SARGINIO LIMFMAZGIO BIOPSIJOS SVARBA NUSTATANT NAVIKO IŠPLITIMĄ IR LIGOS PROGNOZĘ PACIENTAMS, SERGANTIEMS ODOS PLOKŠČIŲJŲ LĄSTELIŲ VĖŽIU

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA

Donatas Samsanavičius

SARGINIO LIMFMAZGIO BIOPSIJOS

SVARBA NUSTATANT NAVIKO

IŠPLITIMĄ IR LIGOS PROGNOZĘ

PACIENTAMS, SERGANTIEMS ODOS

PLOKŠČIŲJŲ LĄSTELIŲ VĖŽIU

Biomedicinos mokslai, medicina (06B)

Kaunas, 2017 1

Disertacija rengta 2012–2016 metais Lietuvos sveikatos mokslų universitete Medicinos akademijoje Plastinės ir rekonstrukcinės chirurgijos klinikoje ir Pataloginės anatomijos klinikoje.

Mokslinis vadovas

Dr. Vygintas Kaikaris (Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, Medici-nos akademija, biomediciMedici-nos mokslai, medicina – 06B)

Disertacija ginama Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Medicinos akademijos medicinos mokslo krypties taryboje:

Pirmininkas:

prof. habil. dr. Virgilijus Ulozas (Lietuvos sveikatos mokslų universite-tas, Medicinos akademija, biomedicinos mokslai, medicina – 06B).

Nariai:

prof. habil. dr. Angelija Valančiūtė (Lietuvos sveikatos mokslų univer-sitetas, Medicinos akademija, biomedicinos mokslai, medicina – 06B). prof. dr. Žilvinas Saladžinskas (Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, Medicinos akademija, biomedicinos mokslai, medicina – 06B).

dr. Giedrė Smailytė (Vilniaus universitetas, biomedicinos mokslai, visuo-menės sveikata – 09B).

prof. dr. Jens Ulrich (Otto von Guericke Universität Magdeburg (Vokie-tija), biomedicinos mokslai, medicina – 06B).

Disertacija ginama viešame Medicinos mokslo krypties tarybos posėdyje 2017 m. sausio 19 d. 14 val. Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Far-macijos fakulteto 202 auditorijoje.

Adresas : Sukilėlių pr. 13, LT-50009 Kaunas.

LITHUANIAN UNIVERSITY OF HEALTH SCIENCES MEDICAL ACADEMY

Donatas Samsanavičius

SIGNIFICANCE OF SENTINEL LYMPH

NODE BIOPSY IN DETECTING TUMOUR

SPREAD AND DISEASE PROGNOSIS

IN PATIENTS WITH SQUAMOUS CELL

CARCINOMA OF THE SKIN

Doctoral Dissertation Biomedical Sciences,

Medicine (06B)

Kaunas, 2017

Dissertation has been prepared at the Lithuanian University of Health Sciences, Medical Academy, Department of Plastic and Reconstructive Surgery and Department of Pathological Anatomy during the period of 2012–2016.

Scientific Supervisor

Dr. Vygintas Kaikaris (Lituanian University of Health Sciences, Medical Academy, Biomedical Sciences, Medicine – 06B)

Dissertation is defended at the Medical Research Council of the Lithuanian University of Health Sciences, Medical Academy:

Chairman

Prof. Dr. Habil. Virgilijus Ulozas (Lithuanian University of Health Sciences, Medical Academy, Biomedical Sciences, Medicine – 06B).

Members:

Prof. Dr. Habil. Angelija Valančiūtė (Lithuanian University of Health Sciences, Medical Academy, Biomedical Sciences, Medicine – 06B). Prof. Dr. Žilvinas Saladžinskas (Lithuanian University of Health Scien-ces, Medical Academy, Biomedical ScienScien-ces, Medicine – 06B).

Dr. Giedrė Smailytė (Vilnius University, Biomedical Sciences, Public Health – 06B, Public health – 09B)

Prof. Dr. Jens Ulrich (Otto von Guericke Universität Magdeburg (Ger-many), Biomedical Sciences, Medicine – 06B).

Dissertation will be defended at the open session of the Medical Research Council of Lithuanian University of Health Sciences on January 19th, 2017 at 2 p.m. in 202 auditorium at Faculty of Pharmacy of Lithuanian University of Health Sciences.

Address: Sukilelių 13, LT-50009 Kaunas, Lithuania.

TURINYS

SANTRUMPOS ... 7

ĮVADAS... 8

1. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 11

2. LITERATŪROS APŽVALGA ... 12

2.1. Epidemiologija ... 12

2.2. Rizikos veiksniai ... 14

2.3. Klasifikacija ... 17

2.4. OPLV klinikinis vaizdas ... 19

2.5. Histologiniai OPLV variantai ... 21

2.6. OPLV prognostiniai veiksniai ... 28

2.7. OPLV metastazavimas ... 31

2.8. OPLV diagnostika ... 32

2.8.1. Invaziniai ir neinvaziniai tyrimai ... 32

2.8.2. Histologiniai tyrimai ... 33

2.9. Chirurginis gydymas ... 34

2.10. Spindulinis gydymas ... 36

2.11. Chemoterapija ... 37

2.12. Sarginio limfmazgio biopsija ... 37

2.13. OPLV histologinio tyrimo ypatumai ... 41

3. TIRIAMŲJŲ KONTINGENTAS IR TYRIMO METODIKA ... 47

3.1. Tirtas kontingentas ... 47

3.1.1. Darbe taikyti tirto kontingento parinkimo kriterijai ir veiksniai ... 47

3.1.2. Tiriamųjų parinkimo į tyrimą kriterijai ... 47

3.1.3. Tiriamųjų išbraukimo iš tyrimo kriterijai ... 48

3.1.4. Ikistacionarinio laikotarpio tyrimo protokolas ... 48

3.1.5. Pacientų, sergančių OPLV, operacinis laikotarpis stacionare ... 49

3.1.6. OPLV ir sarginių limfmazgių histologinis tyrimas ... 51

3.1.7. Pacientų, sergančių OPLV, paskirstymo į grupes kriterijai ... 53

3.1.8. Pacientų, sergančių OPLV, išgyvenamumo be ligos recidyvo analizė ... 54

3.2. Statistinė analizė ... 54

4. REZULTATAI ... 56

4.1. Tirtų pacientų analizė ... 56

4.2. Tirtų pacientų OPLV morfologinė ir histologinė analizė ... 58 5

4.3. Aptiktų ir pašalintų SL analizė ... 67

4.4. Tirtų pacientų analizė grupėse... 73

4.5. Pacientų išgyvenamumo be recidyvo tiriamuoju periodu analizė ... 80

4.6. OPLV preparatų histologinės analizės rezultatai ... 80

5. REZULTATŲ APTARIMAS ... 84

5.1. Tirtų pacientų analizės rezultatų aptarimas ... 84

5.2. Tirtų pacientų OPLV morfologinės ir histologinės analizės rezultatų aptarimas ... 86

5.3. Aptiktų ir pašalintų SL analizės rezultatų aptarimas ... 88

5.4. Tirtų pacientų analizės grupėse rezultatų aptarimas ... 91

5.5. Pacientų išgyvenamumo be recidyvo analizės rezultatų aptarimas ... 92

5.6. OPLV sarginių limfmazgių histologinės analizės rezultatų aptarimas ... 93 IŠVADOS ... 97 PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 98 LITERATŪROS SĄRAŠAS ... 99 PUBLIKACIJŲ SĄRAŠAS ... 112 SUMMARY ... 128 BIOGRAFIJA ... 142 6

SANTRUMPOS

LSMU – Lietuvos sveikatos mokslų universitetas

LSMUL KK – Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno klinikos

n – tiriamųjų skaičius

OVLK – Odos ir venerinių ligų klinika p – reikšmingumo lygmuo PA – pigmentinis(iai) apgamas(ai)

PI – pasikliautinasis intervalas 95 proc. tikslumu PSO – Pasaulio sveikatos organizacija

pT – histologiškai išmatuotas pirminio naviko gylis (storis) milimetrais pagal Breslow

RF – radiofarmacinis preparatas SD – standartinis nuokrypis

Md – mediana

SL – sarginis(iai) sritinis(iai) limfmazgis(iai)

SLB – sarginio(ių) sritinio(ių) limfmazgio(ių) biopsija UV – ultravioletiniai spinduliai

TLK – Tarptautinis ligų klasifikatorius

ĮVADAS

Odos vėžio įveikimo problema – viena aktualiausių pasaulyje [1, 2]. Yra trys pagrindiniai odos vėžio tipai: bazalinių ląstelių vėžys, plokščiųjų ląstelių vėžys ir melanoma. Tai dažniausi žmogaus odos onkologiniai su-sirgimai. Sergamumas odos vėžiu pastaruosius du dešimtmečius sparčiai plinta visame pasaulyje. Literatūroje gausu nuorodų apie pasaulinę odos vėžio epidemiją. Vien Jungtinėse Amerikos Valstijose 2015 m. užregis-truota daugiau kaip 1,3 milijono (visų odos vėžio formų) naujų susirgimų. Šaliai, kurioje gyvena 324 mln. gyventojų (2014 m.), tai reikšmingas skaičius [1–6].

Ankstyva odos vėžio diagnostika ir gydymas tampa vienomis iš aktua-liausių onkologijos, dermatologijos ir chirurgijos problemų, kadangi anks-tyvosiose ligos stadijose pavyksta išgydyti daugiau kaip 97 proc. pacientų. Remiantis Lietuvos vėžio registro duomenimis, galima teigti, kad vyrų ir moterų odos vėžys yra gausiausia onkologinių susirgimų lokalizacija pikty-binių navikų struktūroje. Tokia yra ir pasaulinė tendencija [7].

Lietuvos vėžio registro duomenimis, per pastaruosius du dešimtmečius Lietuvoje vyrų ir moterų sergamumas odos vėžiu auga. Daugėja odos mela-nomos ir nemelamela-nomos tipo odos vėžio atvejų. Vyrų nemelamela-nomos tipo odos vėžio atvejų skaičius 100 tūkst. gyventojų 1993–2011 m. išaugo nuo 21,0 iki 61,8, moterų – nuo 31,0 iki 99,3. Akivaizdžiai auga ir mirštamumas nuo odos nemelanomos tipo vėžio (1993–2009 m. 100 tūkst. gyventojų): vyrų – nuo 1,1 iki 1,5, moterų – nuo 0,8 iki 1,7. Lietuvos ir tarptautinių vėžio registrų duomenų rodo, kad sergamumas ir mirtingumas nemelanomos tipo odos vėžiu Lietuvoje yra didesnis nei kitose šalyse [7].

