pancréatiques
T. Aparicio, S. Dominguez-Tinajero et E. Mitry
Les tumeurs endocrines (TE) sont développées à partir des cellules du système endocrinien diffus et caractérisées par leurs capacités sécrétoires. Malgré une différenciation neuro-endocrine commune, elles constituent un groupe de tumeurs très hétérogène dont la présentation clinique, l'évolution et le pronostic sont extrêmement différents. Il convient en particulier de distinguer les TE peu différenciées (TEPD), caractérisées par leur agressivité et leur rapi- dité d’évolution, des TE bien différenciées d’évolution plus lente.
Épidémiologie
Les TE sont considérées comme des tumeurs rares et peu de données épidé-
miologiques sont disponibles. On considère que les TE digestives
représentent environ 1 % des tumeurs digestives. Les TE bien différenciées
du tube digestif (TED) (« tumeurs carcinoïdes ») sont les plus fréquentes des
TE, avec une prévalence d’environ 1,5 cas pour 100 000 habitants. Les TE
du pancréas (TEP) représentent environ 0,5 % des tumeurs pancréatiques et
l’insulinome en est le type le plus fréquent, avec une incidence annuelle en
France de 75 à 100 cas. Les TE pancréatiques non fonctionnelles représen-
tent 10 à 15 % des TE pancréatiques et leur incidence annuelle est estimée à
0,07 cas pour 100 000 habitants. Les données épidémiologiques concernant
les TEPD sont rares et il est difficile d’apprécier avec précision leur inci-
dence, qui est probablement de l'ordre de 5 à 10 % des TE. Une étude de
population réalisée par le Registre des tumeurs digestives de Dijon a montré
une augmentation de l'incidence au cours des vingt dernières années, avec
actuellement un nombre de cas attendus par an en France de 900 TE diges-
tives (1). Les TE malignes sont rares avant l’âge de 40 ans dans les deux sexes,
leur incidence augmentant ensuite plus rapidement chez l’homme que chez
la femme (1).
Diagnostic
Un grand nombre de TE présentent la particularité de produire des sécrétions hormonales responsables de manifestations cliniques caractéristiques. Il s’agit de TE dites fonctionnelles. Cependant, les anomalies cliniques ou biologiques ne sont pas toujours caricaturales et nécessiteront une recherche approfondie, voire des tests dynamiques spécifiques. Enfin, un certain nombre de tumeurs endocrines sont non fonctionnelles et ne se manifesteront que par un syndrome tumoral ou seront découvertes fortuitement. Le terme de « tumeur endocrine » digestive regroupe une grande variété de tumeurs développées aux dépens des différents types de cellules endocrines du tube digestif. L’examen histologique va distinguer deux grands groupes :
– les TE bien différenciées du pancréas ou les tumeurs carcinoïdes du tractus digestif ;
– les TE peu différenciées, dont l’évolution est fondamentalement différente.
Le diagnostic de tumeur endocrine repose sur la mise en évidence de certaines caractéristiques, d’une part morphologiques, d’autre part liées aux sécrétions endocrines (2). Morphologiquement, les TE bien différenciées sont composées de cellules régulières avec une faible anisocaryose, d’organi- sation insulaire, trabéculaire ou acineuse. Le stroma est richement vascularisé, parfois fibro-hyalin. À l’inverse, les TE peu différenciées sont formées de nappes de cellules de taille moyenne, irrégulières et atypiques, au noyau à contour irrégulier à chromatine pulvérulente, avec un cytoplasme peu abondant. Les cellules expriment généralement faiblement les marqueurs endocrines. Les TE peu différenciées présentent fréquemment une nécrose centrale.
