fra il 15 e il 20 % dei casi, per i diversi autori, si ipotizzerà per i primi 3 anni il riconoscimento di una invalidità permanente pari al 100%., viste le scarse possibilità di sopravvivenza e le altissime probabilità di recidiva.
Per i casi più fortunati che sopravvivono allo scadere del triennio, è comunque necessario terminare e coprire il follow - up a 5 anni, con il riconoscimento di una invalidità permanente pari al 70%.
Stadio IIIA1 p T3, N0 - 3, M0 SI INVALIDITA’ 100%
(per almeno 3 anni)
SI INVALIDITA’ 70%
(per almeno i successivi ulteriori 2/3 anni)
Tutti i precedenti stadi sono aggredibili chirurgicamente e ciò costituisce un fattore di primaria importanza ai fini prognostici.
L'exeresi chirurgica è il vero spartiacque in grado di influenzare in modo decisivo la sopravvivenza. Pertanto, per tumori di qualsiasi dimensione che invadono mediastino, e / o cuore , grossi vasi, trachea, esofago, corpi vertebrali, carena tracheale, o che provochino un versamento pleurico citologicamente positivo, (fattore decisivo di malignità), condizioni di chiara inoperabilità, il protocollo prevede la concessione della invalidità permanente pari al 100% a titolo definitivo; nei rari casi in cui sia consentita la operabilità, si potrà concedere la stessa per 5/6 anni, riservando, nel caso di improbabile sopravvivenza a 5 anni, ulteriori valutazioni; pertanto:
Stadio IIIB ogni T, N3, M0 oppure
T4, ogni N, M0 SI INVALIDITA’ 100%.
(definitiva)
Stadio IIIB operato non in fase di malattia SI INVALIDITA’ 100%.
(per almeno 5/6 anni)
Lo stadio IV comprende tutti i pazienti con metastasi; trattandosi prevalentemente di pazienti inoperabili, si avrà, pertanto:
Stadio IV ogni T, ogni N, M1 SI INVALIDITA’ 100%.
(definitiva)
Nei rarissimi casi di metastasi uniche operate sarà opportuno operare in questo modo:
Stadio IV p ogni T, ogni N, M1 SI INVALIDITA’ 100%.
(per almeno 5/6 anni)
In tutti i casi nei quali considerazioni oggettive sullo stato di salute del soggetto, ad es. cardiopatie, insufficienza respiratoria, performance status e quant'altro abbiano impedito di intervenire, sarà preoccupazione del M / L operare in tal modo:
NEOPLASIA NON TRATTATA CHIRURGICAMENTE:SI INVALIDITA’ 100%.
(definitiva)
IN CASO DI RECIDIVA LOCO - REGIONALE TRATTABILE CHIRURGICAMENTE O CON RADIOTERAPIA, DOPO RITORNO ALLA FASE DI ASSENZA DI MALATTIA:
Stadi I - II SI INVALIDITA’ 100%
(per almeno 3 anni) SI INVALIDITA’ 70%
(per almeno i successivi ulteriori 2/3 anni)
Stadi III - IV SI INVALIDITA’ 100%
(per almeno 5/6 anni)
IN CASO DI METASTASI UNICA OPERATA: COME TESTE' DESCRITTO
IN CASO DI METASTASI INOPERABILI, DIFFUSE O RECIDIVA LOCO- REGIONALE NON TRATTATA CHIRURGICAMENTE: SI INVALIDITA’ 100%
(definitiva)
Per opportuna conoscenza si riportano le cause di accertata inoperabilità più ricorrenti:
a) cause generali:
grave insufficienza respiratoria ostruttiva o restrittiva, con FEV 1 < l 1,20, rischio relativo o < 0,8, toracotomia impossibile;
infarto recente o cardiopatia con rischio grave di arresto cardiaco o possibilità di insufficienza cardiaca acuta;
cirrosi epatica o insufficienza renale o pancreatica conclamate;
età superiore a 70 anni, ( in questa evenienza si consiglia l'esecuzione di una lobectomia e non di una pneumectomia);
b) cause tecniche:
neoplasia a localizzazione iuxtailare con impossibilità di ordine generale alla pneumectomia;
diffusione ai linfonodi mediastinici paratracheali controlaterali o sovraclaveari, N3;
versamento pleurico maligno;
tutte le condizioni T4.
Altre cause frequenti di inoperabilità riscontrabili sono:
metastasi a distanza;
sindrome della vena cava superiore;
tamponamento cardiaco con infiltrazione pericardica;
metastasi al polmone controlaterale;
tumore endobronchiale bilaterale;
infiltrazione del tronco principale dell'arteria polmonare;
diagnosi istologica di tumore " oat cell "(a grandi cellule); dopo resezione di nodulo polmonare asintomatico del tipo ora detto, è indispensabile polichemioterapia adiuvante.
Si sottolinea che circa il 10 % dei tumori stimati operabili, all'atto dell'intervento, risultano inoperabili per invasione imprevista di strutture non resecabili.
In ogni caso il mancato controllo chirurgico toglie ogni dubbio ai fini valutativi assicurativi. Molte delle possibilità relative alla emendabilità di una recidiva o metastasi in realtà sono, purtroppo, solo teoriche.
