Capitolo 3

Capitolo 3

Sintesi di sistemi isoindolinonici

mediante

reazioni di Sonogashira

ciclocarbonilative

1. Reazione di Sonogashira

La reazione di Sonogashira è il metodo più utilizzato per l’alchinilazione di alogenuri arilici, eteroarilici e vinilici1 [Schema 1].

R1 _{X + R}2 [Pd] cat. / [Cu] cat. / base _R1 _R2 R1 _{= arile, eteroarile, vinile}

R2 _{= arile, eteroarile, vinile, alchile}

Schema 1

Il protocollo di Sonogashira permette, infatti, la preparazione di arilalchini, eteroarilalchini ed enini coniugati2,3 che sono precursori di sostanze naturali, oppure di farmaci e prodotti agrochimici (pesticidi, fungicidi, ecc...). La reazione è catalizzata da specie di Pd(0) e, in generale, favorita dalla presenza di sali di rame(I) (generalmente CuI) che spesso consentono di condurre l’alchinilazione a temperatura ambiente.

L’addizione di sali di rame(I) si è rivelata talvolta superflua portando allo sviluppo di reazioni di Sonogashira “copper-free”, propriamente chiamate reazioni di Cassar-Heck.

Per quanto riguarda il meccanismo di reazione, l’esatto andamento non è noto, ma la versione comunemente accettata (nella versione “copper-free”), è quella riportata nello Schema 2.

Pd0_L 2 R1 _{Pd X} L L R1 _{Pd X} L R2 H R1 _Pd L L R2 base + L baseH+_X R2 H L R1 _X R2 R1 Schema 2

Il primo passaggio prevede l’addizione ossidativa di R1X (R1 = arile, eteroarile, vinile; X = I, Br, Cl, OTf) ad una specie catalitica “Pd0L2”, un complesso di palladio a 14 elettroni,

generalmente ottenuto in situ per riduzione di complessi di Pd(II) utilizzati come precursori catalitici. Il passaggio successivo è costituito dalla coordinazione al palladio del triplo legame, seguita dalla deprotonazione dell’alchino che avviene contemporaneamente alla formazione di un acetiluro di palladio ed è facilitata dalla base che cattura il protone acetilenico. Infine, un processo di eliminazione riduttiva rigenera il catalizzatore liberando il prodotto finale.

L’andamento della reazione di Sonogashira dipende in generale dalle proprietà steriche ed elettroniche sia dei substrati acetilenici che degli alogenuri impiegati1. In particolare, le caratteristiche strutturali della specie R1X influiscono molto sulla reazione, che risulta favorita quando X = I o OTf e la densità elettronica sul legame C–X è ridotta dalla presenza di gruppi elettronattrattori. Anche il sistema acetilenico può giocare un ruolo importante nel “coupling”: il triplo legame è capace infatti di coordinarsi alla specie cataliticamente attiva di Pd(0) prima

dell’addizione ossidativa dando complessi poco reattivi e provocando quindi una diminuzione della velocità di reazione. Questo fenomeno è favorito quanto più le caratteristiche nucleofile dell’alchino sono esaltate.

In letteratura1 esistono numerosi esempi di applicazioni del “coupling” di Sonogashira, sia in catalisi omogenea che eterogenea. Le condizioni di reazione più comuni prevedono l’utilizzo di catalizzatori quali PdCl2(PPh3)2 e Pd(PPh3)4 con la cocatalisi di CuI, anche se negli ultimi

anni la tendenza è quella di cercare di eliminare i sali di rame(I) per evitare problemi legati all’ossidazione di tali specie e alla formazione di eventuali prodotti di “homo-coupling”. La base, che deve essere in quantità almeno stechiometrica, è normalmente un’ammina secondaria o terziaria come, ad esempio, dietilammina, piperidina o, più comunemente, trietilammina, spesso impiegata anche come solvente.

Molto meno studiata risulta invece la versione carbonilativa del “coupling” di Sonogashira. Infatti, nonostante la reazione conduca alla formazione di α,β-alchinilchetoni [Schema 3], utili intermedi nella sintesi di prodotti naturali e farmaceutici4, in letteratura esistono solo limitati esempi di applicazione di questo protocollo.

R1 _{X + H R}2 [Pd] cat. / base _R2

CO

O

R1 R1 _{= arile, eteroarile, vinile}

R2 _{= arile, eteroarile, vinile, alchile}

Schema 3

Il meccanismo ipotizzato5 per questa reazione [Schema 4] prevede l’addizione ossidativa dell’alogenuro R1X alla specie di Pd(0) con la formazione dell’intermedio I. A questo punto si ha l’inserzione del CO a dare la specie acil-palladio II con cui poi reagisce l’alchino per fornire III. La successiva eliminazione riduttiva restituisce la specie di Pd(0)che rientra nel ciclo catalitico e libera il prodotto di reazione IV.

R1 _X Pd0 Pd R1 X CO Pd X R1 O H R2 Pd R1 O R2 Pd0 R2 R1 O I II III IV Schema 4

Il successo della reazione dipende dalle velocità relative di inserzione del monossido di carbonio e dell’alchino sull’intermedio I. Per avere, infatti, il prodotto carbonilato, il monossido di carbonio deve inserirsi velocemente in modo che la reazione segua il cammino indicato nello Schema 4, impedendo il decorso normale del “coupling” di Sonogashira. A tale proposito, Mori e coll.6 hanno riportato che l’aggiunta di CuI nel caso della reazione carbonilativa sembra favorire la formazione competitiva del prodotto non carbonilato.

Il sistema catalitico di gran lunga più utilizzato6-9 per reazioni di Sonogashira carbonilative è il complesso PdCl2(PPh3)2. Questo precursore catalitico mostra un’elevata efficienza e

permette di condurre le reazioni anche a temperatura ambiente e a pressioni di CO relativamente basse6,7.

Per quanto riguarda la reattività dei substrati R1X (generalmente alogenuri arilici, eteroarilici e vinilici), in letteraturasono riportati quasi esclusivamente esempi di Sonogashira carbonilative condotte con ioduri6-12, e solo talvolta con bromuri12. Inoltre, la presenza di eventuali sostituenti sul nucleo aromatico influisce notevolmente sull’andamento della reazione, come mostrato, ad esempio, nello Schema 54.

Ph + I R PdCl2(PPh3)2 cat. CO / NH3 aq / r.t. R O Ph R = o-, m-, p-OMe R = p-Me R = p-Ac 24-51 h 47 h 67 h 72-81% 64% 53% Schema 5

I sistemi acetilenici sin qui utilizzati nella reazione di Sonogashira carbonilativa sono invece molto meno numerosi e vari degli alogenuri. Nella maggior parte dei casi è stato impiegato come substrato-modello il fenilacetilene6-12, ma sono comunque abbastanza utilizzati anche l’1-esino6,7,9 e il 3,3-dimetilbutino6-9.

Infine, analogamente a quanto già visto per la reazione di Sonogashira non carbonilativa, le basi comunemente utilizzate nella reazione in presenza di CO sono quasi esclusivamente ammine alifatiche, tra cui la più diffusa ed efficiente risulta essere la trietilammina7,8,10-12.