L’immuno-histochimie permet d’affirmer le diagnostic de TE il s’appuie sur plusieurs marqueurs :
– la chromogranine A est présente dans la plupart des grains de sécrétions des cellules endocrines. Le marquage peut être hétérogène, difficilement mis en évidence sur des prélèvements exigus et peut être négatif dans les TE peu diffé- renciées ;
– la synaptophysine est une glycoprotéine membranaire présente dans les petites vésicules des cellules endocrines. Ce marqueur est plus sensible que la chromogranine A car il ne dépend pas du nombre de grains de sécrétion présents dans les cellules ;
– la neuron specific enolase (NSE) est une enzyme glycolytique cytosolique non associée aux granules sécrétoires. C’est le marqueur endocrine initialement utilisé. Il s’agit d’un marqueur sensible, mais peu spécifique, puisque de nombreuses tumeurs non endocrines peuvent être marquées ;
– les peptides hormonaux peuvent être mis en évidence par l’immuno-
histochimie. Un ou plusieurs peptides peuvent être produits par une même
tumeur, ce qui n’implique pas une expression symptomatique clinique.
Une classification anatomo-pathologique pronostique objective et repro- ductible a été proposée récemment (tableau I) (3). Les caractères péjoratifs retenus par cette classification sont la faible différenciation, la taille, la présence d’emboles vasculaires et un index de prolifération élevé (nombre de mitoses, indice de marquage par l’anticorps Ki-67).
Le dosage plasmatique des hormones impliquées dans le syndrome clinique participe au diagnostic de chaque entité, notamment la gastrine, l’insuline, le VIP, le glucagon et les 5-HIAA urinaires. D’autres marqueurs plus généraux de tumeurs endocrines, comme la chromogranine A, la NSE et la sous-unité alpha des hormones glycoprotéiques ont été proposés pour le diagnostic et le suivi des tumeurs endocrines. En pratique, la chromogranine A est le meilleur marqueur général des tumeurs endocrines, notamment pour le suivi des tumeurs endocrines non fonctionnelles, et son dosage est utile à l’évaluation des thérapeutiques en cas de tumeur métastatique.
Tableau I – Classification de l’OMS des tumeurs endocrines du pancréas (3).
1. À l’exception des insulinomes, les tumeurs fonctionnelles ne sont jamais classées parmi les tumeurs endocrines à comportement bénin.
2. Tumeurs non fonctionnelles : absence de signes cliniques (indépendamment du fait qu’une sécré- tion hormonale puisse être détectée dans le sérum ou au niveau tissulaire).
3. Sécrétions hormonales ectopiques : syndrome de Cushing (ACTH), acromégalie (GRH), hypercal- cémie.
Tumeur endocrine bien différenciée
Bénigne : tumeur limitée au pancréas, sans invasion vasculaire, taille < 2 cm, < 2 mitoses et < 2 % de cellules positives pour le Ki67 par 10 grand champ à fort grandissement
Fonctionnelle : Insulinome1. Non fonctionnelle2.
Pronostic indéterminé : tumeur limitée au pancréas taille > 2 cm, > 2 mitoses et > 2 % de cellules positives pour le Ki67 par 10 grand champ à fort grandissement ou invasion vasculaire.
Fonctionnelle : gastrinome, insulinome, vipome, glucagonome, somatostatinome ou autres sécré- tions hormonales ectopiques3.
Non fonctionnelle.
Carcinome endocrine bien différencié, tumeur maligne de bas grade Seuls critères formels de malignité : invasion organes contigus et/ou métastases.
Critères très souvent présents, non formels : invasion vasculaire, engainement péri-nerveux, taille
> 3 cm, > 2 à 10 mitoses et > 5 % de cellules positives pour le Ki67 par 10 grand champ à fort gran- dissement.
Fonctionnelle : gastrinome, insulinome, vipome, glucagonome, somatostatinome ou autres sécré- tions hormonales ectopiques3.
Non fonctionnelle.
Carcinome endocrine peu différencié, tumeur maligne de haut grade Invasion d’organes contigus et de métastases à distance très fréquente.