Riassumendo, quindi, il protocollo completo può essere tracciato nel modo seguente:
TUMORI BRONCO - POLMONARI
STADIO Ip, T1 - T2, N0, M0
% SOPRAVVIVENZA = 65 - 72 % DEI CASI A 5 ANNI
% RECIDIVA = 30 - 35 % "" "" " " ""
VALUTAZIONI M / L:NON PRESTAZIONI ECONOMICHE DI TIPO M/L ASSICURATIVO
STADIO II p, T1 - T2, N1, M0
% SOPRAVVIVENZA = 45 - 50 % DEI CASI A 5 ANNI
% RECIDIVA = 50 - 60 % "" "" " " ""
VALUTAZIONI M / L: SI INVALIDITA’ PARI A 70%
(per almeno 3 anni)
STADIO IIIA p, T1 - T2, N2, M0
% SOPRAVVIVENZA = 25 - 30 % DEI CASI A 5 ANNI
% RECIDIVA = 70 - 75 % " " " " "
VALUTAZIONI M / L:SI INVALIDITA’ PARI A 70%
(per almeno 5/6 anni)
STADIO IIIA1 p, T3, N0 - 2, M0
% SOPRAVVIVENZA = 15 - 20 % DEI CASI A 5 ANNI
% RECIDIVA = 80 - 90 % " " " " "
VALUTAZIONI M / L: SI INVALIDITA’ 100%
(per almeno 3 anni) SI INVALIDITA’ PARI A 70%
(per almeno ulteriori 3 anni)
STADIO IIIB OGNI T, N3, M0
% SOPRAVVIVENZA = QUASI 0 A 5 ANNI
% RECIDIVA = MALATTIA IN ATTO VALUTAZIONI M / L:SI INVALIDITA’ 100%
(definitiva)
STADIO IV OGNI T, OGNI N, M1
SI INVALIDITA’ 100%
(definitiva)
(SOPRAVVIVENZA, RECIDIVA E VALUTAZIONI M / L PARI O SIMILI ALLO STADIO IIIB)
IL PROTOCOLLO TIENE QUI CONTO DELL'IPOTESI MIGLIORE NELL'ARCO DEI 5 - 6 ANNI DI OSSERVAZIONE E NON DELLE EVENTUALI RECIDIVE O METASTASI VERIFICABILI. INOLTRE LE STIME PERCENTUALI E LE VALUTAZIONI MEDICO-LEGALI VANNO OVVIAMENTE INTESE A TITOLO ORIENTATIVO.
PER I MICROCITOMI STADI I - II
% SOPRAVVIVENZA = 25 % DEI CASI A 5 ANNI
% RECIDIVA = 80 % CIRCA DEI CASI A 5 ANNI VALUTAZIONI M / L:SI INVALIDITA’ PARI A 70%
(per almeno 5/6 anni) STADI III - IV
% SOPRAVVIVENZA = 8 - 10 % DEI CASI A 5 ANNI
% RECIDIVA = 95 % CIRCA DEI CASI A 5 ANNI VALUTAZIONI M / L:SI INVALIDITA’ 100%
(per almeno 2/3 anni)
ANCHE QUI IL PROTOCOLLO TIENE CONTO DELL'IPOTESI PROGNOSTICA MIGLIORE.
IN CASO DI MANCATA RISPOSTA ALLA CHEMIOTERAPIA:
% SOPRAVVIVENZA = PRATICAMENTE 0 A 5 ANNI SI TRATTA DI MALATTIA PERSISTENTE
VALUTAZIONI M / L :SI INVALIDITA’ 100%
(definitiva) (3) (4) (5) (6)
Trattamenti terapeutici
Fondamentale è la conoscenza della terapia rapportata ai vari stadi; così il medico valutatore è in grado di determinare:
la concordanza tra fase clinica della malattia e atto terapeutico effettuato, ossia l'applicazione di un corretto protocollo di trattamento in funzione dello stadio clinico e caratteristiche biologiche della neoplasia;
la portata dell'errore terapeutico eventuale e i suoi riflessi sulla prognosi, ovvero, la sua eventuale emendabilità;
la possibilità di ulteriori terapie, in caso di complicanze e/o recidive e le residue speranze di guarigione;
l'eventuale associazione fra errori diagnostici e terapeutici e le conseguenze sul piano pratico e sulla strategia terapeutica;
la circostanza di una terapia, quantunque efficace, eccessiva e dannosa rispetto alla effettiva gravità della malattia e, altresì, eventuali ma non infrequenti danni iatrogeni spesso causati da protocolli terapeutici inutili o inadeguati.
Compito precipuo del medico - legale è non tanto quello di interferire sul piano specifico della terapia, riguardo alle dosi o alle modalità intrinseche del trattamento, bensì di occuparsi dell'indirizzo terapeutico complessivo e dei suoi risvolti pratici, ossia su deviazioni insostenibili o nocive o semplicemente inutili rispetto al programma suggerito dall'esatto protocollo da instaurare nell'occasione.
La terapia dei tumori bronchiali è essenzialmente chirurgica, essendo l'exeresi radicale l'unico valido presidio in grado di controllare e, nei casi più fortunati guarire la neoplasia medesima.
Essa riguarda le forme agli stadi clinici operabili, I, II e IIIA, essenzialmente.
La lobectomia semplice in casi specifici è altrettanto radicale che la pneumectomia, essendo possibile completarla con l'asportazione dei linfonodi mediastinici. Si riserva , in genere agli Stadi I - II con complete possibilità di successo rispetto agli altri trattamenti possibili.
Per lo Stadio II e IIIA, con interessamento linfonodale ma operabili, è preferibilmente utilizzata, più efficacemente, la pneumectomia. Per tali motivi è fondamentale un'accuratezza diagnostica preliminare utile a stadiare in modo preciso e completo la neoplasia.
L'invasione della parete toracica o la presenza della sindrome di Pancoast, riguardante l'interessamento dell'apice, a livello della scissura superiore, non costituiscono, per lo stadio III, una controindicazione assoluta, in quanto una resezione
" en bloc ", exeresi in blocco del tumore e di una o più costole, ha permesso di ottenere risultati soddisfacenti in un gran numero di casi al punto da ritenere assai utile il trattamento in pazienti selezionati. In seguito si effettua, a volte, trattamento radioterapico adiuvante.
La pneumectomia è riservata ai casi con interessamento delle strutture ilari, bronco principale, tronco principale dell'arteria polmonare o entrambe le vene polmonari, se il paziente, in base alle prove di funzionalità respiratoria è in grado di sopportare l'intervento.
Allo stadio III M0, stadiati tali prima o durante l'intervento, si devono prendere decisioni individuali. Per ciò che concerne l'invasione linfonodale, è necessario che questa sia limitata all'angolo tracheobronchiale ipsilaterale e allo spazio sottocarenale;
la resezione è eseguita anche in caso di invasione più cefalica della malattia fino ai linfonodi peritracheali, purché la capsula perilinfonodale sia integra e limitata la diffusione all'interno del tessuto linfoghiandolare. In questi casi è assai utile l'esecuzione di radioterapia postoperatoria. In ogni caso interessa al medico legale se l'intervento di tipo radicale sia stato eseguito o non e la malattia neoplastica non persista, dopo l'intervento, per le conseguenti determinazioni del caso.