Odos plokščiųjų ląstelių vėžys (OPLV) yra antras pagal paplitimą odos vėžinis susirgimas, sudarantis 20 proc. nemelanomos tipo odos navikų [1– 6]. Nuo kelių iki keliolikos kartų didesnė rizika susisirgti OPLV gresia strazdanotiems, šviesių ir raudonų plaukų, šviesių akių, linkusiems stipriai nudegti nuo saulės ar sunkiai įdegantiems asmenims. Prielaida apie OPLV atsiradimo ryšį su patirtais stipriais nudegimais nuo saulės įtikinamai įrodyta epidemiologiniais tyrimais. Šiaurės ir Pietų Amerikoje, Australijoje ir Nau-jojoje Zelandijoje nustatyta, kad asmenys, kurie į aktyviai saulės veikiamas vietoves emigravo suaugę, rečiau serga OPLV, nei atvykusieji vaikystėje [1, 2, 6, 8, 9]. Skandinavijoje atliktu tyrimu nustatyta, kad asmenims, keliau-jantiems į šalis, esančias piečiau 45 laipsnių platumos, gresia didesnė OPLV ir kitų odos vėžio susirgimų rizika. Australijoje gyvenantys baltaodžiai vai-kai ir paaugliai turi keletą kartų daugiau paprastų pigmentinių ir netipinių apgamų negu gyvenantieji toliau nuo pusiaujo [8]. Ant baltaodžių vaikų,

kurie patiria stiprių nudegimų nuo saulės, odos būna daugiau pigmentinių apgamų ir ilgainiui jiems kyla didesnė grėsmė susirgti OPLV. Kadangi dau-guma lietuvių priskiriami šviesesnės odos tipui ir vis daugiau keliauja į saulėtas šalis, odos vėžys tampa vis aktualesnė problema ir Lietuvoje.

OPLV yra agresyvus ir linkęs metastazuoti. Dažniausiai metastazės plin-ta limfogeniniu keliu. Vertinat pasaulinius duomenis, meplin-tastazės būdingos 2–6 proc. pacientų, sergančių OPLV [10-13]. Kai naviko skersmuo ≥ 2 cm, recidyvų dažnis padidėja iki 15 proc., o metastazių dažnis – iki 30 proc. Esant lūpos ar ausies OPLV, recidyvo ir metastazių dažnis – 10–25 proc. Blogos diferenciacijos OPLV metastazių dažnis siekia 28,6 proc. OPLV ser-gančiųjų pacientų išgyvenamumo prognozė priklauso nuo naviko morfolo-gijos ir išplitimo. Penkerių metų išgyvenamumas, nustačius OPLV ir nesant metastazių sritiniuose limfmazgiuose, sudaro 96 proc. Tokios pat trukmės išgyvenamumas, nustačius OPLV ir esant metastazėms sritiniuose limfmaz-giuose bei taikant chirurginį ir spindulinį gydymą, sudaro 72 proc. Esant metastazėms sritiniuose limfmazgiuose ir netaikant jokio gydymo, 5 metų išgyvenamumas siekia vos 25–35 proc. [10–13].

Šiuo metu išplitęs OPLV nustatomas kliniškai aptikus padidėjusius regio-ninius limfmazgius ir/ar neinvaziniais tyrimo metodais nustačius atokiąsias metastazes. Tai įrodo, jog kliniškai nustatytos metastazės yra jau pažengusio ir išplitusio OPLV požymis. Tikslesniam OPLV išplitimui įvertinti pasauly-je keliama sarginio limfmazgio biopsijos idėja. Sarginiai limfmazgiai api-brėžiami kaip vienas ar keli sritiniai limfmazgiai, kurie pirmieji per aferen-tines limfagysles surenka naviko limfą.

Pasaulyje, taip pat ir Lietuvoje, sarginio limfmazgio biopsija taikoma pa-cientams, sergantiems melanoma ir krūties vėžiu, siekiant kuo anksčiau nu-statyti galimas naviko metastazes bei taikyti atitinkamą gydymą. SLB ty-rimo rezultatai leistų nustatyti OPLV mikrometastazes, kai tiriant neinvazi-niais metodais (kliniškai ar ultragarsu) jie nematomi. Kadangi apie 80– 85 proc. OPLV metastazių plinta limfogeniniu keliu, sarginių limfmazgių ištyrimas leistų pagerinti OPLV išplitimo diagnostiką ir laiku pradėti taikyti adekvatų gydymą. Laiku nustatyta OPLV su mikrometastazėmis sarginiuose limfmazgiuose diagnozė ir pradėtas taikyti adekvatus gydymas turėtų ma-žinti naviko plitimą bei gerinti ligos prognozę, pailginti išgyvenamumą.

SLB yra alternatyva profilaktinėms ankstyvosioms limfadenektomijoms. Nustatyta, kad apie 70–80 proc. pacientų, kuriems buvo taikytos profilakti-nės limfadenektomijos, neturėjo mikrometastazių sritiniuose limfmazgiuose. Įvertinus dažnas pooperacines komplikacijas, tokias didelės apimties chirur-gines operacijas reikėtų atlikti tik tuomet, kai yra nustatytos mikrometa-stazės sarginiuose limfmazgiuose.

Darbo naujumas ir originalumas

Lietuvoje sarginio limfmazgio biopsija pradėta taikyti 2000 m. Šiuo metu ji sėkmingai taikoma pacientams, sergantiems krūties vėžiu ir odos me-lanoma. Sarginio limfmazgio biopsijos taikymas pacientams, sergantiems odos plokščiųjų ląstelių vėžiu, yra pirmasis perspektyvinis klinikinis tyrimas Lietuvos plastinės ir rekonstrukcinės chirurgijos srityje ir vienas pirmųjų tokių tyrimų pasaulyje.

Šiuo tyrimu siekta patikrinti sarginio limfmazgio svarbą nustatant OPLV išplitimą ir ligos prognozę. Kol kas pasaulyje nėra bendro tyrėjų susitarimo dėl SLB indikacijų OPLV atvejais.

Darbo praktinė reikšmė

Pasaulyje ir Lietuvoje sarginio limfmazgio biopsija taikoma krūties vėžiu bei melanoma sergantiems pacientams, siekiant kuo anksčiau nustatyti ga-limas naviko metastazes ir taikyti atitinkamą gydymą. Iki šio tyrimo pacien-tams, sergantiems OPLV, SLB nebuvo taikoma. SLB tyrimo rezultatai leistų nustatyti OPLV mikrometastazes ankstyvuoju ligos periodu, kai tiriant nein-vaziniais metodais (kliniškai ar ultragarsu) jos nematomos. Kadangi apie 80–85 proc. OPLV metastazių plinta limfogeniniu keliu, sarginių limfmaz-gių ištyrimas leistų pagerinti OPLV išplitimo diagnostiką ir laiku pradėti taikyti adekvatų gydymą.

1

. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI

Darbo tikslas

Šio darbo tikslas – įvertinti sarginio limfmazgio biopsijos svarbą nusta-tant naviko išplitimą pacientams, sergantiems odos plokščiųjų ląstelių vėžiu (OPLV).

Darbo uždaviniai:

1. Ištirti OPLV mikrometastazių sarginiuose limfmazgiuose sąsajas su navi-ko anatominėmis sritimis, morfologinėmis ir histologinėmis savybėmis, paciento amžiumi, lytimi.

2. Įvertinti mikrometastazių dažnį sarginiuose limfmazgiuose pacientų, ser-gančių mažos ir didelės rizikos odos plokščiųjų ląstelių vėžiu.

3. Įvertinti histologinių preparatų dažymo dviem skirtingais metodais (dažy-mo hematoksilinu-eozinu ir dažy(dažy-mo imunohistocheminiu žymeniu Cyto-keratin 5) specifiškumą, aptinkant OPLV mikrometastazes sarginiuose limfmazgiuose.

2

. LITERATŪROS APŽVALGA

Odos plokščiųjų ląstelių vėžys – tai piktybinis epidermio navikas, au-gantis iš pakitusių odos plokščiųjų ląstelių [3, 4]. Lietuvos vėžio registro duomenimis, 1978–2011 m. Lietuvoje OPLV sergamumas ėmė gerokai au-gti 50 metų ir vyresnio amžiaus pacientų grupėje [7]. Tai vyresnio amžiaus žmonių odos susirgimas.

2.1. Epidemiologija

OPLV yra antras pagal paplitimą odos vėžinis susirgimas, sudarantis 20 proc. nemelanomos tipo odos navikų, o sergamumas OPLV kasmet vis didėja visame pasaulyje (2.1.1 pav.).

2.1.1 pav. Sergamumas odos plokščiųjų ląstelių (OPLV) vėžiu kai kuriose

Europos šalyse

Daugiausia šio naviko atvejų nustatoma Australijoje ir Naujojoje Zelan-dijoje bei pietinėse JAV valstijose. JAV kasmet diagnozuojama daugiau kaip 200 000 naujų OPLV atvejų [1–6, 14–16]. Europoje didžiausias serga-mumas OPLV yra yra Švedijoje (34,4/100 000 gyventojų) ir Šveicarijoje (28,9⁄100 000 gyventojų). Nors kitose Šiaurės Europos šalyse (Norvegijoje, Suomijoje, Danijoje) sergamumas yra kur kas mažesnis (apie 10/100 000 gyventojų) (2.1.2 pav.).

Atvejų skaičius 100 000 gyventojų

2.1.2 pav. Standartizuoto 2008 m. sergamumo odos plokščiųjų ląstelių vėžiu

duomenų palyginimas pasaulyje

Remiantis Lietuvos vėžio registro duomenimis, per pastaruosius du de-šimtmečius Lietuvoje vyrų ir moterų sergamumas odos vėžiu auga [7]. Di-dėja ir odos melanomos, ir nemelanomos tipo odos vėžio atvejų. Vyrų neme-lanomos tipo odos vėžio (C44 pagal TLK) atvejų skaičius 100 tūkst. Gyven-tojų 1993–2012 m. išaugo nuo 21,0 iki 68,7, moterų – nuo 31,0 iki 96,9. Au-go ir mirtingumas nuo odos nemelanomos tipo vėžio (1993–2012 m.): vyrų – nuo 1,1 iki 1,9, moterų – nuo 0,8 iki 1,4 (100 tūkst. gyventojų) [7]. Palyginus Lietuvos ir tarptautinius vėžio registrų duomenis, sergamumo ir mirtingumo mastai nemelanomos tipo odos vėžiu Lietuvoje ir kitose Europos šalyse yra panašūs [7, 14].