Invasion vasculaire, engainement périnerveux nombreux, > 10 mitoses et > 15 % de cellules posi- tives pour le Ki67 par 10 grand champ à fort grandissement, marquage P53 positif.
Données cliniques et biologiques spécifiques
Tumeurs endocrines du pancréas
Les tumeurs endocrines du pancréas se développent, soit à partir de cellules normalement présentes dans les îlots de Langerhans (insulinome, glucago- nome, somatostatinome), soit à partir de cellules normalement disparues du pancréas endocrine après quelques semaines de vie (gastrinome). Les symp- tômes cliniques apparaissent fréquemment pour des tumeurs de très petite taille. Le diagnostic nosologique sera porté sur la mise en évidence d’une sécré- tion hormonale d’origine tumorale responsable de la symptomatologie clinique. Cependant, il n’est pas rare que plusieurs sécrétions soient mises en évidence pour une même tumeur au niveau plasmatique, sans traduction clinique (4).
Insulinome
L'insulinome est le plus souvent révélé par des manifestations d'hypoglycémie, l’évolution peut être sévère avec des crises convulsives ou un coma. Une obésité est notée chez environ 40 % des malades. L'hyperinsulinémie basale est inconstante (20 % à 25 % des cas). Après avoir éliminé d’autres causes banales d’hypoglycémie, le diagnostic repose sur l’épreuve de jeûne. Elle doit être réalisée en milieu spécialisé pendant une durée de quarante-huit heures durant laquelle le patient n’absorbe que des boissons non sucrées. Si la glycémie capil- laire est inférieure à 0,50 g/l, l’épreuve est arrêtée après dosage immédiat d’insuline, de peptide C et de glycémie plasmatique. L’épreuve de jeûne est anormale dans 67 % des cas d'insulinomes à la vingt-quatrième heure et dans 95 % des cas à quarante-huit heures. L'absence de réduction de l'insulinémie endogène est spécifique de la présence d'un insulinome. La présence d’une proportion importante de précurseurs de l'insuline (pro-insuline) ou de frag- ments de chaîne, comme le peptide C, est en faveur d’un insulinome malin ; elle permet, en outre, d’éliminer le diagnostic d’hyperinsulinisme factice par administration d’insuline ou de sulfamide hypoglycémiant. Si aucune hypogly- cémie ne survient en présence d’une cétose de jeûne, le diagnostic d’insulinome est peu probable.
Gastrinome
Le diagnostic est évoqué devant un syndrome de Zollinger et Ellison (SZE).
Les manifestations cliniques évocatrices sont des ulcérations duodénales s’éten-
dant au-delà du genu superius et a fortiori jéjunales, un ulcère duodénal résistant
à un traitement bien conduit ou une œsophagite sévère et une diarrhée volu-
mogénique. La diarrhée est liée non seulement à l'augmentation des sécrétions
digestives (gastriques, bilio-pancréatiques, duodéno-jéjunales) induites par
l'hyperacidité intra-intestinale, mais également à la maldigestion (pH intralu- minal acide), à la malabsorption (jéjunite) et à l'accélération de la motricité intestinale. Les lésions endoscopiques du tube digestif supérieur sont présentes dans 85 % des cas et la diarrhée dans 65 % des cas. Chacun de ces symptômes peut précéder le diagnostic pendant plusieurs années. L’utilisation large des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) pourrait retarder le diagnostic en masquant les symptômes ; en effet, une étude a révélé que le nombre de nouveaux SZE a baissé depuis l’introduction des IPP, mais qu’à l’inverse le diagnostic de SZE métastatique était plus fréquent, comparé à la période précé- dant l’introduction des IPP (5).