Per le forme di tumore periferico non operabile, per cause generali o locali, viene spesso effettuata una chirurgia palliativa tramite videochirurgia toracoscopica.
La chirurgia di tipo conservativo prevede l'utilizzo di plastiche bronchiali a manicotto o a gomito sia dei bronchi principali che dei grossi vasi dell'ilo polmonare, quando il tumore ha invaso la parete, onde risparmiare il lobo inferiore nel caso di tumore del lobo superiore che sconfina nel bronco principale, talora con doppia plastica bronchiale e vasale. Poiché si tratta di una chirurgia difficile e impegnativa si effettua esame istologico in estemporanea sui margini della sezione bronchiale onde assicurare l'exeresi radicale (1) (4) (5) (8).
Radioterapia
E’ possibile operare se non vi è osteolisi dei corpi vertebrali, invasione dei vasi succlavi, interessamento dei linfonodi mediastinici o massa palpabile sopraclaveare.
In taluni distinti casi si esegue preliminarmente telecobalto terapia con erogazione di 30 Gy in dieci sedute, radioterapia neoadiuvante e, dopo circa 3 settimane dalla fine della terapia radiante, si effettua asportazione in blocco della parete toracica al di sopra della IV^ costola con l'apice polmonare e i rami C8 e T1 infiltrati dalla neoplasia. I risultati a distanza sono talora soddisfacenti e, se l'intervento è stato apparentemente radicale, vi è sopravvivenza anche nel 25 - 32 % dei casi (tutto ciò nei centri di maggiore esperienza e più attrezzati).
L'indicazione principale della radioterapia postoperatoria è la presenza di tumori anaplastici o con metastasi ai linfonodi mediastinici, per distruggere le metastasi ai linfonodi già invasi sfuggiti al chirurgo. Buono è anche l'utilizzo della radioterapia, per ridurre la massa tumorale nei casi inoperabili.
Talora si effettua radioterapia profilattica cerebrale in caso di microcitomi (4) (5).
Chemioterapia
Questa trova indicazione nel microcitoma, tumore estremamente maligno che, solo negli stadi I - II può essere sottoposto a exeresi chirurgica e polichemioterapia adiuvante post - chirurgica; nello stadio IIIA è opportuno effettuare polichemioterapia neoadiuvante preliminare e susseguente exeresi in caso di risposta positiva al trattamento chemioterapico.
Il trattamento polichemioterapico trova altresì valida indicazione per i tumori "
non small cell " con invasione linfonodale N2, a scopo neoadiuvante, sottoponendo successivamente ad exeresi solo i tumori i cui linfonodi mediastinici molto grandi abbiano risposto adeguatamente, riducendosi, alla chemioterapia.
Nel caso di tumori inoperabili la chemioterapia, in associazione con la radioterapia, dà pure discreti risultati molto spesso (1) (4) (5).
Immunoterapia
Non ha conseguito, a tutt'oggi, risultati apprezzabili e non ha provocato aumenti della sopravvivenza: pertanto resta rimedio del tutto palliativo (1) (4) (5)..
Laserterapia
Trova indicazione in caso di tumori vegetanti nel lume di un bronco principale o lobare che determinano grave insufficienza respiratoria. Si adopera l'apparecchio YAG Laser (1) (4) (5)..
Metastasectomia
Purtroppo frequenti sono le metastasi cerebrali in caso di tumore polmonare.
Nel caso si tratti di metastasi unica, rilevata tramite T.C. o R.M., ipotesi verificantesi in 1 / 5 dei casi, localizzata in una sede favorevole per l'exeresi radicale, in un soggetto in buone condizioni generali, di età < ai 70 anni, essa è utilmente asportata in modo radicale facendo seguire, a distanza di tempo più o meno ravvicinata, l'intervento più adeguato di asportazione della neoplasia primitiva polmonare.
La finalità è palliativa e prolunga la sopravvivenza. Nei casi più fortunati la persona può essere rivista, dopo concessione di una invalidità permanente pari al 100% a distanza di 5 - 6 anni (1) (4) (5)..
Residui neoplastici dopo resezione
Può trattarsi di residui microscopici che restano a livello della sezione del pezzo operatorio, nel 15 % degli operati. Si possono, in questo caso, verificare fistole broncopleuriche con mortalità nel 16 - 18 % dei casi. Discreta è la sopravvivenza a 5 anni, valutabile di circa il 22 %, specie per i tumori epidermoidi.
Il più delle volte residua il tumore in quanto tale (53 % dei casi di residuità);
meno spesso si realizza una localizzazione linfatica residuale (22 % dei casi); possibile è pure la presenza di cellule neoplastiche nel tessuto peribronchiale o anche "
carcinomi in situ ". I pazienti con metastasi linfonodali residue non sopravvivono quasi mai dopo tre anni; si verifica che è possibile resecare, ove non si possa fare altrimenti per ragioni anatomiche, anche al di sotto dei cm 2 dal margine tumorale con lunghe sopravvivenze, con facoltà talora di eseguire una lobectomia invece di una pneumectomia. E' quindi protocollare effettuare una radioterapia sulla recidiva, con lunga sopravvivenza e beneficio. Per qualche autore è pertanto sconsigliabile eseguire radioterapia preliminare neoadiuvante in quanto inefficace (1) (4) (5).
Protocollo terapeutico applicabile a seconda degli stadi
In base a quanto anticipato in precedenza si può ipotizzare, per ogni stadio della neoplasia, un trattamento specifico che rappresenti la migliore risposta terapeutica allo stato di avanzamento della neoplasia e all'istotipo tumorale evidenziato.
Pertanto si delinea il seguente protocollo terapeutico:
STADIO I
LOBECTOMIA O SEGMENTECTOMIA CON O SENZA ASPORTAZIONE DEI LINFONODI MEDIASTINICI.
STADIO II
LOBECTOMIA O PNEUMECTOMIA STADIO IIIA
PNEUMECTOMIA IN PREVALENZA
I CASI T3, N < 2 HANNO CIRCA 30 % DI SOPRAVVIVENZA A 5 ANNI E SONO TRATTABILI CHIRURGICAMENTE ( T3, N0 - 1, M0 ).