Remiantis Lietuvos vėžio registro duomenimis, Lietuvoje vyrų ir moterų sergamumas odos plokščiųjų ląstelių vėžiu nežymiai auga. OPLV atvejų skaičius 100 tūkst. gyventojų 2000–2012 m. išaugo: vyrų – nuo 3,48 iki 5,02, moterų – nuo 4,48 iki 6,16 (2.1.3 pav.).

2.1.3 pav. Standartizuotas sergamumas odos plokščiųjų ląstelių vėžiu

Lietuvoje 2000–2012 m.

2.2. Rizikos veiksniai

Radiacija. Odos ekspozicija ir sąlytis su ultravioletiniais (UV) spinduliais

yra dažniausia OPLV priežastis. Prielaida apie OPLV atsiradimo ryšį su pa-tirtais stipriais saulės nudegimais įrodo epidemiologiniai tyrimai [5,17–23]. Šiaurės ir Pietų Amerikoje, Australijoje ir Vokietijoje nustatyta, kad as-menys, kurie į aktyviai saulės veikiamus regionus emigravo suaugę, rečiau serga OPLV, nei atvykusieji vaikystėje. Asmenys, dirbantys lauke, saulės apšviestose zonose, suserga daug dažniau negu asmenys, dirbantys patal-pose, kur saulės spinduliuotė yra mažesnė [17]. Su amžiumi UV spindulių poveikis odai akumuliuojasi, būtent todėl OPLV pasireiškia vyresnio am-žiaus asmenims. Skandinavijoje atliktas tyrimas atskleidė, kad asmenims, keliaujantiems į šalis, esančias piečiau 45 laipsnių platumos, gresia didesnė OPLV ir kitų odos vėžinių susirgimų rizika. Ultravioletiniai-B spinduliai (290–320 nm) yra patys kancerogeniškiausi, o ultravioletinių A spindulių (320–400 nm) kancerogeniškumas yra mažesnis [10,19-27]. OPLV atsiran-da labiausiai saulės apšviečiamose kūno vietose (veide, kakle, plaštakose, blauzdose).

Ultravioletinių spindulių įtaka OPLV atsiradimui yra įvairiapusė. Ultra-violetinė radiacija sukelia timidino dimerų formavimąsi, dėl kurių įvyksta taškinės DNR mutacijos, nulemiančios tumoro atsiradimą. Ziegler nustatė,

jog ultravioletiniai spinduliai sukelia TP53 geno (kuris yra 17p13.1 chromo-somoje) mutacijas, dėl kurių susidaro sąlygos vystytis vėžinėms ląstelėms [10, 24–27] (2.2.1 pav.). Be to, nustatyta, jog ultravioletinė spinduliuotė vei-kia kaip imunosupresantas odoje, dėl to suaktyvėja vėžiniai procesai [28].

2.2.1 pav. Ultravioletinės spinduliuotės poveikis odai ir odos plokščiųjų

ląstelių vėžio formavimuisi [Alam M, 2001]

OPLV gali sukelti ir kitų rūšių spinduliuotės. Kitų onkologinių susirgimų spindulinis gydymas gali sukelti radiodermatitus, kurie ilgainiui gali trans-formuotis į OPLV.

Imunosupresija. Imunosupresija priskiriama prie aukštos rizikos OPLV

atsiradimo priežasčių. Pacientų, kuriems atlikta inkstų ar kitų organų trans-plantacija, kurie serga ŽIV, tikimybė susirgti OPLV, palyginti su bendrąja populiacija, yra nuo 18 iki 36 kartų didesnė [20, 28]. Baltaodžių popu-liacijoje santykis tarp OPLV ir bazalinių ląstelių karcinomos yra 1:5, bet imunosupresija šį santykį pakeičia 3:1. Ciklosporinas ir azatioprinas gali būti mutagenais ir turi didelės įtakos OPLV atsiradimui. Pacientams po inkstų transplantacijos kyla didesnė OPLV metastazių ir mirtingumo rizika [28, 29, 31]. Imunosupresiškų pacientų po limfocitinės leukemijos ar lim-fomos rizika susirgti OPLV irgi yra didesnė. Nustatyta, jog imunosupresiškų pacientų OPLV būna daugybinis, agresyvesnis ir pasižymi aukšta recidyvo rizika.

Randai ir lėtinės žaizdos. Randai ir lėtinės žaizdos irgi yra vienos iš

aukštos rizikos OPLV atsiradimo priežasčių. Latentinis OPLV atsiradimo periodas Marjolin opose, senuose randuose gali trukti net 30 ir daugiau metų. OPLV, išsivystęs iš Marjolin opų, net 18–38 proc. dažniau metasta-zuoja negu kiti OPLV, o mirtingumas gali padidėti 32,6 proc. Etiologija nėra visiškai aiški, bet manoma, kad lėtinėse žaizdose, įvairių stadijų ran-duose sumažėja imuninis atsakas, keičiasi augimo faktorių, imunomodu-liatorių santykis ir veikla, dėl to atsiranda sąlygos vėžiniams procesams [20, 32, 33]. Pagrindinė tamsiaodžių žmonių (ypač afrikiečių) susirgimo OPLV priežastis yra būtent randai ir lėtinės opos.

Įgimtos ir gretutinės ligos: Xeroderma pigmentosum, raudonoji vilkligė,

aktininė keratozė. Šios ligos, esant UV spinduliuotei, gali sukelti OPLV net ir jauniems asmenims. Vyresnio amžiaus žmonėms šios ligos padidina rizi-ką susirgti OPLV keletą kartų [10, 18, 20, 34].

Kontaktas su cheminėmis medžiagomis. Arsenas ir pesticidai

geriamaja-me vandenyje, aromatiniai hidrokarbonatai, suodžiai turi didelės įtakos OPLV atsiradimui. Šių medžiagų poveikio latentinis OPLV atsiradimo pe-riodas gali trukti nuo 20 iki 50 metų ir ilgiau.

Asmens fenotipas. Nuo kelių iki keliolikos kartų didesnė rizika susisirgti

OPLV gresia strazdanotiems, šviesių ir raudonų plaukų, šviesių akių, linku-siems stipriai nudegti saulėje (I–II odos tipas pagal Fitzpatrick) ir sunkiai įdegantiems asmenims [2–6, 10] (2.2.1 lentelė).

2.2.1 lentelė. Odos plokščiųjų ląstelių vėžį (OPLV) predisponuojantys

veiksniai

OPLV predisponuojantys veiksniai:

 Ultravioletininiai saulės spinduliai (B tipo (290–320 nm) spinduliai patys pavojin-giausi) Imunosupresija (rizika susirgti OPLV padidėja iki 44 kartų)

 Randai ir lėtinės žaizdos

 Gretutinės ligos (Xeroderma pigmentosum, raudonoji vilkligė, aktininė keratozė)  Kontaktas su cheminėmis medžiagomis (pesticidai, aromatiniai hidrokarbonatai,

suodžiai)  Vyriška lytis

 Vyresnis amžius ( ≥ 60 m.)  Šviesus odos tipas

 Šviesi plaukų spalva

 Mėlynos, žalios ar pilkos spalvos akys

 Lengvai saulėje įdeganti oda (I–II odos tipas pagal Fitzpatrick)

2.3. Klasifikacija

1.2016 NCCN (angl. The National Comprehensive Cancer Network) re-komendacijose pateikta AJCC (angl. American Joint Committee on Cancer) odos plokščiųjų ląstelių vėžio TNM klasifikacija, atsižvelgiant į svarbius ligos prognozei histologinius požymius (pirminio naviko storį pT, išopė-jimą, mikrometastazių ar makrometastazių buvimą sritiniuose limfmazgiuo-se ar vidaus organuolimfmazgiuo-se) (2.3.1 lentelė) [34, 35]. Pagal šią klasifikaciją nu-statoma ligos stadija, nuo kurios priklauso paciento išgyvenimo prognozė (2.3.2 lentelė).

2.3.1 lentelė. Odos plokščiųjų ląstelių vėžio TNM klasifikacija pagal AJCC

(American Joint Committee on Cancer) 7th edition, 2010

Naviko išplitimas pagal TNM klasifikaciją

T: pirminis navikas*

Tx Nenustatytas T0 Pirminio naviko nėra Tis OPLV in situ

T1 Naviko skersmuo ≤ 2 cm pagal didžiausią matmenį su mažiau nei dviem aukštos rizikos veiksniais**.

T2 Naviko skersmuo > 2 cm pagal didžiausią matmenį su mažiau arba bet kokio dydžio, bet su dviem ar daugiau aukštos rizikos veiksniais. T3 Naviko invazija į viršutinio žandikaulio, apatinio žandikaulio,

aki-duobės ar smilkinio kaulą.

T4 Aksialinė ar apendikularinė naviko invazija į skeletą arba naviko perineuralinė invazija į kaukolės pamatą.

2.3.1 lentelės tęsinys

N: sritiniai limfmazgiai

M: tolimosios metastazės

Nx Metastazių sritiniuose limfmazgiuose nenustatyta N0 Metastazių sritiniuose limfmazgiuose nėra

N1 Metastazės viename sritiniame limfmazgyje, kurio dydis ≤ 3 cm didžiausiame matmenyje.

N2 Metastazės viename sritiniame limfmazgyje, kurio dydis > 3 cm, bet ne didesnis kaip 6 cm didžiausiame matmenyje; arba metastazės keliuose sritiniuose limfmazgiuose, kurių dydis ne didesnis kaip 6 cm didžiausiame matmenyje; arba metastazės bilateraliniuose sritiniuose limfmazgiuose ar kontralateraliniuose limfmazgiuose, kurių dydis ne didesnis kaip 6 cm didžiausiame matmenyje.

N2a Metastazės viename sritiniame limfmazgyje, kurio dydis

> 3 cm, bet ne didesnis kaip 6 cm didžiausiame matmenyje;

N2b Metastazės keliuose sritiniuose limfmazgiuose, kurių dydis

nedidesnis kaip 6 cm didžiausiame matmenyje;

N2c Metastazės bilateraliniuose sritiniuose limfmazgiuose ar

kon-tralateraliniuose limfmazgiuose, kurių dydis ne didesnis kaip 6 cm didžiausiame matmenyje.

N3 Metastazės limfmazgiuose, kurių dydis > 6 cm didžiausiame matme-nyje.

M0 Tolimųjų metastazių nėra. M1 Tolimosios metastazės. *Neįtraukta vokų srities OPLV.

**Aukštos rizikos OPLV veiksniai: > 2 mm naviko storis, naviko įsiskverbimas pagal Clark lygį ≥ IV, perineuralinis plitimas, pirminis navikas ausies srityje, lūpa, blogos dife-renciacijos arba nediferencijuotas OPLV.