Biologiquement, le diagnostic repose sur la mise en évidence d’une hyper- sécrétion gastrique acide et d'une hypergastrinémie à l'état basal. Un débit acide basal horaire supérieur ou égal à 10 mmol d'ions H+/h, ainsi qu’une concentration acide basale supérieure à 100 mmol d'H+/l, sont évocateurs. La gastrinémie basale est élevée dans 90 % des SZE. Cependant, des anomalies du débit acide basal se rencontrent également dans des ulcères duodénaux ou des œsophagites par reflux banales et la gastrinémie basale peut être élevée chez de nombreux patients en cas de prise d’IPP ou de gastrite atrophique fundique (auto-immune ou liée à Helicobacter pylori). Le diagnostic de certitude est apporté par un test dynamique à la sécrétine. Après perfusion de sécrétine, l’élévation du débit acide associé à l’élévation de la gastrinémie affirme le diagnostic dans 97 % des cas. Ce test permet également de redresser le diagnostic lorsque la gastrinémie basale est normale.
Les gastrinomes sont plus souvent localisés dans la paroi duodénale ou dans un ganglion péri-pancréatique que dans le pancréas, ceux-ci étant générale- ment de plus grande taille (6).
Glucagonome
Le glucagonome associe un syndrome clinique d'hypersécrétion de glucagon à une tumeur à cellules A. Le glucagonome ne devient généralement symptoma- tique qu'après une longue période d'évolution lorsqu'il sécrète une très grande quantité d'hormones. Il s’agit alors d’une tumeur volumineuse, le plus souvent métastatique au moment du diagnostic.
Les manifestations cliniques sont dominées par l’atteinte cutanée, présente
dans 90 % des cas. L'érythème nécrolytique migrateur est caractéristique :
nécrose superficielle de l'épiderme aux points de friction. Il évolue en une à
quatre semaines : macule érythémateuse, bulle, surface érodée, croûte et
guérison centrale, puis pigmentation cicatricielle fréquente. Cet érythème est
récurrent. Il peut s'accompagner d'alopécie, de dépilation, de conjonctivite, de
glossite et de chéilite. L'atteinte cutanée, probablement en rapport avec l'hy-
percatabolisme azoté, précède le diagnostic de glucagonome de six à huit ans
en moyenne ; la réduction de l'hyperglucagonémie (octréotide ou exérèse
tumorale) peut la faire régresser.
L'amaigrissement témoigne de l'hypercatabolisme induit par le glucagon, il n’a pas de valeur pronostique. Des complications thrombo-emboliques surviennent fréquemment. Une diarrhée sans malabsorption, des douleurs abdominales et des troubles psychiques, avec parfois encéphalopathie de type carentie, l sont plus rarement observés.
Les anomalies biologiques sont liées à l’action du glucagon sur la glycogé- nolyse et la lipolyse. Le diabète sucré, presque toujours présent, n'est pas corrélé à l'importance de l'hyperglucagonémie en raison d’une sécrétion d'in- suline associée normale, voire augmentée. Une hypoprotidémie avec hypoalbuminémie inférieure à 30 g/l ainsi que d’autres anomalies biologiques sont fréquentes : hypoamino-acidémie portant surtout sur les acides aminés glucoformateurs (alanine, glutamine), hypocholestérolémie et hypotriglycéri- démie secondaires à la réduction de la synthèse hépatique des VLDL, anémie normochrome, normocytaire.
La glucagonémie basale est constamment augmentée. Cependant, d'autres circonstances peuvent provoquer une hyperglucagonémie, généralement infé- rieure à 500 pg/ml : diabète sucré, insuffisance rénale, insuffisance hépatique, anastomose porto-cave, hyperglucagonémie familiale. La sécrétion tumorale est inachevée (forte proportion de proglucagon) et non régulée (sécrétion non freinée par l'administration orale de glucose).
VIPome
Il s’agit de tumeurs rares sécrétant du vasoactive intestinal peptide (VIP), entraî- nant une diarrhée hydrique profuse, réalisant le syndrome de Verner et Morrison. Ces tumeurs sont le plus souvent de siège pancréatique, mais il existe des tumeurs extra-pancréatiques dérivées de la crête neurale sécrétant du VIP (ganglioneurome, ganglio-neuroblastome ou phéo-chromocytome).