2. Reazione di Sonogashira ciclocarbonilativa: sintesi di

3-acili-denisobenzofurani e 3-acilidenisoindoline

Nei casi in cui funzionalità alcoliche o amminiche si vengano a trovare in posizione opportuna rispetto allo iodio di ioduri aromatici, alla normale reazione di Sonogashira carbonilativa può seguire un processo di ciclizzazione palladio-catalizzato che avviene direttamente nell’ambiente di reazione senza che sia necessario isolare alcun intermedio (reazione di Sonogashira ciclocarbonilativa).

Le reazioni di ciclocarbonilazione di iodofenoli e iodoammine con acetileni terminali sono molto utili dal punto di vista sintetico in quanto danno accesso in un solo step a prodotti strutturalmente complessi.

In particolare, questo metodo di sintesi è stato sfruttato per la preparazione di importanti prodotti naturali quali auroni, flavoni e chinoloni [Schema 6]13-15, generalmente ottenibili per via tradizionale mediante complesse sequenze sintetiche.

I XH R + Ph [Pd] cat. / CO / base R X O Ph + R X O Ph X = O, NH X = O X = NH flavoni chinoloni X = O auroni Schema 6

Visto l’elevato interesse sintetico dei prodotti generati attraverso reazioni di ciclocarbonilazione a partire da sistemi acetilenici e ioduri aromatici e eteroaromatici funzionalizzati, nell’ambito di un precedente lavoro di tesi16 è stata condotta un’indagine preliminare sul possibile impiego del 2-etinil-benzilalcol e dello iodobenzene nella reazione di Sonogashira ciclocarbonilativa.

La reazione, condotta con quantità catalitiche di PdCl2(PPh3)2 in condizioni sperimentali

comunemente impiegate in processi di Sonogashira carbonilativi (20 atm di CO, 24 h, Et3N)

ha evidenziato una completa conversione dei reagenti e la formazione selettiva del 2-(isobenzofuran-1(3H)-iliden)-1-feniletanone in miscela stereoisomerica Z/E (63/37) [Schema

7]. La purificazione del grezzo di reazione condotta su colonna di gel di silice ha permesso di

recuperare con resa pressoché quantitativa campioni chimicamente puri dei due stereoisomeri. Analogamente a quanto riportato in letteratura15, la formazione dell’eterociclo caratterizzato dall’anello a cinque termini è stata spiegata tenendo conto che il prodotto di Sonogashira carbonilativo (I), inizialmente generatosi, può interagire in situ con specie cataliticamente attive di palladio dando origine ad intermedi idrurici che, mediante un processo di idropalladazione intramolecolare del triplo legame C-C e successiva eliminazione riduttiva, dovrebbe condurre alla formazione del prodotto di reazione [Schema 7]. Il decorso meccanicistico descritto – ovvero la preventiva formazione del prodotto di Sonogashira carbonilativo (I) e la successiva ciclizzazione – è giustificato anche dal fatto che in alcune esperienze è stato possibile isolare in quantità apprezzabili l’intermedio I (opportunamente caratterizzato mediante analisi spettroscopiche).

OH + I PdCl2(PPh3)2 (0,2 mol%) 20 atm CO, Et3N 100°C, 24 h CO OH Pd0 O Pd H Pd O O O O Pd0 O O I 100% Schema 7

In un lavoro di tesi successivo17, la stessa metodologia è stata estesa alla sintesi di 3-acilidenisoindoline [Schema 8]. In questo caso, però, per la buona riuscita della reazione è risultata determinante la natura dell’azoto in posizione benzilica. Questo infatti doveva essere

N-sostituito con un raggruppamento t-butossicarbonilico o tosilico per ottenere i prodotti

desiderati con buone rese.

NHR N R 100% R = Boc, Ts PdCl2(PPh3)2 (0,2 mol%) 20 atm CO, Et3N 100°C, 24 h + ArI + CO O Ar resa 45-72% Schema 8

3. Reazioni di Sonogashira ciclocarbonilativa della

2-etinilben-zammide 1

In questo lavoro di tesi è stata inizialmente indagata la reazione di Sonogashira ciclocarbonilativa tra la 2-etinilbenzammide 1 e vari iodoareni 18, caratterizzati da differenti requisiti sterici ed elettronici, allo scopo di verificare la versatilità e la potenzialità del processo ciclocarbonilativo stesso [Schema 9].

NH2 + I Z + CO NH O Z O O 1 18 19

?

3.1. Reazioni di Sonogashira ciclocarbonilativa tra la 2-etinilbenzammide 1

e lo iodobenzene 18a

La prima reazione di Sonogashira ciclocarbonilativa è stata effettuata con quantità equimolari di 2-etinilbenzammide 1 e iodobenzene 18a, impiegando le condizioni sperimentali messe a punto precedentemente per la sintesi dei derivati isoindolinici17. La reazione infatti è stata condotta in un’autoclave d’acciaio inossidabile posta sotto una pressione di 20 atm di CO, utilizzando quantità equimolari dei reagenti, 0,4 mol% di PdCl2(PPh3)2, diclorometano

(CH2Cl2) come solvente e trietilammina (Et3N) come base e cosolvente, per 4 h alla

temperatura di 100°C. Terminata la reazione, l’eccesso di CO è stato eliminato, il grezzo di reazione è stato ripreso con CH2Cl2, e la soluzione ottenuta concentrata a pressione ridotta.

L’analisi dello spettro 1H-NMR della miscela così recuperata ha indicato la parziale conversione dei precursori e la comparsa di alcuni segnali protonici che sembravano indicare la formazione di due composti. La cromatografia su colonna di gel di silice di questo grezzo ha permesso effettivamente di isolare due prodotti.

Il primo è risultato essere l’atteso 3-(2-fenil-2-ossoetiliden)-isoindolin-1-one 19a, recuperato chimicamente puro con una resa del 34% e la cui struttura è stata determinata mediante analisi spettroscopica (1H-NMR e 13C-NMR) e spettrometrica (LC-MS) [Figura 1].

NH O

19a

O

Figura 1

Esperimenti NOE (Nuclear Overhauser Effect) condotti sul composto 19a hanno inoltre messo in evidenza non soltanto un forte accoppiamento dipolare tra il protone vinilico Ha ed i protoni aromatici Hb e Hc ma anche l’assenza di interazioni del protone ammidico He con gli altri idrogeni [Figura 2].

Queste evidenze hanno quindi permesso di attribuire la configurazione Z al 3-(2-fenil-2-osso-etiliden)-isoindolin-1-one 19a che si presenta inoltre come un unico isomero conformazionale, l’s-cis. Tali dati strutturali sono probabilmente imputabili alla possibilità di formazione di un forte legame a idrogeno tra il protone ammidico e l’ossigeno carbonilico

[Figura 2]. N O O He Ha Hc Hb Hd (Z)-19a s-cis Figura 2

Il meccanismo di reazione che conduce alla formazione del derivato isondolinonico 19a può essere facilmente dedotto per analogia a quanto riportato precedentemente per l’ottenimento in simili reazioni di composti eterocicli all’ossigeno16 e all’azoto17 che prevede, inizialmente, la formazione dell’intermedio di Sonogashira carbonilativa (I), seguita dall’inserzione del palladio nel legame N–H. Mediante un processo di idropalladazione del triplo legame e successiva eliminazione riduttiva, si ottiene il prodotto finale di reazione[Schema 10].