PER I CASI OGNI T, N2, M0, QUALORA L'INTERESSAMENTO LINFOGHIANDOLARE SIA INTRALINFONODALE E, PER UN NUMERO LIMITATO DI LINFONODI E DI STAZIONI MEDIASTINICHE INTERESSATE, SI PUO' IPOTIZZARE L'INTERVENTO CHIRURGICO ANCHE DOPO CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE. IN OGNI CASO LA PRESENZA DI N2 RENDE LA PROGNOSI ESTREMAMENTE SEVERA.
STADIO IIIB
NELLA GRAN PARTE DEI CASI INOPERABILE, PER ALCUNE FORME DI T4 CON N FINO A 2 OPERABILE, SI PUO' IPOTIZZARE E INSERIRE IN PROGRAMMA UNA PROCEDURA DI BRONCOPLASTICA O UNA RESEZIONE DI PARETE VASALE.
STADIO IV INOPERABILE
PER M1 UNICA CEREBRALE O LOCALIZZATA ALTROVE SI PUO' ANCHE PREVEDERE INTERVENTO CHIRURGICO.
PER I TUMORI " SMALL CELL " OVVERO CARCINOMI INDIFFERENZIATI A PICCOLE CELLULE
STADI I - II OVVERO T1 - 2, N0 - 1, M0 LOBECTOMIA O PNEUMECTOMIA CON:
CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE + RADIOTERAPIA PROFILATTICA DELL'ENCEFALO, PER N0;
COME SOPRA + RADIOTERAPIA LOCO - REGIONALE PER N1.
STADIO III A
SI PREFERISCE NON OPERARE O TUTTALPIU' PROCEDERE COME PER LO STADIO II;
IN OGNI CASO POLICHEMIOTERAPIA + RADIOTERAPIA PROFILATTICA DELL'ENCEFALO.
STADIO IV
POLICHEMIOTERAPIA + TRATTAMENTO EVENTUALE DI M1.
Fra le altre forme rare di neoplasie maligne polmonari si ricordano:
il carcinoma bronchiolo - alveolare che può essere multicentrico e bilaterale, con prognosi particolarmente severa;
i carcinoidi, tumori neuroendocrini a basso grado di malignità, che nelle forme atipiche si considerano carcinomi neuroendocrini ben differenziati;
i carcinomi a grandi cellule, per lo più indifferenziati, circa il 10 % dei carcinomi polmonari, a prognosi severa;
il carcinoma adeno - squamoso, a doppia componente, raro, la cui prognosi dipende dall'estensione e sede;
forme ancor più rare come il carcinosarcoma (a prognosi più o meno severa), il blastoma (neoplasia a malignità variabile), e l'emangioendotelioma epitelioide, noto anche come tumore bronchiolo - alveolare intravascolare sclerosante, per il quale valgono, in prevalenza le considerazioni già poc’anzi espresse;
i linfomi maligni primitivi non Hodgkin, tipo la granulomatosi linfomatoide, con il trattamento riservato a tali forme; possibile e frequente è una localizzazione parenchimale polmonare per il linfoma di Hodgkin, per la quale si rimanda ad apposita trattazione;
il melanoma maligno primitivo, a prognosi severa, con possibilità di cura solo nei casi emendabili chirurgicamente.
Tra le forme pseudotumorali va ricordato, in particolare, l'amartoma cartilagineo, consistente in noduli cartilaginei frammisti a tessuto fibroso e adiposo nonché ad elementi di tessuto primitivo bronchiale, a prognosi favorevole (4) (5) (7) (8).
Casi particolari
Per tumore di Pancoast o del solco polmonare superiore si intende una neoplasia situata, dal punto di vista radiografico, nel punto più alto dell'apice polmonare associato a una sintomatologia dolorosa nei metameri delle radici nervose di C8, T1 e T2, in presenza, o meno di lisi costale o vertebrale, sindrome di Claude Bernard Horner o ancora atrofia dei muscoli dipendenti dalle suddette radici nervose o, infine, disturbi di tipo vasomotorio del braccio ipsilaterale. Ciò è dovuto alla contemporanea infiltrazione del plesso brachiale, catena simpatica, ganglio stellato, nervi intercostali, coste e vertebre.
Ritenuta inattuabile fino a qualche tempo fa, la operabilità di tipo locale, ferme restando le controindicazioni di ordine generale, è legata alla presenza o non di una massiva infiltrazione della colonna vertebrale o del mediastino.
Si parla di inoperabilità relativa in caso di invasione loco - regionale con metastasi linfonodali mediastiniche e sopraclaveari, infiltrazione iniziale di un corpo vertebrale e del mediastino, del plesso brachiale al di sopra di C8, dei vasi succlavi.
Prerogativa esclusiva del clinico è decidere la operabilità o non della neoplasia;
conseguentemente il medico - legale si deve limitare a registrare l'avvenuto o mancato
intervento chirurgico e lo stadio clinico accertato, con successiva elaborazione del relativo protocollo diagnostico - valutativo e con esso le rispettive determinazioni medico-legali assicurative di competenza, in tema di invalidità permanente, così come descritto in precedenza.
Lo schema di trattamento più seguito prevede 30 Gy di radioterapia o più, in caso di lisi ossea, iniziali e successiva exeresi radicale a distanza di 3 - 4 settimane dal termine della radioterapia.
Per i tumori dell'apice in generale, ovvero del lobo superiore, che interessano il mediastino con sintomi tipo paralisi del ricorrente o del frenico, infiltrazione dei vasi venosi anonimi e conseguenti segni di stasi al collo e che, successivamente possono determinare una sindrome di Ciuffini-Pancoast si preferisce oltre al classico accesso per via toracotomica postero - laterale anche quello cervicotomico a livello della confluenza venosa succlavio - giugulare della vena anonima (non raggiungibile con la via toracotomica. Si tratta, comunque, di interventi di tipo palliativo.
Il medico valutatore in ogni caso deve verificare, semplicemente, non tanto i criteri assoluti di operabilità e non, bensì nell’ipotesi di resezione chirurgica, la natura radicale o palliativa dell'intervento eseguito con le ovvie deduzioni prognostiche e i conseguenti relativi giudizi in ambito medico-legale assicurativo(4) (5) (7) (8).