2.3.2 lentelė. Odos plokščiųjų ląstelių vėžio TNM stadijos ir prognozė pagal

AJCC (American Joint Committee on Cancer) 7th edition, 2010

0 stadija Tis N0 M0 I stadija T1 N0 M0 II stadija T2 N0 M0 III stadija T3 N0 M0 T1 N1 M0 T2 N1 M0 T3 N1 M0 IV stadija T1 N2 M0 T2 N2 M0 T3 N2 M0 T bet kuris N3 M0 T4 N bet kuris M0 T bet kuris Nbet kuris M1

2.4. OPLV klinikinis vaizdas

OPLV gali būti virš odos pakilęs rožinės spalvos mazgelis ar plokštelė, pleiskanojanti dėmelė ar negyjanti, kartais pakraujuojanti, žaizdelė. Kartais ant odos atsiranda pleiskanojančios raudonos spalvos dėmės, karpos ar maz-gelio formos su ragėjančiu paviršiumi židinėlis. Mazgelio paviršius šiurkš-tus, kietas, padengtas pilku šašu, po kuriuo gali pakraujuoti [10, 28, 37]. OPLV kraštai dažnai būna nelygūs. OPLV ilgai būna neskausmingas, negy-domas palaipsniui auga į gilesnius sluoksnius ir gali peraugti bei sunaikinti greta esančius audinius, pažeisdamas organų funkcijas. Kartais OPLV gali peraugti akies obuolio audinius, tuomet žmogus apanka. Paprastai diagno-zuojami 0,4–1,5 cm skersmens navikai (2.4.1–2.4.3 pav.).

2.4.1 pav. Apatinės lūpos odos plokščiųjų ląstelių vėžys

2.4.2 pav. Kairės pėdos odos plokščiųjų ląstelių vėžys, išsivystęs iš lėtinės

opos

2.4.3 pav. Dešinės rankos odos plokščiųjų ląstelių vėžys, išsivystęs iš

seno nudegimo rando

2.5. Histologiniai OPLV variantai

Aktininė keratozė (2.5.1 pav.). Ši histologinė forma traktuojama kaip

priešvėžinis odos pakitimas. Aktininė keratozė odoje susidaro dėl UV spin-dulių ilgalaikio poveikio saulės pasiekiamose kūno zonose, pvz., veide, kakle, plaštakos nugariniame paviršiuje, dilbyje, viršutinėje krūtinės dalyje, nugaroje, skalpo srityje [10, 38–41]. Aktininė keratozė dažniau būdinga lin-kusiems stipriai saulėje nudegti (I–II odos tipas pagal Fitzpatrick), vyres-niems kaip 45 metų, asmenims. Aktininės keratozės iš pradžių labiau jau-čiamos nei matomos – tai nedidelės šiurkščios dėmės, dažnai apibūdinamos kaip brūžinimas švitriniu popieriumi [42, 43]. Laikui bėgant, išbėrimai didėja, parausta ir pleiskanoja, būna 3–10 mm skersmens, tačiau gali padi-dėti net iki kelių centimetrų. Būdingos aktininės keratozės – nuo kelių milimetrų iki dviejų centimetrų visada nuo saulės neapsaugotose kūno vietose, aiškių ribų, netaisyklingais kraštais raudonos spalvos dėmelės arba dėmės, papulės ar plokštelės. Aktininės keratozės retai būna pavienės. Pacientams dažniau atsiranda dauginių išbėrimų. Be aprašyto įprasto akti-ninių keratozių varianto, yra ir šie aktiakti-ninių keratozių pogrupiai [44, 45]:

• hiperkeratozinė: pleiskanojanti (baltos ar geltonai rudos spalvos) arba pasidengusi šašu, eritematoziniu pagrindu, nusitęsiančiu labiau nei hi-perkeratozė, papulė arba plokštelė;

• atrofinė: minimalus paviršiaus pažeidimas, tačiau matomos eritemato-zinės, nežymiai pleiskanojančios plokštelės, kurias tiriant histologiškai matomas atrofavęsis epidermis;

• bovenoidinė: plokščialąstelinė karcinoma in situ, besivystanti iš aktini-nės keratozės;

• pigmentinė: dėl eritemos nebuvimo dažnai vadinama paviršine pigmen-tine aktinine keratoze, būdinga hiperpigmentinė arba tinklinė struktūra; • lichenoidinė: didesnis ir labiau išplitęs nei įprastos aktininės keratozės

atveju paraudimas; dažniausiai šis tipas nustatomas histologiškai, apti-kus intensyvų uždegiminį infiltrato ruožą;

• odos ragas (cornu cutaneum);

• aktininis cheilitas: apibūdina žmonių, patyrusių stiprų saulės poveikį, būdingus apatinės lūpos pokyčius (aiškių ribų eritematozinės pleiskano-jančios papulės ar plokštelės, ar apimanti visą lūpą difuzinė eritema bei pleiskanojimas).

2.5.1 pav. Aktininė keratozė (40 ×) [Yanofsky VR, 2011]

Odos plokščiųjų ląstelių karcinoma in situ, Boweno liga (2.5.2 pav.).

Šį odos susirgimą dar 1912 m. pirmą kartą aprašė Bowen [46]. Tai pa-viršinis vėžinis susirgimas, atsiradęs epidermio viršutinėje dalyje. Boweno liga atsiranda dažnai saulės apšviečiamose kūno vietose: veide, kakle, plaš-takose. Kliniškai šis naviko tipas pasireiškia kaip plokščia rožinė, nelygiais kraštais papulė. Tikimybė, kad šis navikas gali progresuoti į OPLV, sudaro 3–11 proc. Kuomet pasireiškia aktyvi invazinė stadija, šis navikas gali me-tastazuoti [38, 47].

2.5.2 pav. Odos plokščiųjų ląstelių karcinoma in situ, Boweno liga (100 ×)

[Yanofsky VR, 2011]

Invazinis OPLV (2.5.3 pav.). Ši OPLV forma yra pati dažniausia,

bū-dinga 97 proc. visų OPLV atvejų. Aptariant OPLV, dažniausiai apibūdina-mas būtent šios formos klinikinis vaizdas: virš odos pakilęs rožinės spalvos mazgelis ar plokštelė, pleiskanojanti dėmelė ar negyjanti, kartais kraujuo-janti žaizdelė. Histologiškai matoma, jog atipiniai keratinocitai yra prasi-skverbę į dermos sluoksnį ir gilesnes struktūras. Invazinis OPLV skirstomas į tris histologinius laipsnius, priklausomai nuo branduolių atipijos ir kera-tinizacijos: gerai diferencijuotas, vidutiniškai diferencijuotas ir blogai dife-rencijuotas OPLV [38, 48–50].

2.5.3 pav. Invazinis odos plokščiųjų ląstelių vėžys [Yanofsky VR, 2011]

Clear-Cell SCC (2.5.4 pav.). Ši OPLV forma pasitaiko labai retai.

Daž-nai ji apibūdinama kaip hidrozinis OPLV dėl hidrozinės neoplazinių ląstelių degeneracijos ir intraląstelinio skysčio kaupimosi. Histologiškai ši OPLV forma skirstoma į 3 kategorijas: keratozinę (I tipas), nekeratozinę (II tipas) ir pleomorfinę ( III tipas) [38]. Šį OPLV reikėtų skirti nuo kitų gerybinių ir piktybinių navikų: akantomos, trichilemomos, sebaceus tipo darinių, meta-statinės inkstų karcinomos.

2.5.4 pav. Clear cell odos plokščiųjų ląstelių vėžys (200 ×) [Yanofsky VR,

2011]

Sarkomatoidinis OPLV (2.5.5 pav.). Tai reta OPLV forma. Dažniausiai

atsiranda saulės spindulių aktyviai veikiamose kūno vietose (veide, kakle, krūtinėje, rankose). Kartais ši forma gali atsirasti po kitų radiacinių ekspo-zicijų. Tokiais atvejais sarkomatoidinis OPLV yra labai agresyvus. Kliniškai sarkomatoidinis OPLV dažniau pasitaiko šviesiaodžiams vyrams kaip egzo-fitinis mazgas, dažnai spontaniškai pakraujuojantis, matomas paopėjimas mazgo centre [51, 52].

2.5.5 pav. Sarkomatoidinis odos plokščiųjų ląstelių vėžys (100 x)

[Yanofsky VR, 2011]

De Novo OPLV (2.5.6 pav.). Šis OPLV variantas yra iš dalies agresyvus,

dažniausiai atsiranda iš lėtinių žaizdų (Marjolino opų) ir nudegimų randų. Saulės įtaka De Novo OPLV atsiradimui yra minimali. Dažniausiai susifor-muoja apatinių galūnių anatominėse srityse. Dažniau būdingas vyrams negu moterims [38, 53–56]. Kliniškai pasireiškia po 20–40 metų nuo traumos, kaip negyjanti, su egzofitiniu augimu, induruota opa, kuri, laikui bėgant, tampa skausminga, atsiranda nemalonus žaizdos kvapas. Histologiškai primena gerai diferencijuotą invazinį OPLV. 54 proc. atvejų metastazuoja į sritinius limfmazgius. Kojose esanti ši OPLV forma daug dažniau metasta-zuoja, palyginti su veido ar liemens srities De Novo OPLV. Šis OPLV labai dažnai recidyvuoja. Prognozė bloga, 5 metų išgyvenamumas siekia tik 52–75 proc. [38].

2.5.6 pav. De Novo odos plokščiųjų ląstelių vėžys, atsiradęs iš Marjolino

opos (20 ×) [Yanofsky VR, 2011]

Verukozinis OPLV (2.5.7 pav.). Naviko formą apibūdina jo

pavadini-mas. Tai egzofitinėmis masėmis pasidengusi plokštelė. Naviko verifikavi-mui būtina gili, viso odos storio biopsija. Paviršinė biopsija gali parodyti tik granuliacinį audinį. Šis tumoras auga lėtai, retai metastazuoja, tačiau dažnai recidyvuoja po neradikalaus gydymo. Dažniausiai atsiranda burnos ertmėje, pėdose, genitalijų srityje. ŽIV, kancerogenai (ypač kramtomasis tabakas) turi didelės įtakos verukuzinio OPLV atsiradimui [28, 38, 57, 58]. Skirsto-mas į 4 kategorijas: burnos ir virškinamojo trakto, anourogenitalinį, palmo-plantarinį ir kitų sričių [28, 59].

2.5.7 pav. Verukozinis odos plokščiųjų ląstelių vėžys (40 x) [Yanofsky VR,

2011]

Akantolitinis OPLV. Tai pseudoliaukinis akoantolitinis darinys.