La tumeur est le plus souvent de taille supérieure à 3 cm et parfois d’emblée compliquée de métastases hépatiques.
La manifestation clinique principale du VIPome est la diarrhée. Celle-ci est liée à une hypersécrétion hydro-électrolytique de l'intestin grêle à laquelle s'ajoutent, au niveau colique, une hypersécrétion de potassium et des anoma- lies de la réabsorption hydrosodée. L'hypokaliémie sévère, la déshydratation et l'insuffisance rénale fonctionnelle sont les principales conséquences de cette diarrhée. Le diagnostic est apporté par le dosage du VIP plasmatique qui est très élevé, le plus souvent supérieur à 50 pmol/l.
Somatostatinome
Le somatostatinome est une prolifération tumorale très rare qui se développe de
façon exclusive à partir des cellules à somatostatine (cellules D). Sont exclues les
autres TE comportant un contingent de cellules D parfois groupées en une véri-
table sous-population tumorale. La localisation est le plus souvent pancréatique,
mais, dans plus de 40 % des cas, elle est intestinale, notamment duodénale.
Les métastases hépatiques ou ganglionnaires synchrones sont fréquentes.
Certaines anomalies cliniques ou biologiques en rapport avec la sécrétion hormonale, peuvent être retrouvées : diabète, lithiase vésiculaire, stéatorrhée, amaigrissement, hypochlorhydrie. Le dosage de la somatostatine plasmatique, en moyenne cinquante fois supérieure à la normale, confirme le diagnostic ; cependant, son élévation peut s'observer dans d'autres circonstances : cancer médullaire de la thyroïde, cancer du poumon à petites cellules, phéo-chromo- cytome. Les localisations duodénales présentent certaines caractéristiques : les manifestations cliniques et l’augmentation de la somatostatine plasmatique sont moins importantes, et une association avec une maladie de von Recklinghausen est retrouvée dans 50 % des cas.
Recherche d’une NEM1
La néoplasie endocrinienne multiple de type 1 (NEM1) est une maladie géné- tique autosomique dominante définie sur le plan clinique par l’association variable de plusieurs endocrinopathies :
– des lésions hyperplasiques et/ou tumorales des glandes parathyroïdes (95 %) ; – un adénome hypophysaire (42 %), soit sécrétant, le plus souvent, de la prolactine, plus rarement de l’hormone de croissance ou de l’ACTH, soit non sécrétant ;
– une tumeur du pancréas endocrine (54 %) (7).
D’autres anomalies peuvent également s’observer :
– une atteinte des surrénales à type d’hyperplasie ou de nodules (20 à 50 %), souvent non fonctionnelle, mais parfois responsable d’un syndrome de Cushing ou d’un hyperaldostéronisme ;
– plus rarement une tumeur carcinoïde bronchique, thymique ou digestive (5%) ; – des ECLomes fundiques en cas de SZE dans 30 % des cas.
Le SZE est la TEP la plus fréquemment associée à une NEM1 (environ 25 % des cas de SZE). Les gastrinomes sont fréquemment multiples et récidi- vants et sont souvent localisés dans la paroi duodénale (8).
Le dépistage de NEM1 doit être systématique en cas de SZE, de TEP multiples ou d’une association évocatrice. Le bilan comportera la recherche d’un hyperparathyroïdisme primaire par le dosage de la calcémie basale totale et ionisée et de la PTH basale. Cependant, l’hyperparathyroïdisme peut être normocalcémique et le diagnostic est alors fait par le test de charge calcique.
L’adénome hypophysaire est recherché par la résonance magnétique nucléaire (RMN) et l’atteinte surrénale par un scanner abdominal. Les ECLomes seront recherchés par la fibroscopie gastrique en cas de SZE.