Attualità in tema di terapia del carcinoma polmonare.
Da un articolo dal titolo “Lung Cancer (Non-Small Cell)” dell’America Cancer Society, Detailed Guide, ultima Revisione Medica in data 17.02.2012, tratto dal sito web www.cancer.org, è possibile trarre numerosi spunti di conoscenza sia relativi alla storia naturale della neoplasia che alle novità in tema di trattamento.
I tumori polmonari originano dalle cellule della mucosa bronchiale ovvero da strutture del polmone come bronchioli o alveoli.
Inizialmente si sviluppano delle precancerosi che possono successivamente trasformarsi in neoplasie maligne.
Esistono, come noto, due tipi di tumore polmonare:
non small cells (NSCLC) e
small cells (SCLC).
Circa l’85 – 90 % dei tumori polmonari sono non small cells (NSCLC).
Esistono dei sottotipi istologici diversi di tumori polmonari non a piccole cellule.
Una quota pari al 25 – 30 % dei tumori non small cells sono carcinomi squamosi.
Sono spesso collegati all’abitudine al fumo e si trovano generalmente nella parte centrale dei polmoni, vicino ad un bronco.
Ben il 40 % dei tumori polmonari sono adenocarcinomi e anch’essi si sviluppano in soggetti con l’abitudine al fumo, potendo, in ogni caso originarsi anche in soggetti non fumatori.
E’ un istotipo più comune nelle donne che negli uomini.
L’adenocarcinoma si trova normalmente nelle regioni esterne e periferiche del polmone, ovvero in sede piuttosto decentrata.
Ha un accrescimento più lento rispetto agli altri sottotipi tumorali polmonari, ma con una maggiore tendenza alla metastatizzazione.
Il carcinoma indifferenziato a grandi cellule si verifica nel 10 – 15 % dei casi.
Può presentarsi da qualsiasi parte del polmone.
Si accresce piuttosto rapidamente e nell’ambito dello stesso sottotipo va annoverato il carcinoma neuroendocrino che si può assimilare per le caratteristiche di espansione al tumore a piccole cellule polmonare.
Esistono altri sottotipi più rari come l’adenosquamoso e il sarcomatoide.
Il tumore a piccole cellule viene anche indicato come tumore con cellule a chicco d’avena o carcinoma indifferenziato a piccole cellule.
Si localizza in prevalenza al centro del torace.
I tumori carcinoidi polmonari rappresentano il 5 % dei tumori polmonari totali e in genere sono a lenta crescita nelle forme classiche.
Ci possono anche essere carcinoidi atipici con le caratteristiche del tumore a piccole cellule.
Sono anche possibili carcinomi adenoidocistici, linfomi e sarcomi, fra i tumori maligni, e gli amartomi fra le forme benigne.
Localizzazioni secondarie metastatiche polmonari riguardano i tumori primitivi di altre sedi, con tropismo polmonare.
Negli Usa si verificano circa 230 mila nuovi casi di tumori polmonari all’anno, mentre le morti per cancro polmonare sono circa 160 mila all’anno, con una modesta prevalenza del sesso maschile in entrambi i casi.
Rispetto alle morti per cancro, il tumore polmonare determina circa il 27 % del totale.
Il tasso di sopravvivenza varia a seconda dello stadio e dell’estensione del carcinoma bronchiale.
Il fumo di tabacco rappresenta sicuramente la I^ causa dell’insorgenza del tumore polmonare.
Altre cause possibili sono legate all’esposizione alle radiazioni ionizzanti, all’asbesto e ad altre sostanze cancerogene.
Fattori genetici ed esposizione a cancerogeni sono alla base dell’insorgenza del tumore polmonare nei non fumatori.
Di solito il tumore polmonare è asintomatico per lungo tempo, per cui la sua apparizione clinica è più tipica delle fasi avanzate di malattia.
Ciò sottintende l’importanza della prevenzione e la necessità dell’individuazione precoce di un nodulo polmonare solitario.
La TC a spirale, detta anche a “bassa dose” può apparire assai utile in tal senso.
I risultati sono nettamente superiori rispetto alle radiografie standard del torace.
Pazienti fumatori da 30 anni o che abbiano smesso di fumare da meno di 15 anni, di età compresa fra 55 e 74 anni potrebbero essere sottoposti a screening radiologico per l’individuazione precoce di tumori polmonari.
La sintomatologia di esordio del cancro polmonare comprende, come noto, una tosse persistente che non va via, una dispnea che peggiora con la respirazione profonda, un calo ponderale o una perdita di appetito, un’astenia profonda, infezioni ricorrenti e subentranti, in particolare, talvolta, un’emoftoe.
Esistono poi sindromi conosciute come quella di Pancoast, dell’apice polmonare, quella della vena cava superiore, quelle eventuali paraneoplastiche.
L’anamnesi e la vista medica possono sicuramente essere molto utile per la diagnosi di tumore polmonare o per il sospetto della neoplasia.
La radiografia standard del torace è in grado di rivelare la presenza del cancro polmonare.
La TC con mdc e la biopsia conseguente della lesione individuata radiologicamente, TC guidata, sono di grande ovvero assoluto ausilio diagnostico di certezza.
Anche la RM e la PET consentono di rivelare gli aspetti più peculiari del tumore polmonare.
La scintigrafia ossea consente di escludere o meno la localizzazione secondaria ossea del tumore.
La broncoscopia effettuata con broncoscopio flessibile a fibre ottiche permette di individuare macroscopicamente la lesione neoplastica e di effettuare una biopsia dirimente istologicamente.
Con l’avvento di tecniche radiodiagnostiche sofisticate, la mediastinoscopia e la mediastinotomia, comunque di grande valore diagnostico ai fini della stadiazione, vengono meno utilizzate.
L’esame citopatologico dell’espettorato è in grado sovente di evidenziare la presenza di cellule maligne, pu con possibili falsi negativi o positivi.