Atsi-randa kaip raudonas mazgas saulės veikiamose kūno vietose, ypač veide ir ausyse. Pasireiškia greitu augimu. Gali metastazuoti [38].

Limfoepitelioma (2.5.8 pav.). Tai labai reta OPLV forma. Pasireiškia

vyresnio amžiaus žmonėms, vienodu santykiu vyrams ir moterims. Kliniškai tai lėtai augantys odos mazgeliai, kurie labai retai gali suopėti. Histologiškai aptinkamas viduriniame ar giliajame dermos sluoksnyje [38].

2.5.8 pav. Limfoepitelioma (400 x) [Yanofsky VR, 2011] 2.6. OPLV prognostiniai veiksniai

Histologinės OPLV struktūros įtaka prognozei. Naviko diferenciacijos

laipsnis turi didelės įtakos naviko prognozei. Broders suskirstė OPLV pagal naviko ląstelių diferenciaciją į keturias kategorijas. Pirmoje kategorijoje diferencijuotų ir nediferencijuotų vėžinių ląstelių santykis yra 3:1, antrojo-je – 1:1, trečiojoje – 1:3, ketvirtojoje kategorijoje vyrauja nediferencijuotos ląstelės. Mažiau diferencijuotų OPLV ląstelių prognozė blogesnė, jos dažniau recidyvuoja ir metastazuoja. Trečios ir ketvirtos kategorijos OPLV, palyginti su 1 ir 2 kategorijos, dvigubai dažniau recidyvuoja ir metastazuoja [28, 60].

Naviko lokalizacija. Ausies ar lūpos OPLV pasižymi didelės rizikos

lo-kalizacija blogai prognozei (2.6.1 pav.). Goldman teigimu, tam turi įtakos itin plonas šių sričių apsauginis riebalinis sluoksnis, arti yra perichondriu-mas ir raumuo su gera limfine sistema, dėl to navikas gali lengvai meta-stazuoti [61]. Literatūros nurodoma, kad lūpos OPLV metastazuoja apie 10–14 proc., o ausies – apie 11 proc. [28, 61–63].

2.6.1 pav. Odos plokščiųjų ląstelių vėžio padidintos rizikos zonos veido srityje

Lytinių organų srities OPLV irgi pasižymi bloga prognoze, metasta-zavimo tikimybė sudaro 13 proc. [64, 65]. Penio odos OPLV būdinga didelė rizika metastazuoti ir recidyvuoti. Recidyvų dažnis po tipinės chirurginio darinio ekscizijos siekia 40 proc. Ponaginiam OPLV taip pat būdinga didelė recidyvų rizika, bet metastazuoja mažiau kaip 2 proc. šių navikų [66].

Naviko dydis. Didėjant OPLV skersmeniui, kartu didėja ir blogos

prog-nozės rizika [28]. Taikoma 2 cm taisyklė: navikai iki 2 cm skersmens priskiriami mažos rizikos, o tie, kurių skersmuo didesnis kaip 2 cm, didelės rizikos kategorijai. TNM klasifikacijoje T1 reiškia, jog naviko dydis yra mažesnis kaip 2 cm, ir T1 OPLV metastazių dažnis yra apie 1,4 proc. T2 kategorijos naviko skersmuo yra 2–4 cm, o metastazavimo rizika yra iki 9 proc. T3 navikas yra didesnis kaip 4 cm, o T4 navikas jau yra peraugęs į raumenį ar kaulą [10, 28]. T3 ir T4 navikai metastazuoja daugiau kaip 13 proc. atvejų. Navikai, kurių skersmuo didesnis kaip 2 cm, dvigubai daž-niau recidyvuoja ir trigubai daždaž-niau metastazuoja nei navikai, kurių skers-muo yra mažesnis kaip 2 cm [63, 65, 67].

Naviko gylis. Šis veiksnys yra vienas svarbiausių OPLV prognozei.

Di-dėjantis OPLV gylis odoje, prasiskverbimas į gilesnius poodinius audinius, nulemia didesnį metastazių dažnį [28]. Breuninger teigia, jog navikai, kurių gylis yra mažesnis kaip 2 mm, beveik nemetastazuoja. Naviko gyliui esant 2–6 mm, metastazių dažnis – 4,5 proc., o navikai, gilesni kaip 6 mm, me-tastazuoja apie 15 proc. [68]. Motley teigimu, OPLV, kurio storis yra dides-nis kaip 4 mm ar kuris jau pasiskverbęs į poodinius audinius (Clark V), daug dažniau metastazuoja ir recidyvuoja [59].

Perineuralinis ir perivaskulinis naviko plitimas. Perineuralinio

pliti-mo, kitaip – neurotropizpliti-mo, rizika naviko recidyvavimui bei išplitimui yra didesnė. Perineuralinis plitimas būdingas maždaug 2,4–14 proc. OPLV, esančių veido bei kaklo srityse, ypač vyresniems vyrams [28]. Todėl dažnai šiais atvejais rekomenduojama po chirurginės naviko ekscizijos taikyti spindulinę terapiją. Paprastai navikas auga išilgai pagal nervo skaidulų eigą (2.6.2 pav.). Dažniausiai perineuralinis naviko augimas yra besimptomis, tačiau kartais gali pasireikšti odos patirpimas, veido raumenų silpnumas, raumens trūkčiojimas ar net matomas paralyžiuoto raumens vaizdas [28, 69–72]. Pasitaiko, kad perineuralinis OPLV plinta palei veidinį nervą ir trišakio nervo antrąją šaką [28]. Goepfert teigia, jog 47 proc. OPLV su perineuraliniu plitimu atvejų recidyvuoja, metastazių dažnis regioniniuose limfmazgiuose siekia 35 proc., o tolimųjų metastazių dažnis –15 proc. [73].

2.6.2 pav. Perineuralinis naviko plitimas (200 ×) [Yanofsky VR, 2011]

Panašiai apibūdinamas ir perivaskulinis OPLV plitimas. Perivaskulinis naviko plitimas nulemia didesnį lokalių recidyvų, metastazių dažnį bei di-desnį mirtingumą [72]. OPLV dažniausiai metastazuoja per limfinius takus, todėl dažniausiai iš pradžių metastazės aptinkamos sritiniuose limfmaz-giuose. Esant naviko metastazėms sritiniuose limfmazgiuose, paciento pa-sveikimo prognozė yra bloga, tik 34,4 proc. pacientų visiškai pasveiksta nuo OPLV [38, 50].

Greitas naviko augimas. Fitzpatrick ir Harwood teigia, kad esant

grei-tam naviko augimui ausyje ar akies voko srityje, OPLV metastazuoja 33 proc. atvejų, o lėtai augantys metastazuoja 5–10 proc. atvejų [74].

Imunosupresija. Šis veiksnys paspartina OPLV augimą, didina OPLV

metastazių ir recidyvų dažnį. Imunosupresija gali būti sukelta organų re-cipientams, kitų vėžinių susirgimų gydymo metu, esant ŽIV infekcijai [38]. Esant imunosupresijai, OPLV greičiau atsiranda saulės veikiamose kūno vietose, dažnai šie navikai būna daugybiniai [75, 76]. Organų transplantacija vyresnio amžiaus žmonėms kelia didelę odos vėžinių susirgimų atsiradimo riziką [77, 78].

Vyresnio amžiaus pacientams po organų transplantacijos OPLV pradeda atsiranda jau pirmaisiais metais, o OPLV atsiradimo pikas būna apie šeš-tuosius metus po transplantacijos. Jaunesniems pacientams po organų trans-plantacijos OPLV atsiradimo pikas būna 10–12 metais po transtrans-plantacijos [75–78].

2.7. OPLV metastazavimas

OPLV rizikos nustatymas yra svarbus naviko prognozei įvertinti. Didelės rizikos OPLV turi didesnės įtakos metastazavimui ir recidyvavimui. Pagal NCCN rekomendacijas, didelės rizikos OPLV pripažįstamas, kai yra 2.7.1 lentelėje pateikti rizikos veiksniai [35, 79–82].

Bendras OPLV metastazių dažnis yra 2–6 proc. [28]. Rowe teigimu, recidyvinio OPLV metastazių dažnis siekia 30,3 proc., o esant išplitusiam OPLV išgyvenamumas šiuo atveju siekia vos 34,4 proc. [48]. OPLV me-tastazės dažniausiai plinta limfogeniniu keliu į sritinius limfmazgius [18]. Esant metastatiniam OPLV, dauguma metastazių gali būti aptinkamos per pirmuosius dvejus metus, 95 proc. atvejų metastazės aptinkamos per pir-muosius 5 metus [10, 13, 28]. Esant kaktos, skruostų, vokų ar ausų srities OPLV, metastazės aptinkamos sritiniuose paausinės limfinės sistemos limf-mazgiuose. Jeigu OPLV lokalizuojasi lūpose ar viršutinės ir apatinės lūpų odoje, metastazės plinta į pasmakrinius, pažandikaulinius ar kaklo viršutinio aukšto limfmazgius. Rankose esantis OPLV dažniausiai metastazuoja į sri-tinius pažasties limfmazgius, o kojų OPLV plinta į srisri-tinius kirkšnies limf-mazgius. Esant metastazėms sritiniuose limfmazgiuose, apie 15 proc. atvejų pasitaiko ir atokiųjų metastazių plaučiuose, kepenyse, smegenyse, kauluose, kartais net odoje [10, 28]. Esant tolimosioms metastazėms, 10 metų išgy-venamumas yra mažesnis kaip 10 proc.

2.7.1 lentelė. Odos plokščiųjų ląstelių vėžio (OPLV) rizikos laipsniai pagal

rizikos veiksnius

Rizikos laipsnio įvertinimas Nedidelė rizika Didelė rizika

Naviko lokalizacija, skersmuo L sritis, <20 mm M sritis, <10 mm H sritis, <6 mm

L sritis, ≥20 mm M sritis, ≥10 mm H sritis, ≥6 mm Kraštai Aiškių ribų Neaiškių ribų Ligos eiga Pirminis Recidyvas Imunosupresija (–) (+) Anksčiau taikyta radioterapija (–) (+)

OPLV histopatologija

Tipas Mazginis, paviršinis Agresyvaus augimo* Perineuralinis plitimas (–) (+)

OPLV histopatologija

Diferenciacijos laipsnis Gerai diferencijuotas Vidutiniškai ar blogai diferencijuotas Adenoidinis (akantolitinis),

adenoskvamozinis (muciną produkuojantis) ar desmoplastinis

(-) (+)

pT <2 mm ≥2 mm

Perineuralinis ar kraujagyslinis plitimas (–) (+)

H – veido centrinė dalis, vokai, antakiai, periorbitalinė sritis, nosis, lūpos (oda apie lūpas), smakras, apatinis žandikaulis, ausis, išoriniai lytiniai organai, plaštakos, pėdos.