Il secondo prodotto, isolato chimicamente puro con una resa del 21%, ha richiesto uno studio strutturale più approfondito che ha permesso di individuare il 3-ammino-2-benzoilinden-1-one

20a [Figura 3]. NH2 O O 20a Figura 3

Innanzitutto l’analisi dello spettro 1H-NMR ha permesso di evidenziare chiaramente la presenza di due segnali di singoletto slargato che risuonano a campi particolarmente bassi (10,07 e 10,19) e che sono stati attribuiti ai protoni amminici Ha,a’ [Figura 4].

Lo spettro 13C-NMR ha invece indicato la presenza dei segnali di due carboni carbonilici Ca,a’ (186,72 ppm e 190,22 ppm) e di due carboni olefinici; il primo a 172,21 ppm è stato attribuito al carbonio Cb legato al gruppo NH2 e l’altro a 103,02 ppm all’altro carbonio del doppio

legame Cc [Figura 5]. NH2 + I PdCl2(PPh3)2 (0,4 mol%) 20 atm CO, CH2Cl2, Et3N 100°C, 4 h CO NH2 Pd0 NH Pd H Pd NH O O NH Pd0 O O O O O 1 18a 19a I O O Schema 10

Figura 4

Figura 5

Anche in questo caso, esperimenti NOE condotti sul prodotto puro hanno messo in evidenza, oltre all’atteso accoppiamento dipolare tra i protoni Ha, Hb e Hc, l’assenza di accoppiamenti tra Hc’ ed Hd [Figura 6], indicando così chiaramente anche per il prodotto 20a una conforma-zione s-cis. O O N Ha Ha' Ha,a’ Ca,a’ Cb Cc Ca Cc Cb O Ca' O NH2

N O O Ha' Ha Hb Hc Hd 20a s-cis Figura 6

Analisi LC-MS, infine, hanno confermato il peso molecolare dell’indenone 20a.

Una volta stabilite le strutture di 19a e 20a e quindi attribuiti tutti i segnali presenti nello spettro 1H-NMR del grezzo di reazione, è stato possibile determinare con precisione sia la conversione dei reagenti (calcolata rispetto allo iodobenzene 18a, 80%) che la chemioselettività della reazione stessa rispetto ai due prodotti ottenuti, 57% di isoindolinone

19a e 43% di indenone 20a, [Tabella 1, prova 1].

Con l’intento di incrementare la conversione della reazione e soprattutto la selettività verso il composto 19a desiderato, sono state condotte alcune prove ciclocarbonilative tra la 2-etinilbenzammide 1 e lo iodobenzene 18a [Schema 11] variando il tempo o la temperatura di reazione, nonché la percentuale del precursore catalitico [Tabella 1, prove 2-5].

NH2 + I + _CO NH O O 1 18a 19a PdCl2(PPh3)3 cat. CH2Cl2 / Et3N O Ph NH2 O O Ph 20a + Schema 11

Tabella 1: Reazioni di Sonogashira ciclocarbonilative in CH2Cl21

Prova PdCl2(PPh3)2 (mol%) T (°C) t (h) Conversione 2 Selettività 2 _(Resa3₎ 19a 20a 1 0,4 100 4 80 57 (34) 43 (21) 2 0,4 100 8 78 39 61 3 1,0 100 4 69 28 72 4 0,4 70 24 79 29 71 5 0,4 50 24 78 214 /

(1) Le reazioni sono state condotte con 1,0 mmol di 2-etinilbenzammide 2, 1,0-1,1 mmol di iodobenzene 18a, 4,0 mL di CH2Cl2 e 1,5 mL di Et3N, alla pressione di 20 atm di CO. (2) La conversione e la selettività sono state valutate mediante analisi spettroscopiche (1H-NMR) del grezzo di reazione. (3) La resa è stata calcolata sui prodotti puri isolati mediante cromatografia su colonna di gel di silice. (4) Il complemento a 100 è dato dal 2-(1-idrossi-3-fenil-3-osso-1-propenil)-benzonitrile 21a.

Come risulta evidente dai risultati ottenuti, aumentando il tempo di reazione (da 4 a 8 ore) o la quantità di PdCl2(PPh3)2 impiegato (1,0 mol%) [Tabella 1, prove 2,3], la conversione non

cambia significativamente, mentre si osserva un incremento della selettività verso il prodotto amminico 20a che prevale nettamente (61-72%) su quello desiderato di natura isoindolinonica

19a; analogo risultato è stato ottenuto conducendo la reazione a 70°C per 24 h [Tabella 1, prova 4].

Un’ulteriore riduzione della temperatura fino a 50°C [Tabella 1, Prova 5] ha fornito invece un risultato inatteso. L’analisi dello spettro 1H-NMR del grezzo di reazione, infatti, ha evidenziato, oltre alla presenza del derivato isoindolinonico 19a, la scomparsa dei segnali tipici di 20a (in particolare i singoletti slargati a 10,07 ppm e 10,19 ppm) e la comparsa di un nuovo segnale di natura olefinica che risuona a 6,96 ppm.

La purificazione del grezzo di reazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice ha consentito l’isolamento del nuovo composto che è stato sottoposto ad analisi 1H-NMR, 13 C-NMR, LC-MS e FT-IR al fine di determinarne l’esatta struttura; questa è risultata essere quella del 2-(1-idrossi-3-fenil-3-osso-1-propenil)-benzonitrile 21a riportata in Figura 7.

CN

OH O

21a Figura 7

In effetti, l’analisi dello spettro 1H-NMR ha evidenziato la presenza di un segnale che risuona a campi molto bassi (16,42 ppm), caratteristico di un sistema 1,3-dichetonico in forma semienolica Hc, e di protone di natura olefinica Ha a 6,96 ppm [Figura 8]. Inoltre, nello spettro 13C-NMR [Figura 9] si è osservata chiaramente la presenza di un carbonio di natura olefinica (96,01 ppm), di un segnale corrispondente al gruppo CN a circa 118 ppm e di due picchi a 183,33 ppm e 186,21 ppm attribuibili al carbonio carbonilico e a quello enolico.

Figura 8 CN O O Hc Ha Ha Hc

Figura 9

Infine sia il risultato ottenuto dall’analisi spettrometrica HPLC-MS (250,0 uma, [M+H]+) che la presenza nello spettro FT-IR di un segnale a 2225 cm-1 corrispondente allo “stretching” del raggruppamento CN hanno confermato la struttura del 2-(1-idrossi-3-fenil-3-osso-1-propenil)-benzonitrile 21a.