Di più recente introduzione è la metodica dell’agoaspirato, FNA, con ago sottile, guidata mediante fluoroscopia, una varietà di tecnica che fa uso delle radiazioni ionizzanti, ovvero mediante TC, sicuramente mirata al bersaglio e con notevoli potenzialità diagnostiche.
Prove immunoistochimiche e prove molecolari possono permettere una diagnosi istologica molto più precisa sulla natura della cellula di origine del tumore.
Analisi di laboratorio di routine servono a monitorare la funzione di organi bersaglio come fegato e reni.
Le PFR appaiono utili a valutare appieno la situazione di operabilità del paziente in rapporto alla residua funzione respiratoria.
In altra parte del presente lavoro scientifico si è parlato della classificazione in Stadi del tumore polmonare con il metodo TNM.
Pienamente operabili si rivelano i tumori fino allo Stadio IIB, ossia T2B, N1, M0 ovvero T3, N0, M0.
Lo Stadio IIIA, T1-3, N2, M0, con la compromissione dei linfonodi carenali o mediastinici, ovvero T3, N1, M0 o anche T4, N0-1, M0, di per se non operabile, ovvero non aggredibile, da subito, chirurgicamente, è quello che si presta maggiormente all’utilizzo della chemioterapia neoadiuvante preoperatoria, onde ottenere l’operabilità.
Lo Stadio IIIB, ogni T, N3, M0 o T4, N2, M0, secondo gli esperti del settore, di chirurgia toracica od oncologi è quello meno trattabile dei stadi localmente avanzati, ovvero poco o affatto trattabile, anche se l’uso sistematico della chemioterapia preoperatoria può dare luogo a downstaging della massa tumorale tale da pernettere tecnicamente l’intervento radicale, anche se con risultati apprezzabili, in termini di sopravvivenza globale, piuttosto bassi.
Lo Stadio IV, che sia M1a o M1b per le localizzazioni a distanza può essere trattato solo con la chemioterapia in grado di aggiungere qualità e quantità alla
sopravvivenza globale, senza però ottenere la guarigione clinica, con un incremento possibile del parametro legato alla sopravvivenza libera da progressione.
Le sopravvivenze globali stimate, in base al contributo citato dell’ACS, sono rispettivamente, 49 % per lo Stadio IA, correttamente trattato, 45 % per il IB, 30 % per il IIA, 31 % per il IIB, 14 % per il IIIA, 5 %, per il IIIB, solo 1 % per il IV, con una prognosi complessivamente severa per tutti i tumori polmonari e con una scarsa tendenza al miglioramento legato ai nuovi protocolli e regimi terapeutici.
La chirurgia rappresenta, in ogni caso, il trattamento di elezione dei tumori polmonari, associata o meno alla radioterapia, alla chemioterapia, preoperatoria o adiuvante postoperatoria, e ad altri trattamenti possibili, anche in forma combinata.
La guarigione clinica del tumore polmonare passa, comunque, attraverso un intervento chirurgico radicale di segmentectomia, lobectomia o pneumectomia, da riservare a casi selezionati.
Complicanze all’intervento chirurgico di tipo infettivo o emorragico sono possibile ma è da reputarsi raro il caso di morte, sulla basee della selezione preventiva dei pazienti.
E’ possibile anche la chirurgia di un’unica metastasi cerebrale o surrenalica, nel caso positivo che i tumore primitivo polmonare possa essere interamente resecato.
La chirurgia può essere, da ultimo, anche solo di tipo palliativo.
L’uso della radioterapia è soprattutto di tipo preoperatorio per i tumori inoperabili, in combinazione o meno con la chemioterapia.
Sono anche contemplati trattamenti locali come l’ablazione con le radiofrequenze, con la terapia fotodinamica e con il trattamento laser.
La chemioterapia contempla nell’ordine, cisplatino, carboplatino, paclitaxel (taxolo), docetaxel, vonorelbina, irinotecan, etoposide, vinblastina e pemetrexed (Alimta), in varia combinazione, essendo la maggioranza dei protocolli incentrati principalmente sui derivati del platino e sui taxani, in associazione, con un certo grado di tossicità globale che nei pazienti anziani e con comorbilità sconsiglia il trattamento.
Nei tumori avanzati si fa uso di bevacizumab o cetuximab, a base di anticorpi monoclonali, anche associati ai trattamenti convenzionali, con discreti risultati.
Il bevacizumab agisce contro l’endotelio vasale, farmaco antiangiogenetico, mentre l’erlotinib e il cetuximab, contro il fattore di crescita epidermico.
Esistono poi dei trattamenti come quello basato sull’uso di crizotinob valevole solo per un 5 % dei tumori non small cells in cui è stata riscontrata la presenza di riordino o “ri - arrangiamento” del gene ALK anormale, con risposte positive nel 50 –
60 % dei casi, anche in pazienti già trattati e non rispondenti ai comuni trattamenti chemioterapici.
Esiste, poi, un protocollo di trattamento in base allo stadio della malattia neoplastica.
Nello Stadio I° della malattia neoplastica la sola chirurgia appare l’unico trattamento necessario e per tumori di diametro < cm 2 appare sufficiente la segmentectomia o resezine a cuneo della massa, ovvero la lobectomia per la rimozione di masse di maggiori dimensioni.
Chemioterapia o radioterapia adiuvanti possono essere consigliate in caso di margini di resezione non indenni da infiltrazione neoplastica.
Lo Stadio II° identicamente si presta ad interventi di lobectomia o segmentectomia, con chemioterapia preoperatoria talvolta utile per facilitare l’intervento chirurgico, mentre è buona norma effettuare la chemioterapia o radioterapia adiuvanti, in tutti i casi.
Per lo Stadio IIIA sono prescritte la chemioterapia e/o la radioterapia preoperatoria, come accennato in precedenza, per rendere possibile l’intervento chirurgico che altrimenti sarebbe inapplicabile, trattandosi di tumori, di per se, inoperabili, con discreti risultati in termini di sopravvivenza globale.
Lo Stadio IIIB non si presterebbe, alla lettera, al trattamento neoadiuvante preoperatorio che, invece, spesso viene effettuato, con risultati appena apprezzabili in termini di sopravvivenza.
Lo Stadio avanzato IV viene trattato, in larga prevalenza, con la chemioterapia primaria secondo specifici protocolli, comprendenti anche l’uso di anticorpi monoclonali, in ogni caso con modesti risultati complessivi.