M – skruostai, kakta, skalpas ir kaklas. L – liemuo ir galūnės. (–) – nėra; (+) – yra.

*Jei navikas turi sklerodermiforminio, mišraus infiltruojančio augimo histologinių požymių.

2.8. OPLV diagnostika 2.8.1. Invaziniai ir neinvaziniai tyrimai

Preliminari OPLV diagnozė nustatoma remiantis tipiniu klinikiniu naviko vaizdu, dermatoskopijos ir anamnezės duomenimis (ilgalaikė saulės eksplo-zija, imunosupresija, ankščiau buvęs verifikuotas OPLV). Tačiau tiksliau-sias tyrimo metodas OPLV diagnozei patvirtinti yra naviko biopsija. Daž-niausiai praktikoje taikoma prakalo biopsija, kuomet dermatologas ar on-kologas specialiu instrumentu (3–4 mm cilindru) paima viso odos storio

mėginį histologiniam audinių ištyrimui. Kartais biopsijai naudojamas odos paviršiaus nuskutimo metodas. Vieta, iš kurios bus imama biopsija, yra nu-skausminama ir, naudojant chirurginį skalpelį, nuskutama arba nupjaunama pakitusi odos dalis. Tačiau nuskutimas turėtų būti pakankamai gilus, kad mikroskopiškai būtų įmanoma diagnozuoti naviką ir įvertinti jo gylį. Tai atvejais, kai prakalo biopsija ar odos nuskutimas yra neinformatyvūs, tai-koma ekscizinė biopsija. Tačiau taikant ekscizinę biopsiją yra diskutuotinas ekcizijos pločio klausimas. Esant minimaliems rezekciniams kraštams, išlieka neradikalaus pašalinimo tikimybė, arba, patvirtinus OPLV diagnozę, reikalinga papildoma intervencija – naviko reekscizija. Tokia atveju tikslinga iš karto atlikti naviko ekscizinę biopsiją 2–3 mm sveikų audinių ribose [35]. Tačiau ne visuomet įmanoma atlikti plačią ekscizinę biopsiją dėl komplikuoto likusio defekto padengimo.

2.8.2. Histologiniai tyrimai

Šiais tyrimais po chirurginio gydymo pagrindžiama OPLV diagnozė. Histologo išvadoje nurodomi histologiniai požymiai, svarbūs paciento išgyvenimo prognozei, OPLV tipas, naviko storis, išmatuotas pagal Bres-low, naviko įsiskverbimo į odos sluoksnius lygis pagal Clark, naviko išpli-timas pagal TNM klasifikaciją, išopėjimas. Breslow rodiklis – tai didžiau-sias OPLV storis, išmatuotas statmenai odos paviršiui nuo epidermio raginio ir grūdėtojo sluoksnio ribos iki giliausio naviko išplitimo taško tikrojoje odoje ar poodyje [83]. Naviko įsiskverbimo lygis į odos sluoksnius pagal Clark pateiktas 2.8.2.1 lentelėje.

2.8.2.1 lentelė. Naviko įsiskverbimo į odos sluoksnius lygiai pagal Clark

Clark lygis Apibūdinimas

I Navikas išplitęs paviršiniame odos sluoksnyje (epidermyje ), in situ II, Naviko plitimas tikrosios odos (dermos) viršutiniame (papiliniame)

sluoksnyje

III Naviko plitimas jungtyje tarp odos papilinio ir retikulinio sluoksnio IV Naviko invazija į gilųjį (retikulinį) dermos sluoksnį

V Naviko peraugimas į poodį

2.9. Chirurginis gydymas

Chirurginis gydymas tebėra pagrindinis OPLV gydymo metodas. Net ir esant didelės rizikos OPLV, esant radikaliam naviko pašalinimui, vietinio OPLV recidyvo dažnis yra 5 proc., metastazių sritiniuose limfmazgiuose dažnis – 5 proc., tolimųjų metastazių dažnis – 1 proc., mirties atvejų nuo OPLV – 1 proc. [79, 84].

Standartinė naviko ekscizija. Ši metodika dažniausiai taikoma šalinant

OPLV. Navikai, kurių kraštai aiškiai matomi, nesudaro didesnių problemų ekscizijos pločiui pamatuoti ir naviko ekscizijai atlikti tinkamose ribose. Nedideli OPLV navikai liemens, galūnių, skruostų ir kaklo srityse eksci-zuojami minimaliu neradikalaus pašalinimo dažniu. Šalinant OPLV tiks-linga šalinti ir poodinius riebalus iki fascijos [28, 59]. McCombe su bend-raautoriais savo studijoje teigia, jog atliekant OPLV eksciziją, lokalaus recidyvo dažnis 10 metų laikotarpiu yra vos 3 proc. [85]. OPLV rezekcijos pločio klausimas visuomet buvo diskutuotinas. Brodland ir Zitelle savo studijose nustatė adekvačius OPLV rezekcijos kraštus [86]. Jie teigia, jog esant mažos rizikos OPLV, naviko rezekcijos kraštai turėtų būti 4 mm nuo matomo naviko krašto. Jeigu OPLV yra didelės rizikos, adekvatūs rezek-cijos kraštai – 6 mm nuo matomo naviko krašto. Kiti tyrėjai supaprastino tinkamo pločio rezekcijos protokolą, kreipdami dėmesį į OPLV plotį [79, 82]. Jeigu naviko plotis mažesnis kaip 2 cm, tuomet naviko rezekcijos kraštai turėtų būti 4 mm nuo matomo naviko krašto. Jeigu OPLV plotis yra 2 cm ir daugiau, adekvatūs rezekcijos kraštai – 6 mm nuo matomo naviko krašto. Jei navikas išopėjęs, yra regresuojančių sričių, išopėjimų, pjaunama 6 mm nuo naviko kraštų. NCCN rekomendacijos dėl OPLV rezekcinių kraštų yra panašios (2.9.1 lentelė) [35, 86, 87].

2.9.1 lentelė. Operacijos taktika priklausomai nuo odos plokščiųjų ląstelių

vėžio storio

Pirminio naviko plotis Atstumas nuo naviko kraštų

Iki 2 cm 4 mm

≥ 2 cm 6 mm

Pašalinus OPLV, jis siunčiamas neskubiam histologiniam ištyrimui. Vie-nintelė šios metodikos problema ta, jog ne visada yra aiškiai matomi naviko kraštai ir pašalinus naviką neradikaliai arba radikaliai, bet per mažu rezek-ciniu kraštu, reikalinga papildoma operacija-reekscizija. Dėl to išauga gydy-mo sąnaudos, padidėja paciento ir gydytojo laiko sąnaudos operacijai ir pooperacinei priežiūrai. Šiuo atveju būtų efektyvesnė MOHS (mikrosko-piškai kontroliuojama) chirurgija.

MOHS mikrografinė chirurgija. Tai vis labiau populiarėjantis odos

vė-žio gydymo metodas, pavadintas jo pirmtako amerikiečio gydytojo Frederi-cko Mohs vardu. [28, 88–90]. Esminis šio metodo ir standartinės ekscizijos skirtumas yra tas, jog MOHS metu taikoma vienmomentė naviko ekscizija ir tuo pačiu metu taikomas histologinis mėginio ištyrimas. MOHS chirurgijos metu navikas šalinimas keliais etapais: iš pradžių šalinamas paviršinis na-viko sluoksnis pagal matomo nana-viko kraštus, mėginys siunčiamas skubiam histologiniam ištyrimui, sulaukus atsakymo iš histologo atliekama kita – gilesnė ir platesnė (jeigu reikia) – naviko ekscizija su skubiu histologiniu ištyrimu tol, kol navikas bus pašalintas radikaliai tinkamo rezekcinio pločio ir gylio (2.9.1 pav.).

2.9.1 pav. MOHS mikrografinė chirurgija

Mohs chirurgijos technika sumažina lokalaus recidyvo dažnį iki 3 proc., o lokalaus recidyvo dažnis po standartinės OPLV ekscizijos yra 8 proc. [28, 50, 79, 91]. Kita vertus MOHS mikrografinė chirurgija reikalauja didesnių momentinių laiko išteklių, papildomų išlaidų daugybiniams histologiniams mėginiams paruošti bei ištirti. Be to, MOHS chirurgija ne visuomet įmano-ma. Tais atvejais, kai OPLV pasižymi tranzitinėmis metastazėmis, yra įvy-kusi naviko invazija į kaulą, paausinę seilių liauką, esant perineuraliniam plitimui, visiško rezekcinių kraštų radikalumo ne visada įmanoma pasiekti net ir taikant šią metodiką [82].

Apibendrinant šias abi chirurginio gydymo metodikas galima teigti, kad abi jos yra veiksmingos šalinant OPLV. Tačiau abiem atvejais svarbu

rurgo ir patologo bendradarbiavimas ir vienas kito darbo, metodikos supra-timas bei bendrai sutarta biopsijos mėginio analizė.

2.10. Spindulinis gydymas

OPLV lokalus spindulinis gydymas taikomas tais atvejais, kai navikas yra neoperabilus, paciento fizinė būklė neleidžia taikyti chirurginio gydymo ar pacientas atsisako chirurginio gydymo. Mažų OPLV (T1) spindulinis gy-dymas yra pakankamai efektyvus, 58–95 proc. atvejų stebimas visiškas OPLV pašalinimas [28]. T2 ir T3 navikų gydymo sėkmės tikimybė vis labiau mažėja. Spindulinis gydymas gali būti taikomas kaip adjuvantinė terapija šalia chirurginio gydymo, ypač tais atvejais, kai OPLV yra su peri-neuraliniu plitimu ar po neradikalaus chirurginio pašalinimo, ar esant išpli-tusiam OPLV [20, 28, 35, 59, 92] (2.10.1 lentelė). Spindulinis gydymas gali sukelti ir niegiamų lokalių spinduliuotos odos pakitimų: odos atrofiją, fib-rozę, teleangiektazijas, spindulines trofines opas [28].