Esperimenti NOE effettuati sul prodotto chimicamente puro hanno poi evidenziato un forte accoppiamento tra il protone olefinico Ha e quello aromatico Hb [Figura 10] mentre risulta assente qualsiasi interazione tra il protone enolico Hc e gli altri idrogeni presenti sulla molecola. CN O O Hc Ha Hd Hb 21a Figura 10

I risultati ottenuti farebbero pensare quindi che la molecola abbia una struttura in cui il protone olefinico Ha sia affacciato al gruppo CN (in una sorta di configurazione Z) ed il protone enolico Hc sia condiviso tra i due ossigeni come descritto in Figura 11.

CN O O Hc Ha Figura 11 Cb Cc C a OH Cc' O N Ca Cb Cc,c’

Per questo motivo, d’ora in avanti, pur indicando il composto 21a come 2-(1-idrossi-3-fenil-3-osso-1-propenil)-benzonitrile, si intenderà comunque un sistema delocalizzato come riportato appunto in Figura 11.

Attribuita la struttura al composto 21a, è stato possibile calcolare la conversione per questa prova catalitica (78%) ed il rapporto dei due prodotti (19a/21a 21/79) che è stato ricavato per integrazione dei segnali olefinici rilevati sullo spettro 1H-NMR del grezzo di reazione [Figura

12]. Infine, noto il peso molecolare del benzonitrile 21a, ne è stata calcolata la resa sul

prodotto isolato che è risultata essere del 43%.

Figura 12

La formazione inaspettata del prodotto 21a può essere spiegata con il meccanismo descritto nello Schema 13. A differenza di quanto riportato per la formazione del derivato isoindolinonico 19a [Schema 10], in questo caso, dopo la formazione del prodotto di Sonogashira carbonilativa (I) tra la 2-etinilbenzammide 1 e lo iodobenzene 18a, si può ipotizzare un processo di addizione dell’ossigeno carbonilico al triplo legame con formazione di una specie allenilica che dopo scambio prototropico e successiva apertura del ciclo può condurre alla formazione del nitrile e del raggruppamento 1,3-dichetonico sotto forma semienolica [Schema 12].

NH2 + I PdCl2(PPh3)2 (0,4 mol%) 20 atm CO, CH2Cl2, Et3N 50°C, 24 h CO O O O NH2 1 18a O NH2 C O O NH C HO O NH O NH O O CN OH O 21a I Schema 12

La formazione del benzonitrile 21a ha consentito anche di razionalizzare la sintesi dell’indenone 20a osservato nelle precedenti prove catalitiche [Tabella 1, prove 1-4]. A livello meccanicistico [Schema 13], infatti, si può ipotizzare che il composto 20a si formi proprio a partire dal derivato 21a secondo la sequenza riportata nello Schema 14. Il 2-(1-idrossi-3-fenil-3-osso-1-propenil)-benzonitrile 21a è in equilibrio con la sua forma dichetonica che nelle condizioni di reazione (elevata temperatura e eccesso di Et3N) può

essere deprotonata; il carbanione formato può attaccare intramolecolarmente la funzionalità CN formando il ciclo. Infine, dopo protonazione (per esempio, da parte di Et3NH+ presente

nell’ambiente di reazione) e successivo equilibrio immina-enammina si arriva alla formazione di 20a. C OH O C O O 21a _H+ C O O O O N +H+ O O NH O O NH2 20a N N N Schema 13

Una conferma del meccanismo appena esposto è data da un’esperienza effettuata ponendo il 2-(1-idrossi-3-fenil-3-osso-1-propenil)-benzonitrile 21a nelle condizioni di reazione della prova 5 (Tabella 1, 0,4 mol% di PdCl2(PPh3)2, CH2Cl2 e Et3N, 20 atm di CO, 100°C per 4 h):

si è osservata un’elevata interconversione (85%) del benzonitrile 21a nel 3-ammino-2-benzoil-1-indenone 20a [Schema 14].

CN OH O 21a O O NH2 20a 85% PdCl2(PPh3)2 (0,4 mol%) 20 atm CO, CH2Cl2, Et3N 100°C, 4 h Schema 14

Alla luce dei risultati sopra riportati, appare evidente come non sia stato possibile ottenere in modo altamente selettivo il prodotto isoindolinonico 19a, almeno nelle condizioni sperimentali impiegate. Anche nel migliore dei casi in termini di conversione e selettività

[Tabella 1, Prova 1], 19a si è formato in miscela con il composto indenonico 20a.

Allo scopo di aumentare la chemioselettività della reazione di Sonogashira ciclocarbonilativa, sono state effettuate quindi ulteriori prove catalitiche variando il solvente impiegato, come illustrato nella Tabella 2.

I risultati ottenuti indicano chiaramente una significativa influenza della natura di tali solventi sulla chemioselettività del processo. Infatti, conducendo le esperienze in tetraidrofurano (THF) si osserva sempre la formazione di una miscela di 3-(2-fenil-2-ossoetiliden)-isoindolin-1-one 19a e 2-(1-idrossi-3-fenil-3-osso-1-propenil)-benzonitrile 21a, in cui prevale nettamen-te quest’ultimo (71-79%), indipendennettamen-temennettamen-te dalla nettamen-temperatura a cui viene effettuata la reazione [Tabella 2, Prove 1-3].

Tabella 2: Reazioni di Sonogashira ciclocarbonilative al variare del solvente1

Prova Solvente T (°C) t (h) Conversione2 Selettività

2

19a 20a 21a

1 THF 100 4 94 29 / 71 2 50 24 79 21 / 79 3 30 24 16 26 / 74 4 CH3CN 100 4 85 78 / 22 5 50 24 83 38 / 62 6 DMF 100 4 100 33 32 35

(1) Le reazioni sono state condotte con 1,0 mmol di 2-etinilbenzammide 2, 1,0-1,1 mmol di iodobenzene 18a, 0.4%mol/mol di PdCl2(PPh3)2, in 4,0 mL di solvente e 1,5 mL di Et3N, alla pressione di 20 atm di CO. (2) La conversione e la selettività sono state valutate mediante analisi spettroscopiche (1H-NMR) del grezzo di reazione.

Questi dati farebbero quindi supporre che il THF possa giocare un ruolo nella stabilizzazione del benzonitrile 21a favorendone così la formazione; si può infatti ipotizzare che si instaurino legami a ponte di idrogeno tra l’ossigeno etereo del solvente e l’idrogeno enolico del prodotto

[Figura 13]. CN O O H O Figura 13

Conducendo le ciclocarbonilazioni in acetonitrile [Tabella 2, Prove 4-5] si osserva, come già successo con il diclorometano [Tabella 1], una dipendenza dell’andamento delle reazioni dalla temperatura a cui sono effettuate. Infatti, si osserva sempre la formazione di una miscela di 19a e 21a, di difficile purificazione, con composizione variabile a seconda che il processo venga condotto a 100°C (19a 78%) o a 50°C (21a 62%). Infine, operando in N,N-dimetilfor-mammide (DMF) [Tabella 2, Prova 6] si è ottenuta una miscela di tutti e tre i possibili prodotti in rapporto quasi equimolare (19a/20a/21a 33/32/35).