Le gène responsable de la NEM1 situé sur le chromosome 11 a été
cloné (9). Le diagnostic génétique est difficile car il existe de multiples
anomalies génétiques du gène MEN1 et il n’y a pas de corrélation phéno-
type-génotype. Une fois la mutation identifiée, un dépistage génétique
familial peut être envisagé.
Tumeurs endocrines du tube digestif
Tumeurs développées aux dépens des cellules entérochromaffines
Les tumeurs carcinoïdes (TC) sont principalement de localisation appendi- culaire, iléale et rectale. Les TC sont habituellement de petite taille (< 2 cm) et longtemps asymptomatiques. Les TC appendiculaires et rectales sont le plus souvent découvertes fortuitement à un stade précoce, au cours d'une appendicectomie ou d’un examen endoscopique. Les TC du grêle sont révé- lées le plus souvent par un syndrome tumoral ou un syndrome carcinoïde.
Les signes cliniques au début sont non spécifiques, à type de douleurs abdo- minales et de troubles du transit intestinal d’allure banale. Ultérieurement, la tumeur peut provoquer un syndrome occlusif ou sub-occlusif, soit par obstruction endoluminale, soit en raison d’une fibrose mésentérique rétractile.
Le syndrome carcinoïde est provoqué par la libération de sérotonine et d’autres peptides (bradykinine, histamine, substance P…) par la tumeur. Ces substances sont métabolisées par le foie, ce qui explique que les TC intesti- nales localisées ne s’accompagnent généralement pas de syndrome carcinoïde.
En revanche, celui-ci peut apparaître en cas de métastases hépatiques, de métastases ganglionnaires volumineuses ou en cas de tumeur extradigestive, notamment bronchique ou ovarienne. Le syndrome carcinoïde associe deux symptômes principaux : le flush et la diarrhée. Le flush se caractérise par un érythème diffus du visage, du cou et de la face antérieure du thorax, dure quelques minutes et est non prurigineux. Dans certains cas, il peut être permanent et s’accompagner de télangiectasies. Il peut apparaître spontané- ment ou être déclenché par l'émotion, l'exercice, l'absorption de certains aliments, notamment l'alcool. La diarrhée est isolée dans 15 % des cas, permanente ou intermittente, d'allure motrice. Parmi les autres manifesta- tions du syndrome carcinoïde, il faut noter l'instabilité tensionnelle, en particulier au moment des épisodes de flush et le bronchospasme, qui peut être déclenché au moment d'une induction anesthésique et aggravé par les catécholamines. Une cardiopathie est observée en général après une longue période d'évolution dans environ un tiers des cas. Elle est liée à l'épaississe- ment fibreux de l'endocarde du cœur droit, se manifestant par une insuffisance tricuspidienne, un rétrécissement pulmonaire et une insuffisance cardiaque droite.
L'hypersécrétion de sérotonine est diagnostiquée par le dosage urinaire de
son métabolite, l'acide 5-hydroxy-indole acétique (5HIAA). Les conditions de
prélèvement doivent être strictes, le patient devant éviter, pendant les jours
précédents, les aliments riches en tryptophane : avocat, bananes, noix, ananas,
kiwis, chocolat, crustacés, thé, café, vanille (faux-positifs) et les médicaments
inhibant le métabolisme de la sérotonine tels que la phénothiazine et l’alpha-
méthyl-dopa (faux-négatifs). Le recueil est fait sur vingt-quatre heures dans un
bocal acidifié ou conservé au réfrigérateur. Des valeurs de 5HIAA supérieures
à 10 mg/24 h (55 µmol) sont évocatrices ; des valeurs supérieures à 30 mg/24 h (165 µmol) sont pratiquement spécifiques. L'élévation des 5HIAA urinaires peut être intermittente. Une élimination normale sur vingt-quatre heures n'ex- clut pas le diagnostic.