E’ da notare che in circa il 64 % dei casi il tumore polmonare si presenta, all’esordio, in fase localmente avanzata o avanzata sistemica, ciò che rende l’idea della prognosi complessivamente severa – infausta dei tumori primitivi polmonari.
Le recidive tumorali meritano una ristadiazione, in base alla quale è possibile decidere il tipo di trattamento a fini radicali o palliativi, con interventi chirurgici o con uso di sola chemioterapia di salvataggio.
Trattamenti di chemioterapia di II^ o III linea si possono prevedere in caso di resistenza ai trattamenti standard, talvolta con risultati apprezzabili.
Sono in via di sperimentazione trattamenti con nuovi protocolli ma con risultati al momento non particolarmente lusinghieri.
Altriinteressanti spunti, di carattere generale, sul trattamento dei tumori polmonari non a piccole cellule si possono acquisire da un articolo dal titolo “Chapter
5: Lung cancer treatment overwiew”, tratto dal sito web www.lungcancerguidebook.org, di Tina M. St. John, aggiornato 2009.
Si ribadisce, nell’opera, che i trattamenti del tumore polmonare comprendono chemioterapia, radioterapia e, soprattutto, chirurgia.
Vengono qui discussi i concetti fondamentali relativi al trattamento antiblastico e terapeutico in questione.
Per risposta completa al trattamento si intende la scomparsa dei segni della malattia neoplastica, con ingresso nella fese di intervallo libero.
Nella gran parte dei casi il problema principale è dato dalla presenza di malattia residua che non è individuabile con le tecniche pur evolute radiodiagnostiche disponibili.
Si usa pertanto il termine di assenza apparente di manifestazioni tumorali, ovvero quello di apparente Remissione Clinica Completa (RCC).
Un risposta parziale alle terapie è data dalla riduzione delle dimensioni e dell’estensione del tumore, anche se presente in forma diffusa sistemica, ovvero, alternativamente, di riduzione della progressione, per la malattia che era in espansione.
In effetti per progressione di malattia si intende un ingrandimento e / o una ulteriore diffusione della malattia neoplastica.
Terapie multimodali o combinate sono date da vari tipi di trattamento in somministrazione sequenziale.
La terapia adiuvante postoperatoria viene prescritta per i tumori polmonari dopo il trattamento primario con intento radicale per rafforzare le chance di cura.
La terapia neoadiuvante preoperatoria può essere in grado di incrementare le probabilità di operabilità del tumore, e viene anche definita terapia di induzione, normalmente di 4 cicli, prima di una rivalutazione radiodiagnostica.
Una terapia di II Linea viene utilizzata, condizioni fisiche generali permettendo, in caso di mancata risposta ai trattamenti chemioterapici di I Linea.
La terapia palliativa viene, da ultimo, utilizzata per alleviare i sintomi nelle forme avanzate metastatiche.
Può dimostrare una sua utilità allungando i tempi di progressione della malattia, ovvero prolungando la fase di intervallo libero da progressione, prima che il tumore si ingrandisca e/o si diffonda ulteriormente.
Il criterio di utilizzo dei farmaci chemioterapici è legato alla loro citotossicità specifica, nei confronti delle cellule tumorali in rapida duplicazione.
Si tratta di una terapia sistemica atta a distruggere, soprattutto, i foci di micrometastasi.
Può consentire, quindi, nell’odine a:
ottenere una risposta completa al trattamento;
rallentare l’ingrandimento e la diffusione della massa tumorale;
prevenire la ricaduta o recidiva neoplastica;
ridurre e mitigare i sintomi della malattia neoplastica.
Il trattamento antiblastico, come noto, avviene per cicli, prevalentemente 6 nell’adiuvante, per via endovenosa.
La chemioterapia innesca effetti secondari indesiderati, come mielodepressione, con granulopenia, piastrinopenia, anemia nei casi più gravi, astenia, stipsi, diarrea, anoressia, deficit cognitvi e turne mnesiche, ecc., solo per citare alcuni effetti a breve termine.
La radioterapia può essere associata o meno alla chemioterapia, con scopi similari, soprattutto per la cura locoregionale dei tumori solidi, nelle forme radiosensibili.
Può essere, ad es., utilizzata, per il trattamento delle metastasi cerebrali.
Gli effetti secondari sono relativi ai danni possibili nei confronti di organi bersaglio maggiormente sensibili ai danni da radiazioni ionizzanti
L’esofagite nel trattamento radioterapico dei tumori polmonari è un effetto secondario frequente, insieme alla possibile fibrosi polmonare.
Nel caso di terapie chirurgiche come la lobectomia e ancor di più nella pneumectomia, il problema principale è costituito dalla possibile presenza di BPCO o bronchite cronica, con necessità di maggiore risparmio di tessuto polmonare.
L’intervento chirurgico comprende, nella gran parte dei casi, la rimozione e l’esame successivo istologico dei linfonodi mediastinici ipsilaterali.
Metodiche diagnostiche sono date dalla toracoscopia e dalla toracotomia.
Possibili complicanze chirurgiche sono date da:
emorragia;
infezione;
pneumotorace;
versamento pleurico;
atelectasia di una certa zona del polmone.
Più rara è la mortalità per complicanze sopraggiunte nel periodo peri o postoperatorio.
Le ricerche sui futuri trattamenti per il cancro polmonare si muovono nella direzione di trovare sostanze o metodi radiosensibilizzanti, per le parti affette da
Le ricerche in ambito di chemioterapia vertono sulla possibilità di una risposta predittiva al trattamento, con maggiore certezza di riuscita dello stesso, ovvero di una chemioterapia somministrata per via inalatoria, per una maggiore azione regionale e un superiore risparmio di strutture sistemiche.
La targeted therapy si pone l’obiettivo di colpire in modo esclusivo o prevalente le cellule neoplastiche.
Vengono anche utilizzati farmaci antiangiogenetici come la Talidomide, o altri principi, nel caso di tumori polmonari con scarsa risposta ai trattamenti convenzionali.