3.2. Reazioni di Sonogashira ciclocarbonilative tra 2-etinilbenzammide 1 e

iodoareni 18 in CH

Cl

Visti i dati ottenuti nelle reazioni tra 2-etinilbenzammide 1 e lo iodobenzene 18a, è stata successivamente indagata la possibilità di estendere le reazioni di Sonogashira ciclocarbonilative anche ad altri iodoareni 18 aventi differenti requisiti sterici ed elettronici. Le reazioni sono state condotte nelle condizioni di reazione che avevano fornito l’isoindolinone 18a desiderato con migliori conversione, chemioselettività e resa sul prodotto purificato, cioè operando in diclorometano e trietilammina, con quantità equimolari dei reagenti, 0,4%mol/mol di PdCl2(PPh3)2, 20 atm di CO, a 100°C [Schema 15]. I principali

risultati ottenuti sono descritti in Tabella 3.

NH2 + + _CO NH O O 1 18 19 PdCl2(PPh3)3 (0,4%mol/mol) CH2Cl2 / Et3N 100°C / 4-24 h + O Ar NH2 O O Ar 20 R = H, p-MeO, o-MeO, p-Cl, p-CN ArI Schema 15

Tabella 3: Reazioni di Sonogashira ciclocarbonilative tra 2-etinilbenzammide 1 e iodoareni 18 in CH2Cl21 Prova Ar 18 t (h) Conversione2 _19,20 Selettività2 (Resa3 ) 19 20 1 HH a 4 80 a 57 (34) 43 (21) 2 OMe b 4 79 b 55 (38) 45 (30) 3 OMe b 8 84 b 56 44 4 OMe b 24 100 b 58 42 5 MeO c 24 73 c 50 (34) 50 (26) 6 Cl d 4 90 d 58 (32) 42 (37) 7 CN e 4 86 e 36 (15) 64 (44)

(1) Le reazioni sono state condotte con 1,0 mmol di 2-etinilbenzammide 2, 1,0-1,1 mmol di iodoarene 18, 0.4%mol/mol PdCl2(PPh3)2, in 4,0 mL di CH2Cl2 e 1,5 mL di Et3N, a 20 atm di CO e a 100°C. (2) La conversione e la selettività sono state valutate mediante analisi spettroscopiche (1H-NMR) del grezzo di reazione. (4) La resa è stata calcolata sui prodotti puri isolati mediante cromatografia su colonna di gel di silice.

In tutti i casi analizzati è stata sempre ottenuta una miscela di isoindolinone 19 e indenone 20. I prodotti sono stati comunque facilmente separati, isolati chimicamente puri con rese soddisfacenti e caratterizzati con spettroscopia 1H-NMR, 13C-NMR e spettrometria LC-MS. Come riportato in Tabella 3, rispetto alla prova preliminare condotta con iodobenzene 18a, l’impiego del para-metossiderivato 18b evidenzia un andamento del tutto analogo sia in termini di consumo dei reagenti che di chemioselettività dei prodotti. Incrementando il tempo di reazione si osserva comunque un aumento della conversione che diventa quantitativa operando per 24 h, pur rimanendo sostanzialmente inalterato il rapporto tra 19b e 20b (Tabella 3, prove 2-4). L’aumento d’ingombro sterico sullo iodoarene 18c determina invece una diminuzione di velocità del processo: in effetti impiegando come substrato il 2-iodoanisolo 18b anche dopo 24 h la conversione risulta minore (73%) rispetto a quanto osservato nel caso del corrispondente derivato para-sostituito 18b (Tabella 3, prove 4,5). Infine quando sono stati impiegati due iodoareni caratterizzati dalla presenza di raggruppamenti elettronattrattori 18d e 18e (p-Cl e p-CN, Tabella 3 prove 6,7), si è osservata un’elevata conversione nei prodotti (86-90%) che si ottengono però con rapporto variabile (58/42 vs 36/64) a seconda del sostituente presente sullo ioduro aromatico.

3.3. Reazioni di Sonogashira ciclocarbonilative tra 2-etinilbenzammide 1 e

iodoareni 18 in THF

Allo scopo di ottenere selettivamente i benzonitrili 21, che, data la presenza della porzione semienolica sulla loro struttura, possono rappresentare utili “building block” in sintesi organica18-20, è stata approfondita l’indagine sulle reazioni ciclocarbonilative condotte in THF.

Le esperienze sono state condotte nelle condizioni sperimentali che avevano fornito il derivato 21a con elevata conversione e chemioselettività e cioè 0,4 mol% di carico catalitico, THF come solvente e 100°C di temperatura, impiegando come modelli, gli iodoareni 18b,d,e

[Schema 16]. I benzonitrili 21b,d,e ottenuti sono stati recuperati dalle miscele di reazione

chimicamente puri mediante cromatografia su colonna di gel di silice con rese accettabili (22-41%, non ottimizzate) e caratterizzati tramite spettroscopia 1H-NMR e 13C-NMR, nonché spettrometria LC-MS. NH2 + + _CO NH O O 1 18 19 PdCl2(PPh3)3 (0,4 mol%) THF / Et3N 100°C / 4 h + O Ar 21 Z = H, p-MeO, p-Cl, p-CN CN OH O Ar ArI Schema 16

Tabella 4: Reazioni di Sonogashira ciclocarbonilative tra 2-etinilbenzammide 1 e iodoareni 18 in THF1

Prova R 18 Conversione2 _19,21 Selettività2 (Resa3₎ 19 21 1 HH a 94 a 29 71 2 OMe b 75 b 29 71 (41) 3 Cl d 89 d 40 60 (39) 4 CN e 100 e 72 28 (22)

(1) Le reazioni sono state condotte con 1,0 mmol di 2-etinilbenzammide 2, 1,0-1,1 mmol di iodoarene 18, in catalisi di PdCl2(PPh3)2, in 4,0 mL di THF. e 1,5 mL di Et3N, alla pressione di 20 atm di CO e alla temperatura di 100°C per 4 h. (2) La conversione e la selettività sono state valutate mediante analisi spettroscopiche (1H-NMR) del grezzo di reazione. (3) La resa è stata calcolata sui prodotti puri isolati mediante cromatografia su colonna di gel di silice.

Come riportato in Tabella 4, in tutte le ciclocarbonilazioni effettuate si è osservata una elevata conversione dei reagenti (75-100%) e la formazione di una miscela di isoindolinone

19 e benzonitrile 21, la cui composizione (calcolata per integrazione dei segnali olefinici

presenti nello spettro 1H-NMR del grezzo di reazione) dipende dalla natura del gruppo funzionale R presente sullo iodoarene. Infatti, mentre impiegando il 4-iodoanisolo 18b si è riscontrato un comportamento del tutto analogo a quanto ottenuto con lo iodobenzene 18a

[Tabella 4, Prove 1-2], operando con l’1-cloro-4-iodobenzene 18d [Tabella 4, Prova 3] la

selettività fra i prodotti 19d e 21d cambia leggermente (40/60), per poi risultare invertita impiegando come substrato il 4-iodobenzonitrile 18e. In quest’ultimo caso, infatti, si osserva un netto prevalere del corrispondente isoindolinone 19e (72%) [Tabella 4, Prova 4].