2.10.1 lentelė. NCCN (angl. The National Comprehensive Cancer Network) rekomendacijos spinduliniam OPLV gydymui

Klinikiniai parametrai Dozės dydis/frakcijų skaičius,

gydymo trukmė Neoperabilus pirminis navikas

Naviko skersmuo < 2 cm

(sveikų audinių kraštas 1–1,5 cm) 64Gy/32 fr per 6–6,4 sav.* 55 Gy/20 FR per 4 sav. 50 Gy /15 FR per 3 sav. 35 Gy/5 FR per 5 dienas Naviko skersmuo ≥ 2 cm

(sveikų audinių kraštas 1,5–2 cm) 66 Gy/33 FR per 6–6,6 sav. 55 Gy/20 FR per 4 sav.

Pooperacinė adjuvantinė ST 50 Gy/20 FR per 4 sav.

60Gy/30 FR per 6 sav.

Išplitimas į sritinius limfmazgius (III stadija) Visoms dozėms 2 Gy / FR

Po limfadenektomijos

Galvos, kaklo sritis: su ekstrakapsuliniu išplitimu (EI) 60-66 Gy per 6,6 sav. Galvos, kaklo sritis: be EI 56 Gy per 5,6 sav. Pažasties ar kirkšnies sritis su EI 60 Gy per 6 sav. Pažasties ar kirkšnies sritis be EI 54 Gy per 5,4 sav.

Be limfadenektomijos

Kliniškai nepasireiškia metastazių, bet yra jų rizika 50 Gy/ per 5 sav. Kliniškai pasireiškia metastazių galvos ar kaklo srityje 66–70 Gy per 6,6–7 sav. Kliniškai pasireiškia metastazių pažasties ar kirkšnies

srityje

66 Gy per 6,6 sav.

2.11. Chemoterapija

Chemoterapijos taikymas pacientams, sergantiems OPLV, yra diskusinis ir vis dar tyrinėjamas. Metastatiniam OPLV gydyti gali būti taikoma mono-terapija cisplatina ar derinyje su 5-fluorouracilu (5-FU), methotreksatu, bleomycinu ar doxorubicinu. Capecitabinas yra oralinis 5-FU ir yra selek-tyviai metabolizuojamas naviko ląstelių. Šis lokalus metabolizmas mažina sisteminių nepageidaujamų šalutinių poveikių dažnį. Capecitabinas gali būti taikomas tiek monoterapijai, tiek derinyje su interferonu [79, 93, 94].

2.12. Sarginio limfmazgio biopsija

Šiuo metu išplitęs OPLV nustatomas, kai kliniškai aptinkami padidėję regioniniai limfmazgiai ir/ar neinvaziniais tyrimo metodais nustatomos atokiosios metastazės. Tai įrodo, kad kliniškai nustatytos metastazės yra jau pažengusio ir išplitusio OPLV požymis. Tikslesniam OPLV išplitimui įver-tinti pasaulyje keliama sarginio limfmazgio biopsijos idėja [11, 12, 95–98]. Sarginiai limfmazgiai apibrėžiami kaip vienas ar keli sritiniai limfmazgiai, kurie pirmieji per aferentines limfagysles surenka naviko limfą. Pasaulyje ir Lietuvoje sarginio limfmazgio biopsija taikoma krūties vėžiu bei melanoma sergantiems pacientams, siekiant kuo anksčiau nustatyti galimas naviko metastazes sritiniuose limfmazgiuose bei taikyti atitinkamą gydymą.

Sarginio limfmazgio terminas pirmajam drenuojančiam limfmazgiui api-būdinti pasiūlytas 1977 m. Pirmasis sarginio limfmazgio biopsiją kirkšnių limfmazgių metastazėms nustatyti, varpos karcinoma sergančiam pacientui [99], atliko N. L. Cabanasas. Sarginio limfmazgio ištyrimo metodiką odos melanomos atveju pasiūlė D. L. Mortonas su kolegomis 1992 m. [100]. Ty-rėjai pastebėjo, kad limfa nuo naviko į sritinius limfmazgius nuteka keliomis skirtingomis odos limfagyslėmis per vieną ar keletą limfmazgių, surenkan-čių limfą iš tos kūno srities, kurioje yra navikas. Limfos nuotėkiui nustatyti buvo panaudotas audinių dažas [99]. D. N. Kragas ir J. C. Alexas 1993 m. šį tyrimo metodą papildė limfos nuotėkio scintigrafiniu tyrimu ir pirmą kartą, ieškodami sarginio limfmazgio, per operaciją panaudojo nešiojamąjį radio-metrą [101]. Tyrėjai įrodė, kad radiotechneciu žymėtas žmogaus albuminas per trumpą laiką gerai pripildo sarginį limfmazgį, jame išsilaiko ilgiau kaip 24 val. ir mažai nuteka į atokesnius limfmazgius. Lietuvoje sarginio limf-mazgio biopsija pradėta taikyti 2000 m. Vilniaus onkologijos centre. Sar-giniai limfmazgiai nustatomi tiriant radionuklidine limfografija be audinių dažo [102]. Iki mūsų atlikto tyrimo Lietuvoje sarginio limfmazgio biopsija pacientams, sergantiems OPLV, nebuvo atliekama.

SLB metodika. Daugelis tyrėjų, siekdami nustatyti sarginį limfmazgį,

taiko dvigubą tyrimo metodiką. Kai prieš operaciją atliekama netiesioginė limfoscintigrafija, o operuojant tiriama nešiojamuoju radiometru pagal gar-sinį signalą ir radioaktyvumą, sarginius limfmazgius pasiseka atskirti nuo 97 iki 100 proc. pacientų. Radionuklidu žymėtieji koloidai limfagyslėmis ke-liauja įvairiu greičiu ir nevienodai kaupiasi antros ar trečios eilės limf-mazgiuose. Dėl šios priežasties sarginio limfmazgio biopsiją siūloma atlikti ne vėliau 4 valandos po radionuklido sušvirkštimo, kol radionuklido nespėja prisipildyti atokesnieji limfmazgiai, arba po 16 ar 24 valandų, kai radioak-tyvusis koloidas iš jų pasišalina. Radioaktyviai „karštais“ laikomi tie limf-mazgiai, kuriuose radioaktyvumas yra bent du kartus didesnis negu aplin-kiniuose audiniuose. Radioaktyviai „karštų“ limfmazgių skaičius priklauso nuo radiologiniam tyrimui naudojamos medžiagos rūšies ir laiko, praėjusio nuo jos sušvirkštimo aplink naviką iki operacijos. Limfmazgių grandine tekantis radioaktyvusis koloidas pirmiausia pripildo sarginį limfmazgį, todėl, kai tiriama iškart po preparato sušvirkštimo, „karštas“ turėtų būti tik jis vienintelis. Naudoti nešiojamąjį radiometrą per operaciją privalu tiriant bet kurioje kūno vietoje esančius navikus, kad būtų patikslinta pjūvio vieta ir audinių praskyrimo kryptis, kai ieškoma sarginių limfmazgių. Šis prietai-sas sutrumpina operacijos laiką ir padeda surasti kitus sarginius limfmaz-gius, kai po radioaktyviausio limfmazgio pašalinimo gretimuose audiniuose radioaktyvumas lieka didelis [100, 101].

Kai kurie tyrėjai šalia limfoscintigrafijos sarginio limfmazgio identifika-vimui naudoja ir audinių dažą (izosulfano mėlio tirpalą, Patentblau). Įvairių autorių duomenimis, kai per operaciją naudojamas tik audinių dažas, sarginiai limfmazgiai nustatomi nuo 81,6 iki 95,2 proc. pacientų. Tačiau taikant dvigubą metodiką, t. y. panaudojant audinių dažą ir radiofarmacinį preparatą, sarginis limfmazgis surandamas nuo 97 iki 100 proc. pacientų. Kai kurių tyrėjų duomenimis, norint nustatyti sarginį limfmazgį, visiškai pakanka tirti radionuklidu ir radiometru, o naudoti audinių dažą papildomai siūloma, kai sarginių limfmazgių ieškoma galvos ir sprando srityje arba pažasties srityje, giliau po oda [104].

OPLV ir SLB. Pasaulyje jau du dešimtmečius keliama idėja atlikti SLB

pacientams, sergantiems OPLV. Šia tema atlikti tyrimai nėra išsamūs, o rezultatai kontraversiški. Literatūroje pavyko aptikti 16 nedidelių studijų, bandančių įvertinti sarginio limfmazgio reikšmę esant OPLV. Šių studijų rezultatai rodo, jog pacientų, sergančių OPLV, sarginio limfmazgio biop-sijos metu sarginiai limfmazgiai gali būti su naviko metastazėmis. Nors kai kurie autoriai savo studijose nurodo, jog sarginiuose limfmazgiuose OPLV mikrometastazių nerado. Apibendrinti šių autorių duomenys pateikti 2.12.1 lentelėje.

2.12.1 lentelė. Studijų, kurių metu pacientams, sergantiems odos plokščiųjų

ląstelių vėžiu (OPLV), buvo atlikta sarginio limfmazgio (SL) biopsija, duomenų apibendrinimas Autorius, metai OPLV atvejų skaičius OPLV lokalizacija SL rezultatai (teigiamas SL) Taikytas adjuvantinis gydymas Ligos recidyvas Stadelmann, 1997 [105] 1 Galūnė 1/1 (100 %) Limfonodektomija LR (n = 1, SL (+)) Weisberg, 2000 [106],

1 Galva 0/1 (0 %) Spindulinė terapija Nebuvo

Wagner, 2004 [107]

12 Galva,

liemuo, galūnės

2/12 (17 %) Spindulinė terapija (n = 2) Nebuvo

Reschly, 2003 [108] 9 Galva, liemuo, galūnės 4/9 (44 %) Limfonodektomija (n=3) Spindulinė terapija (n =1) LR (n = 1, SL (+)), TM (n = 1, SL(+)) Michl, 2003 [109] 9 Galva, liemuo, galūnės 2/9 (22 %) Limfonodektomija (n=2) Spindulinė/chemoterapija (n =1) TM (n = 1, SL (+))

Eastman, 10] 6 Galūnės 4/6 (67 %) Nėra duomenų Nėra duomenų

Ozcelik, 2004 [111]

1 Galūnė 0/1 (0 %) Netaikyta Nebuvo

Hatta, 2005 [112]

4 Galūnės 0/4 (0 %) Netaikyta Nėra duomenų

Perez-Naranjo,

2005 [113] 1 Galūnė 0/1 (0 %) Netaikyta Nebuvo

Nouri, 2004 [114]

15 Galva 1/15 (6,7 %) Limfonodektomija (n=4) Nebuvo

Mullen, 2006 [115] 14 Liemuo, galūnės 0/14 (0 %) Netaikyta LR (n = 2, SL (–)) NR (n = 1, SL (–)) Sahn, 2007 [116] 9 Galva, liemuo, galūnės 0/9 (0 %) Spindulinė terapija (n =3) NR (n = 1, SL (–)) TM (n = 1, SL (–)) Renzi, 2007 [117] 22 Galva, liemuo, galūnės 1/22 (5 %) Limfonodektomija (n=1) TM (n = 1, SL (+)) Altinyollar, 2002 [118]

20 Galva 3/18 (17 %) Limfonodektomija Nėra duomenų

Kwon, 2011 [11] 6 Galva, liemuo, galūnės 0/6 (0 %) Netaikyta TM (n = 1, SL(–)) Fukushima, 2014 [98] 54 Galva, liemuo, galūnės 4/54 (7,4%) Limfonodektomija NR (n = 1, SL (–)) LR – lokalus recidyvas, TM – tolimosios metastazės, NR – recidyvas limfmazgyje,

SL(+) – teigiamas sarginis limfmazgis (su mikrometastaze),

SL(–) – neigiamas sarginis limfmazgis (be mikrometastazės).