Gli inibitori delle metalloproteinasi e agenti immunoterapici e modifiocatori della risposta biologica, come citochine, anticorpi monoclonali, immunotossine e vaccini, ecc., sono anche adoperati in vari casi.
La chemioprofilassi può anche essere usata in soggetti ad alto o altisimo rischio di contrarre il tumore polmonare.
L’ablazione del tumore con radiofrequenze si può utilizzare il soggetti con aritmie cardiache, non compatibili con un intervento chirurgico standard.
Il trattamento dei tumori polmonari costituisce un problema, in ogni caso, assai complesso, non solo in base allo stadio di esordio della malattia, ma anche e soprattutto per il tipo di paziente, spesso anziano e con comorbilità associate, a cui lo stesso è rivolto.
Occorre sempre stabilire sin dall’inizio, quale è il migliore trattamento attuabile al caso specifico, anche con personalizzazione delle terapie, ove richiesto.
In conclusione la cura del tumore polmonare prevede nella gran parte dei casi trattamenti combinati di chirurgia, chemio e radioterapia, con una indicazione chirurgica assoluta in tutti i casi, per conseguire la guarigione o almeno prolungare la sopravvivenza.
Di tenore similare ma con diverse implicazioni appare un articolo similare, sempre di Tina M. St. John, dal titolo “Chapter 7: Treatment for non small cells Lung cancer”, tratto dal sito web www.lungcancerguidebook.org, aggiornato ancora 2009.
Si parla, anche in questo caso, di trattamento dei tumori polmonari, non small cells.
Lo stato dell’arte della cura di queste neoplasie è in continua evoluzione, anche se chirurgia, chemioterapia e radioterapia restano i capisaldi del trattamento, con oncologi, chirurghi toracici e radioterapisti in prima linea.
Essenzialmente i tipi istologici più ricorrenti fra i tumori non small cells sono certamente il carcinoma squamoso o epidermoide, l’adenocarcinoma e il carcinoma a grandi cellule.
Esistono, poi, numerosi altri sottotipi.
Gli adenocarcinomi rappresentano circa il 44 % di tutti i tumori polmonari e approssimativamente il 55 % dei tumori non small cells.
Esistono varianti degli adenocarcinomi che comprendono l’acinare, il papillare e il bronchioloalveolare.
L’adenocarcinoma, localizzato nelle zone esterne del polmone, è molto comune nei soggetti che non hanno mai fumato, e con età maggiore di 50 anni.
Il tumore bronchioloalveolare è a partenza dagli alveoli.
Il carcinoma squamocellulare o epidermoide è il tumore più comune nei fumatori.
Negli USA i tumori squamocellulari rappresentano circa il 25 – 30 % dei tumori polmonari.
Il carcinoma a grandi cellule rappresenta dal 10 al 15 % dei tumori polmonari negli USA, con una prognosi meno favorevole rispetto alle altre forme neoplastiche.
Circa le modalità di presentazione dei tumori polmonari, è stato accertato che:
nello stadio I si presenta fra il 13 – 24 % delle neoplasie;
nello stadio II si presenta fra il 5 – 10 % delle neoplasie;
nello stadio III si presenta fra il 31 - 44 % delle neoplasie;
nello stadio IV si presenta fra il 32 – 39 % delle neoplasie.
Quindi, in definitiva, fra il 65 – 75 % dei tumori polmonari esordisce negli Stadi localmente avanzati o avanzati, onde la prognosi complessivamente sfavorevole di queste neoplasie.
Nello stadio I non c’è evidenza di localizzazioni linfonodali.
Lo stadio II, con N1 positivi, prevede la localizzazione ai linfonodi ilari.
Lo stadio IIIA presuppone, in caso di localizzazione linfonodale, il coinvolgimento o ilari o mediastinici omolaterali, potendo lo stesso tumore primitivo invadere il diaframma o la pleura mediastinica o anche il cuore.
Lo stadio IIIB può raggiungere, a livello linfonodale, i linfonodi controlaterali mediastinici, ovvero diffondersi dalla sede primitiva alla pleura.
Lo stadio III da solo è inoperabile e la chemioterapia preoperatoria può sortire risultati sostanziali, in termini di operabilità, nelle forme IIIA.
Lo stadio IV, con presenza di metastasi, può essere trattato per migliorare la qualità e il prolungamento della sopravvivenza solo con specifici protocolli di chemioterapia.
L’iter diagnostico prevede prima la biopsia con controllo istologico, previa broncoscopia e/o mediastinoscopia, e un protocollo di accertamenti radiodiagnostici che partono dalla radiografia standard del torace a terminare alla TC total body, con accertamenti di laboratorio che comprendono l’emocromo con formula, con la conta anche delle piastrine, e test di funzionalità epatica e renale.
Occorre stimare bene, in ogni caso, lo stadio effettivo della neoplasia polmonare, sia loco regionale che per la eventuale presenza di metastasi a distanza.
Prima di intraprendere qualsiasi tipo di trattamento occorre stabilire, preliminarmente:
il performance status del soggetto;
lo stadio della malattia neoplastica.
Anche l’età del paziente e la presenza di comorbilità associate possono rappresentare un serio ostacolo al trattamento.
E’ necessaria anche una terapia di supporto durante il trattamento.
Oltre allo stadio del tumore, altri fattori in grado di influenzare il trattamento sono dati da:
numero di linfonodi compromessi;
presenza o assenza di cellule tumorali ai margini della resezione chirurgica;
il performance status, come già detto;
malattie coesistenti, specie polmonari.
La decisione sulle modalità e il tipo di trattamento può risultare complessa, richiedendo competenze altamente specialistiche.
Ogni situazione personale può apparire unica.
Esistono, comunque, specifiche Linee Guida.
Gli stadi dallo 0 al IIA prevedono l’opzione chirurgica, con la segmentectomia, la lobectomia o, da ultimo la pneumectomia, quale ordine progressivo di radicalità contemplate.
Un problema può essere costituito dalla bronchite cronica, per la necessità di maggiore risparmio di tessuto polmonare utile alla respirazione.
Negli stadi IIB e IIIA è fondamentale perseguire l’obiettivo di margini di resezione esenti da infiltrazione neoplastica per proseguire il trattamento con la radio e/o la chemioterapia adiuvanti.