I risultati ottenuti sembrano quindi indicare la necessità di una specifica messa a punto del processo di ciclocarbonilazione nel caso in cui si vogliano ottenere i benzonitrili 21 caratterizzati da raggruppamenti fortemente elettronattrattori.

4. Reazione di Sonogashira ciclocarbonilativa della

N-(4-clorofe-nil)-2-etinilbenzammide 3

Come evidente da quanto riportato fin’ora, le reazioni di Sonogashira ciclocarbonilative condotte con la 2-etinilbenzammide 1 hanno portato alla formazione non solo dei

prodotti-target isoindolinonici 19, ma anche una serie di altri derivati (20 e 21) che si formano in

quantità diversa a seconda delle condizioni di temperatura e solvente impiegate. La formazione di tali sottoprodotti è da imputare essenzialmente al fatto che la 2-etinilbenzammide 1 è caratterizzata da un gruppo CONH2 che può essere coinvolto nelle

reazioni secondarie che forniscono i composti inattesi. È risultata evidente quindi la necessità di introdurre un gruppo protettore sull’azoto ammidico al fine di spingere le reazioni verso la formazione esclusiva dei derivati isoindolinonici desiderati. Sarebbe stato auspicabile utilizzare un gruppo protettore facilmente rimovibile, come il tosile; tuttavia, come evidenziato nel Capitolo 2, la preparazione dell’N-tosil-2-etinilbenzammide 2 è risultata impossibile almeno nelle condizioni di reazione sperimentate. Per questi motivi è stata quindi studiata la reattività della N-(4-clorofenil)-2-etinilbenzammide 3 nelle reazione di Sonogashira ciclocarbonilativa allo scopo verificare la possibilità di ottenere, con questo substrato, i corrispondenti derivati isoindolinonici con elevata chemio selettività.

4.1. Reazione di Sonogashira ciclocarbonilativa tra

l’N-(4-clorofenil)-2-etinilbenzammide 3 e lo iodobenzene 18a

Inizialmente l’N-(4-clorofenil)-2-etinilbenzammide 3 è stata sottoposta ad una reazione di Sonogashira ciclocarbonilativa con lo iodobenzene 18a, scelto come substrato-modello, nelle condizioni sperimentali precedentemente impiegate nella sintesi del 3-(2-fenil-2-osso-etiliden)-isoindolin-1-one 19a. La reazione è stata infatti effettuata in un’autoclave d’acciaio inossidabile posta sotto una pressione di 20 atm di CO, con 0,4 mol% di PdCl2(PPh3)2,

CH2Cl2 come solvente e Et3N come base e cosolvente, per 4 h alla temperatura di 100°C.

L’analisi dello spettro 1H-NMR del grezzo di reazione ha evidenziato la totale scomparsa dell’N-(4-clorofenil)-2-etinilbenzammide 3 e dello iodobenzene 18a (conversione del 100%) e la formazione di una miscela di due prodotti, caratterizzati ciascuno da un segnale di natura olefinica. Mediante cromatografia su colonna di gel di silice, è stato possibile separare ed isolare chimicamente puri entrambi i composti, la cui struttura è stata ottenuta mediante analisi spettroscopica (1H-NMR e 13C-NMR) e spettrometrica (LC-MS). Come si può vedere dalla Figura 14 si tratta dei due isomeri geometrici Z ed E del 2-(4-clorofenil)-3-(2-fenil-2-ossoetiliden)-isoindolin-1-one 22a.

N O Cl O 22a Figura 14

In particolare, lo spettro 1H-NMR dell’isomero isolato in maggiore quantità (resa 62%) ha indicato la presenza di un segnale protonico che risuona a campi particolarmente bassi (8,94 ppm) e che potrebbe quindi essere quello di un idrogeno aromatico che risente dell’effetto di anisotropia diamagnetica esercitato dal raggruppamento carbonilico.

Tale ipotesi è stata effettivamente verificata mediante esperimenti NOE che hanno evidenziato un forte accoppiamento tra il protone olefinico Ha ed i due protoni aromatici Hc e

Hd, mentre irraggiando il protone aromatico Hd non si è osservato alcun effetto NOE con Ha [Figura 15]. I dati osservati indicano quindi una configurazione di tipo E (e una

conformazione s-cis) per l’isomero maggioritario. L’isomero isolato in minore quantità (6%), è risultato quindi essere quello con configurazione Z.

N O Cl O Hd _Ha Hc Hb (E)-22a s-cis Figura 15

Una volta stabilita la struttura dei due isomeri e quindi assegnati i corrispondenti segnali protonici nello spettro 1H-NMR del composto grezzo, è stato possibile calcolare la selettività della reazione che è risultata essere 89% per il composto E e 11% per lo Z.

La formazione prevalente dell’isomero E rispetto all’isomero Z può essere attribuita ad una sua maggiore stabilità termodinamica correlata a fattori sterici. In effetti, (Z)-22a tende nel tempo a convertirsi nel corrispondente (E)-22a. In particolare, quando un campione dell’isoindolinone (Z)-22a è stato sciolto in CDCl3, dopo 40 ore a temperatura ambiente,

l’analisi 1H-NMR ha evidenziato una sua completa trasformazione nell’isomero E [Schema

N O Cl O (E)-22a N O Cl (Z)-22a O CDCl3 / r.t. / 40 h 100% Schema 17

È stata quindi condotta un’ulteriore prova di Sonogashira ciclocarbonilativa tra la N-(4-clorofenil)-2-etinilbenzammide 3 e lo iodobenzene 18a, allungando il tempo di reazione fino a 24 h e abbassando la temperatura a 50°C, allo scopo di valutare l’influenza di questi parametri sulla selettività della reazione. Dall’analisi 1H-NMR del composto grezzo ottenuto si è osservata una diminuzione della conversione (84%) ma una selettività tra i due isomeri pressoché identica a quella rilevata precedentemente ((E)-22a/(Z)-22a 90/10) [Schema 18,

A]. N H + + CO O 3 18a PdCl2(PPh3)3 (0,4%mol/mol) CH2Cl2 / Et3N Cl N O Cl O E/Z 90/10 84% 100% I PdCl2(PPh3)3 (0,4%mol/mol) CH2Cl2 / 100°C / 4 h

miscela complessi di prodotti

A

B 50°C / 24 h

AcONa / K2CO3

Schema 18

Infine, come tentativo di ulteriore indagine sulle condizioni sperimentali del “cross-coupling”, è stata effettuata una prova catalitica sostituendo la trietilammina (Et3N) con una coppia di

basi inorganiche (AcONa / K2CO3) in accordo con un protocollo riportato in letteratura21 per

reazioni analoghe [Schema 18, B]. In questo caso si è osservata però la formazione di una complessa miscela di prodotti in cui risultava anche evidente la presenza dei due isomeri isoindolinonici (E)-22a e (Z)-22a in rapporto pressoché inalterato (89/11).