La sérotonine étant normalement contenue quasi exclusivement dans les plaquettes, son dosage devra se faire sur du plasma déplaquetté. Son élévation au-delà de 0,25 mg/l (142 µmol/l) est en faveur du diagnostic de tumeur carci- noïde. L'augmentation de la sérotonine sérique a une valeur diagnostique moindre que celle des 5HIAA.
Tumeurs développées aux dépens des cellules entérochromaffines-like Il s’agit de tumeurs développées aux dépens de cellules endocrines entérochro- maffines-like (EC-L) fundiques soumises à une hypergastrinémie prolongée.
Elles ont été décrites chez des patients atteints de maladies de Biermer ou dans les syndromes de Zollinger et Ellison, notamment en cas de NEM 1. Ces tumeurs sont découvertes à l’endoscopie gastrique et se présentent sous forme de petites saillies de la muqueuse fundique, de couleur framboisée, parfois érodées en surface. Les EC-Lomes sont parfois invasifs et responsables de méta- stases ganglionnaires et, plus rarement, hépatiques.
Diagnostic topographique des tumeurs endocrines digestives
Scintigraphie des récepteurs de la somatostatine (SRS)
L'injection d’octréotide marqué à l’indium 111 permet de visualiser en scinti- graphie (Octréoscan
®) les tumeurs ayant des récepteurs de la somatostatine (10).
La plupart des TEP ont des récepteurs de la somatostatine, mais les insuli-
nomes ne sont mis en évidence par la SRS qu’une fois sur deux, et certaines TE
peu différenciées ne fixent pas en SRS. La sensibilité de la SRS dépend beau-
coup de la taille tumorale, bien que des tumeurs de moins de 5 mm aient été
visualisées. L'association écho-endoscopie et SRS permet de détecter 90 % des
gastrinomes de petite taille (6). La SRS est l'examen ayant la plus forte sensi-
bilité (> 90 %) pour la détection des métastases hépatiques. Il est démontré
qu’elle modifie la prise en charge des malades atteints de TEP (11). Cet examen
doit donc être réalisé systématiquement dans le cadre du bilan initial, puis
rediscuté avant une décision thérapeutique importante ou devant une modifi-
cation de l'état clinique. La spécificité de la SRS est excellente en dehors de la
période postopératoire précoce ou d’une infection évolutive. En dehors d'un
contexte connu de tumeur endocrine, cet examen ne doit pas être fait dans le
but d'affirmer la nature endocrine des tumeurs.
Écho-endoscopie
L'écho-endoscopie (EE) est un des examens de référence pour visualiser et loca- liser les TEP. Sa sensibilité pour la détection des tumeurs pancréatiques varie de 75 % pour les tumeurs de moins de 2 cm à presque 100 % pour les tumeurs plus volumineuses (12). La sensibilité de l’EE est de 50 % pour les gastrinomes duodénaux et de 63 % pour les adénopathies péri-pancréatiques. Pour la loca- lisation des insulinomes, l’EE a supplanté les explorations invasives (artériographie et dosages étagés d’insuline). La gastrectomie totale ou partielle est une limite de l’examen.
Imagerie conventionnelle
La tomodensitométrie (TDM) et l'imagerie par résonance magnétique (RMN) ont une sensibilité équivalente pour la détection des TEP. Cependant, leur sensibilité est moindre que l'écho-endoscopie et la SRS pour la détection des petites tumeurs de moins d’1 cm.
Le diagnostic topographique de TC est fait par le transit du grêle dans 50 % des cas. Les images peuvent révéler une lacune tumorale endoluminale, une rétraction du mésentère en regard de la tumeur ou des signes de compression extrinsèques des anses grêles en rapport avec des adénopathies métastatiques.
La TDM abdominale peut mettre en évidence des adénopathies satellites ou une mésentérite rétractile. La TDM avec entéroclyse est en cours d’évaluation dans le diagnostic des petites tumeurs.