S. Kwon apibendrino pasaulyje atliktų panašių studijų rezultatus [11]. Jis teigia, jog bendras sarginių limfmazgių su mikrometastazėmis skaičius sie-kia 14,1 proc. Esant OPLV galvos ir kaklo srityje, SL su mikrometasta-zėmis skaičius siekia 10,1 proc., o OPLV esant liemens anatominėje srityje, SL su mikrometastazėmis skaičius siekia 18,6 proc. Toliau šiems pacien-tams buvo arba atlikta ankstyva radikali sritinių limfmazgių pašalinimo operacija arba taikyta chemoterapija ir spindulinis gydymas. S. Kwon, api-bendrinęs metaanalizės duomenis, teigia, jog paciento 2 metų išgyvena-mumas be ligos recidyvo esant didelės rizikos OPLV galvos ir kaklo anatominėse srityse ir nesant sarginiuose limfmazgiuose metastazių, siekia 100 proc., o liemens bei galūnių anatominėse srityse – 95,2 proc. Detalūs SLB duomenys, esant didelės rizikos OPLV, pateikti 2.12.2 lentelėje.

2.12.2 lentelė. Sarginio limfmazgio biopsijos (SLB) rezultatų apibendrinimas,

esant didelės rizikos odos plokščiųjų ląstelių vėžiui (OPLV)

Visos sritys Galva / kaklas Liemuo / galūnės

OPLV su SLB atvejų skaičius 128 69 59 OPLV su SLB atvejų skaičius su

paskaičiuotu išgyvenamumu 100 51 49 OPLV su SLB (+) atvejų skaičius 18 7 11 OPLV su SLB (+) atvejų skaičius su

paskaičiuotu išgyvenamumu 11 4 7 Lokalaus recidyvo atvejų skaičius 5 1 4 Recidyvo limfmazgiuose atvejų skaičius 2 0 2 Tolimosios metastazės 5 0 5 SL (+) dažnis 14,1% 10,1% 18,6 % Recidyvo limfmazgiuose dažnis, kai SL (–) 2,2% 0% 4,8 % „Klaidingai neigiamo“ SL dažnis* 15,4 % 0% 22,2% *Recidyvo limfmazgiuose dažnis, kai buvo „klaidingai neigiamas“ sarginis limfmazgis (SL), nors jis buvo SL (+).

Tolesnieji tokių pacientų išgyvenamumo ir išgyvenamumo be ligos reci-dyvo rezultatai skirtingų autorių yra apibrėžiami skirtingai. Kadangi šių studijų imtis buvo maža (nuo 1 iki 22 pacientų, sergančių OPLV), kliniškai reikšmingos išvados dėl SLB, esant OPLV, dar nėra pateiktos, tačiau SLB tolesnei OPLV diagnostikai ir gydymui gali būti reikšminga.

2.13. OPLV histologinio tyrimo ypatumai

Histologinių preparatų dažymas hematoksilino-eozino (H+E) meto-du. H+E dažymo metodas yra universalus ir naudojamas visose

labora-torijose kaip standartinė histologinių preparatų dažymo metodika. H+E metodas padeda diferencijuotai išryškinti visus audinio ląstelinius elementus ir dalį neląstelinių struktūrų. Baziniai dažai (hematoksilinas) jungiasi su ląs-telių branduolių sudėtyje esančiomis nukleorūgštimis, bazofiliniais ląsląs-telių citoplazmos elementais ir nudažo juos įvairiais mėlynos spalvos atspalviais. Atspalvio intensyvumas bei dažo pasiskirstymo heterogeniškumas priklauso nuo bazofiliškai besidažančių struktūrų koncentracijos bei pasiskirstymo ypatumų audiniuose. Rūgštiniai dažai (eozinas) jungiasi su acidofiliniais (eozinofiliniais) ląstelių citoplazmos bei acidofiliniais audinio elementais ir nudažo juos nuo rožinės iki raudonos spalvos, priklausomai nuo acidofilinių audinį sudarančių elementų koncentracijos bei pasiskirstymo dėsningumų.

Ruošiant histologinius preparatus dažyti H+E metodu audiniai turi būti tinkamai apdorojami prieš dažymo procedūrą. Tiriami audinio mėginiai turi būti fiksuojami atitinkamo tūrio (priklauso nuo fiksuojamo audinio frag-mento tūrio) 10 proc. buferiniame formalinio tirpale. Svarbu atkreipti dė-mesį, jog fiksavimo tirpalo cheminė sudėtis gali turėti įtakos dažymo meto-do reprezentacinei kokybei. Jei audinių fiksavimui gaminamas tirpalas pa-ruošiamas formaliną (37–40 proc. vandeninis formaldehido tirpalas) ištirpi-nant distiliuotame vandenyje, gauto tirpalo pH vertė yra 3 ar 4. Esant rūgš-tinei terpei susiformuoja palankios sąlygos ląstelėse esančiam hemoglobinui reaguoti su rūgštiniais tirpalo komponentais – susidaro tamsiai rudos spal-vos rūgštiniai formaldehido hematino precipitatai, kurie apsunkina tiriamo audinio histologinių struktūrinių pokyčių interpretaciją. Priklausomai nuo tiriamos medžiagos tūrio audinio fiksavimo 10 proc. buferiniame formalinio tirpale paprastai gali užtrukti nuo 12 valandų iki 2 parų, jei parinktas atitin-kantis bendruosius reikalavimus fiksuojančio tirpalo tūris.

Po optimalios audinio fiksacijos mėginiai dehidratuojami naudojant didė-jančios koncentracijos etanolio tirpalus. Etanolio tirpalo likučiai pašalinami panaudojant ksileną. Atliekamos skaidrinimo bei audinio įliejimo į parafiną procedūros – suformuojamas parafininis blokas. Svarbiausias momentas, formuojant parafininius blokelius, yra atitinkamas audinio fragmento išdės-tymas parafininiame bloke. Jei mėginys yra netinkamai orientuojamas, atlie-kant bloko pjovimo procedūrą, mėginys sugadinamas – tampa netinkamu struktūrinių pokyčių vertinimui šviesiniu mikroskopu. Pavyzdžiui, histolo-giniam ištyrimui atsiųstas odos fragmentas perkeliamas į parafino bloko formelę taip, kad epidermis būtų formelės dugne vienu kraštu, o ne visa plokštuma.

Norint, jog visas tiriamo mėginio paviršius išsidėstytų plokštumoje, rei-kia pincetu švelniai prispausti audinio fragmentą prie blokavimo formelės dugno. Svarbu paminėti, jog visi mėginiai turi būti išdėstomi orientuojantis į formelės centrą, kad audinį iš visų pusių tolygiai suptų parafinas, jei norima dažymui atpjauti kokybiškus mikropjūvius.

Kokybiškas mikropjūvių rengimas yra svarbus norint parengti objektinius stiklelius tiek histocheminiam, tiek imunohistocheminiam dažymui. Objek-tiniai stikleliai turi būti švarūs, siekiant išvengti foninio dažymosi. Mikro-pjūviai nupjaunami naudojant rotacinį mikrotomą. Paprastai, siekiant opti-malios pjūvio kokybės, pjaunama 2 µm storio serijiniais pjūveliais formuo-jant mikropjūvių juostą. Toliau mikropjūvių juosta perkeliama į termostatinę vonelę, o iš jos – ant švaraus objektinio stiklelio. Taip audinio fragmentas ant objektinio stiklelio parengiamas dažymui H+ E metodu.

Šiuo metu audinių mikropjūvių dažymas H + E metodu atliekamas auto-matizuotu būdu. Prieš dažymą objektiniai stikleliai su mikropjūviais apie 15–20 min. džiovinami termostate, esant +60 °C temperatūrai. Dažymo pro-cedūros metu, audinio parafine mikropjūviai rehidratuojami ir dažomi, pa-naudojant hematoksiliną bei 1 proc. vandeninį eozino tirpalą, tuomet de-hidratuojami ir dengiami naudojant permanentinę dengiamąją medžiagą. Hematokslino dažai yra gaminami iš medžio Haematoxylin campochianum, natūraliai augančio Meksikos regione, tačiau daugiausiai kultivuojamo Va-karų Indijoje. Iš medienos hematoksilino cheminis junginys ekstrahuojamas panaudojant karštą vandenį, o gautos nuosėdos surenkamos. Svarbu pami-nėti tai, kad pats hematokslinas nepasižymi audinį dažančiomis savybėmis. Norint parengti hematoksliną audinių dažymui, atliekama oksidacijos reak-cija, kurie gali būti:

1) Natūrali – vyksta šviesioje aplinkoje ore – ši reakcija trunka ilgai, daž-niausiai iki kelių mėnesių, tačiau šiuo metodu paruoštas hematokslino tirpalas yra stabilus, tinkamas naudoti ilgesnį laiką;

2) Cheminė – vyksta panaudojant natrio jodatą (Mayer hematokslinas), gyvsidabrio oksidą (Harris hematokslinas) ar kalio permanganatą. Šiuos tirpalus galima naudoti iškart po atliktos oksidacijos reakcijos, tačiau jų galiojimo laikas trumpesnis.

Įvykdžius hematokslino oksidacijos reakciją, gaunamas hemateinas, kuris yra natūralus dažas. Vis dėlto, jei hematokslino oksidacijos reakcija užtrun-ka pernelyg ilgai ar pats oksiduotas tirpalas laikomas per ilgai (pasibaigus jo galiojimo laikui), audiniai nepakankamai nusidažo.

Yra skiriami keli dažymo hematokslinu būdai:

1) Progresyvus, kai audinių mikropjūviai palaipsniui dažomi iki pagei-daujamos spalvos jų neblukinant, pavyzdžiui, Mayer, Delafield, Gill,

Harris metodai;