4.2. Reazione di Sonogashira ciclocarbonilativa tra

N-(4-clorofenil)-2-etinil-benzammide 3 e iodoareni 18

Alla luce dei risultati ottenuti, la reazione di Sonogashira ciclocarbonilativa dell’N-(4-clorofenil)-2-etinilbenzammide 3 è stata estesa successivamente a iodoareni 18 variamente sostituiti, operando nelle condizioni sperimentali che avevano fornito i migliori risultati in

termini di resa e selettività dei prodotti, e cioè in CH2Cl2 e Et3N, a 100°C per 4 h come

illustrato nello Schema 19 e in Tabella 5.

N H + + _CO N O O 3 18 22 PdCl2(PPh3)3 (0,4 mol%) CH2Cl2 / Et3N 100°C / 4 h Ar O Cl Cl ArI 100% Schema 19

Tabella 5: Reazioni di Sonogashira ciclocarbonilative tra N-(4-clorofenil)-2-etinilbenzammide 3 e iodoareni 181

Prova 18 Ar PCO (atm) 22 Selettività2 _(Resa3₎ (E)-22 (Z)-22 1 a HH 20 a 89 (66) 11 (6) 2 f HH 20 f 89 (69) 11 (5) 3 b HH OMe 20 b 88 (69) 12 (10) 4 c HH MeO 20 c 93 (74) 7 (3) 5 g HH Me 20 g 90 (67) 10 (7) 6 h HH Me 20 h 88 (60) 12 (5) 7 d HH Cl 20 d 84 (51)4 10 (7)4 8 d HH Cl 40 d 864 104

(1) Le reazioni sono state condotte con 1,0 mmol di 2-etinilbenzammide 3, 1,0-1,1 mmol di iodoarene 18, 4,0 mL di CH2Cl2 e 1,5 mL di Et3N, a 100°C, per 4h. (2) La conversione, che è risultata in ogni caso pressoché completa (100%), e la selettività sono state valutate mediante analisi spettroscopiche (1H-NMR) del grezzo di reazione. (3) La resa è stata calcolata sui prodotti puri isolati mediante cromatografia su colonna di allumina. (4) Il complemento a 100 è dato dallo (Z)-2-(4-clorofenil)-3-((4-clorofenil)-metilidene)-isoindolin-1-one 23.

Dai dati riportati in Tabella 5 risulta evidente che tutte le reazioni effettuate hanno condotto ai prodotti isoindolinonici desiderati 22 con conversione quantitativa ed elevata stereoselettività (84-93%) verso gli isomeri (E)-22 indipendentemente dalle caratteristiche stereoelettroniche degli iodoareni utilizzati. I prodotti ottenuti sono stati tutti purificati mediante cromatografia su colonna di allumina con opportune miscele eluenti, recuperati chimicamente puri con buone rese (60-74%) e caratterizzati mediante spettroscopia NMR (1H e 13C) e spettrometria di massa (LC-MS).

Nel caso dell’1-cloro-4-iodobenzene 18d [Tabella 5, Prova 7] oltre ai prodotti attesi, è stata ottenuta una piccola quantità di (Z)-2-(4-clorofenil)-3-((4-clorofenil)-metiliden)-isoindolin-1-one 23 la cui struttura è stata assegnata per confronto con un campi(Z)-2-(4-clorofenil)-3-((4-clorofenil)-metiliden)-isoindolin-1-one chimicamente puro preparato attraverso una reazione di Sonogashira non carbonilativa tra la N-(4-clorofenil)-2-etinilbenzammide 3 e l’1-cloro-4-iodobenzene 18d [Schema 20].

N H + I CO N O O 3 18d 22d PdCl2(PPh3)3 (0,4%mol/mol) CH2Cl2 / Et3N 100°C / 4 h O Cl Cl Cl + N O Cl Cl 23 PdCl2(PPh3)3 (0,4%mol/mol) CH2Cl2 / Et3N 100°C / 4 h resa 31% (E)-20d/(Z)-20d/24 84/10/6 Cl Schema 20

Il composto 23 è stato caratterizzato mediante spettroscopia 1H-NMR e 13C-NMR e spettrometria LC-MS; la sua configurazione è stata ottenuta attraverso esperimenti NOE che hanno messo in evidenza un forte accoppiamento dipolare tra il protone olefinico Ha e quelli aromatici Hb e Hc come illustrato in Figura 16.

N Ha O Hb Hc Cl Cl (Z)-23 Figura 16

La formazione dello (Z)-2-(4-clorofenil)-3-((4-clorofenil)-metiliden)-isoindolin-1-one 23 può essere facilmente spiegata tenendo conto che, nel caso di uno iodoarene caratterizzato da sostituenti elettronattrattori come 18d, il passaggio di eliminazione riduttiva del Pd(0) diventa competitivo rispetto all’inserzione del CO [Schema 21].

Nella speranza di ridurre totalmente la formazione del composto 23 a favore dei prodotti carbonilati 22d, è stata condotta una ulteriore prova con 1-cloro-4-iodobenzene 18d operando a più elevata pressione di CO. Ancora una volta, però, si è osservata la formazione di 23, seppur in minima parte (4%, Tabella 4, prova 8).

I EWG Pd(0) Pd EWG I CO EWG Pd O I 3 NHAr O Pd O Et3N + Et3NH+I 3 Et3N + Et3NH+_I NHAr O Pd EWG Pd(0) Pd(0) NHAr O EWG NHAr O O EWG NAr O EWG NAr O O EWG (E)(Z)-22d,e 23,24 EWG = Cl, CN EWG Schema 21

Introducendo un gruppo fortemente elettronattrattore sullo iodoarene 18, la reazione conduce alla formazione di una miscela complessa di prodotti. In particolare, impiegando il 4-iodobenzonitrile 18e, dall’analisi dello spettro 1H-NMR del grezzo di reazione, si osservano una molteplicità di segnali olefinici probabilmente corrispondenti ad altrettanti prodotti. Nel tentativo di isolare i prodotti di reazione, è stato possibile recuperare piccole quantità di tre composti distinti: l’(E)-2-(4-clorofenil)-3-(2-osso-2-(4-cianofenil)-etiliden)-isoindolin-1-one

(E)-22e (18%), lo (Z)-2-(4-clorofenil)-3-(2-osso-2-(4-cianofenil)-etiliden)-isoindolin-1-one (Z)-22e (5%) e lo (Z)-2-(4-clorofenil)-3-((4-cianofenil)-metilden)-isoindolin-1-one 24 (4%) [Figura 17]. La formazione di quest’ultimo prodotto è comunque in perfetto accordo con

quanto osservato in precedenza nella reazione dell’1-cloro-4-iodobenzene 18d [Schema 21].

N O O Cl CN N O Cl O CN N O CN Cl (E)-22e (Z)-22e 24 Figura 17

I composti isolati sono stati tutti caratterizzati mediante spettroscopia 1H-NMR e 13C-NMR e spettrometria LC-MS.

5. Reazione di Sonogashira ciclocarbonilativa tra

N-(4-clorofenil)-2-etinilbenzammide 3 e 1-bromo-4-nitrobenzene 25

Visti i promettenti risultati ottenuti nelle reazioni sopra riportate, è stata successivamente indagata la possibilità di estendere la reazione ciclocarbonilativa anche a bromoareni, essendo questi meno tossici e meno costosi dei corrispondenti iododerivati.

Come prova preliminare è stata condotta una reazione tra la N-(4-clorofenil)-2-etinilbenzammide 3 e l’1-bromo-4-nitrobenzene 25 (substrato particolarmente attivato nel passaggio di addizione ossidativa al Pd (0) data la presenza del gruppo NO2 sull’anello

aromatico) operando nelle condizioni di reazione precedentemente impiegate (Tabella 5, 20 atm di CO, con 0,4%mol/mol di Pd(PPh3)2Cl2, CH2Cl2 e Et3N, per 4 h, a 100°C ). Purtroppo

la reazione non ha condotto al prodotto isoindolinonico atteso. L’analisi dello spettro 1 H-NMR del grezzo di reazione ha infatti evidenziato la trasformazione totale dell’ alchino 3 nel 2-(4-clorofenil)-3-metiliden-2,3-diidroisoindolin-1-one 17 precedentemente isolato e caratterizzato (cfr. Capitolo 2) e il recupero del substrato 25 non reagito [Schema 22].

N H + Br CO O 3 25 PdCl2(PPh3)3 (0,4%mol/mol) CH2Cl2 / Et3N 100°C / 4 h Cl NO2 N O H H Cl 17 + Br 25 NO2 Schema 22

6. Caratterizzazione spettroscopica dei prodotti delle reazioni di

Sonogashira ciclocarbonilative

Le strutture dei prodotti e dei sottoprodotti, ottenuti con le reazioni di Sonogashira ciclocarbonilative, separati e purificati mediante cromatografia su colonna, sono state determinate per via spettroscopica (1H-NMR e 13C-NMR, cfr. Parte sperimentale). In tutti i casi i vari segnali sono stati attribuiti ai corrispondenti idrogeni e carboni. Sono di seguito riportati i segnali caratteristici 1H-NMR e 13C-NMR dei composti 19, 20, 21 e 22.

Per gli isoindolinoni 19 sono elencati i segnali 1H-NMR relativi [Figura 18A, Tabella 6] al protone olefinico Ha e a quello ammidico He, mentre per quanto riguarda i segnali 13C-NMR

[Figura 18B, Tabella 6] sono riportati quelli dei carboni olefinici Ca e Cb, del carbonio carbonilico Cd e di quello ammidico Ce.

N O Ar O Ha He Cb NH Ce O Ca Cd Ar O A B Figura 18

Tabella 6: Segnali 1H-NMR e 13C-NMR (solvente CDCl3) degli isoindolinoni 19

19 Ar δ1_{H-NMR (ppm)} δ13_{C-NMR (ppm)} Ha He Ca Cb Cd Ce a HH 6,88 10,61 95,681 147,571 189,831 168,811 b HH OMe 6,79 10,57 94,75 163,50 189,37 168,98 c HH MeO 6,94 10,48 100,25 158,15 192,29 169,13 d HH Cl 6,81 10,57 94,22 148,88 189,64 168,96 e HH CN 6,81 10,56 93,86 149,98 189,32 168,92 (1) Valori misurati in (CD3)2SO.

Per gli indenoni 20 sono descritti i segnali 1H-NMR significativi (protoni Ha,a’ del gruppo NH2) [Figura 19A, Tabella 7], e quelli 13C-NMR caratteristici [Figura 19B, Tabella 7]

relativi ai carboni carbonilici Ca,a’ e ai due carboni olefinici Cb e Cc.

N O A B Ar O Ha Ha' Ca Ca Cb NH2 O Ca' Ar O Figura 19

Tabella 7: Segnali 1H-NMR e 13C-NMR (solvente (CD3)2SO) degli indenoni 20

20 Ar δ1_{H-NMR (ppm)} δ13_{C-NMR (ppm)} Ha,a’ Ca,a’ Cb Cc a HH 10,07; 10,19 186,72; 190,22 172,21 103,02 b HH OMe 9,96; 10,13 186,79; 189,07 172,16 103,10 c HH MeO 9,99; 10,06 186,56; 189,23 170,75 104,51 d HH Cl 10,14; 10,19 186,78; 188,71 172,23 102,94 e HH CN 10,23; 10,26 186,74; 188,31 172,18 102,92

Per i benzonitrili 21 sono riportati i segnali 1H-NMR relativi al protone olefinico Ha e al protone enolico Hc [Figura 20A, Tabella 8], mentre per i segnali 13C-NMR [Figura 20B,

Tabella 8] sono elencati i valori del carbonio olefinico Ca, del carbonio Cb del gruppo CN e quelli del sistema semienolico Cc,c’.

A B N O Hc Ar O Ha Cb N Cc Ca OH Cc' Ar O Figura 20

Tabella 8: Segnali 1H-NMR e 13C-NMR (solvente CDCl3) dei benzonitrili 21 21 Ar δ1_{H-NMR (ppm)} δ13_{C-NMR (ppm)} Ha Hc Ca Cb Cc,c’ a HH 6,96 16,42 96,01 118,00 183,33; 186,21 b HH OMe 6,91 15,60 95,44 118,10 181,18; 186,53 d HH Cl 6,93 16,35 96,01 117,97 182,96; 185,15 e HH CN 6,99 16,16 96,73 (117,87; 117,91)1 182,94; 184,69

(1) In parentesi sono riportati i segnali per entrambi i carboni dei gruppi CN presenti sulla molecola.

Per gli isoindolinoni N-(4-clorofenil)-sostituiti 22 (isomeri E) sono riportati il segnale 1 H-NMR olefinico Ha, [Figura 21A, Tabella 9] ed i segnali 13C-NMR caratteristici [Figura 21B,

Tabella 9] dei carboni olefinici Ca e Cb, del carbonio carbonilico Cd e di quello ammidico Ce. In Tabella 9 è riportato anche il segnale del protone olefinico Ha degli isomeri Z.

N O Cb N Ce O Ca A B Cl Cl O Ar Ha Cd O Ar Figura 21

Tabella 9: Segnali 1H-NMR e 13C-NMR (solvente CDCl3) degli isoindolinoni N-(4-clorofenil)-sostituiti 22

22 Ar δ1_{H-NMR (ppm)} δ13_{C-NMR (ppm)} Ha Ha (Z) Ca Cb Cd Ce a HH 6,53 6,61 105,31 149,29 189,59 166,88 f HH 6,41 6,62 108,99 149,12 192,89 166,89 b HH OMe 6,49 6,58 105,69 148,37 188,31 166,83 c _HH MeO 6,63 6,77 110,53 147,63 189,75 166,99 g HH Me 6,51 6,61 105,65 148,85 189,37 166,86 h HH Me 6,24 6,47 108,67 148,80 193,44 166,93 d HH Cl 6,45 6,56 104,66 149,87 188,30 166,86 e HH CN 6,45 6,57 103,73 151,27 187,79 166,87

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