Les métastases hépatiques des TE sont très vascularisées. En RMN, elles apparaissent iso-intenses ou hypo-intenses en mode T1 et hyper-intenses en mode T2, l’injection de gadolinium provoquant un renforcement précoce et transitoire. En TDM, la prise de contraste est maximale au temps artériel.
Les métastases osseuses surviennent fréquemment dans l’évolution des TE.
Dans les SZE, elles apparaissent chez 30 % des patients atteints de métastases hépatiques, mais chez aucun patient sans adénopathies métastatiques. Les métastases osseuses sont le plus fréquemment ostéo-condensantes à la radio- graphie standard. En RMN, elles sont hypo-intenses en mode T1 et renforcées après injection de gadolinium. La scintigraphie osseuse au 99 mTc à une sensi- bilité équivalente à celle de la SRS.
Traitement
La prise en charge thérapeutique des TED est complexe. Il existe plusieurs
modalités thérapeutiques, allant de l'abstention thérapeutique à des résections
chirurgicales majeures, voire à des transplantations hépatiques, en passant par
le contrôle médical des symptômes. La relative rareté des TED et la nécessité
d'une stratégie thérapeutique parfois complexe rendent nécessaires une prise en charge multidisciplinaire, de préférence par une équipe expérimentée. Les modalités thérapeutiques dépendent essentiellement de la nature histologique (type histologique et différenciation), du site de la tumeur, de l’existence de métastases à distance et de l'évolutivité tumorale.
Traitement de l'hypersécrétion hormonale
La prise en charge d'un syndrome d'hypersécrétion hormonale est une urgence thérapeutique qui doit être débutée immédiatement en raison du risque de complication pouvant menacer le pronostic vital. Ce traitement peut être spéci- fique (inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) en cas de gastrinome, diazoxide en cas d'insulinome) ou non (analogues de la somatostatine essentiellement).
L'utilisation des IPP a constitué une avancée majeure dans le traitement symptomatique des gastrinomes, avec une importante diminution de la morta- lité liée à l’hypergastrinémie sévère (ulcères multiples, récidivants, et se compliquant très fréquemment).
Le traitement symptomatique de l’insulinome repose sur l’administration parentérale de sérum glucosé, parfois associé au diazoxide, dont l’activité hyperglycémiante est liée à l’inhibition de la sécrétion d'insuline et à l’aug- mentation des catécholamines circulantes favorisant la glycogénolyse par inhibition de la phosphodiestérase.
Chirurgie
La résection chirurgicale, seul traitement potentiellement curatif, doit toujours être considérée en premier lieu, non seulement au niveau de la tumeur primi- tive, mais également en cas de métastases résécables (13).
Maladie localisée
La chirurgie sera le plus souvent nécessaire et suffisante. En cas de résection chirurgicale curative, il n’a pas été montré qu’un traitement adjuvant soit utile.
Les TED appendiculaires sont le plus souvent découvertes fortuitement après appendicectomie, lors de l’analyse de la pièce opératoire. Une hémico- lectomie droite complémentaire avec curage ganglionnaire est recommandée en cas de taille supérieure à 2 cm, d’envahissement de la base, ou en cas de dépassement de la séreuse. Elle est discutée pour une taille comprise entre 1 et 2 cm et/ou en cas d’atteinte ganglionnaire ou vasculaire (tableau II).
En cas de TED de l’intestin grêle, il est parfois nécessaire d’effectuer de très
larges résections malgré une taille tumorale limitée, emportant un segment du
grêle, du mésentère et les territoires ganglionnaires régionaux. La résection
complète semble être un facteur pronostique majeur. Dans une étude portant sur 129 patients traités chirurgicalement pour un cancer primitif du grêle, la survie à cinq ans des TED du grêle (29 % des cas) était de 64 %. Par ailleurs, dans une grande série portant sur 314 patients opérés pour une TED de l’in- testin moyen, la survie était significativement meilleure chez les patients ayant eu une résection de la tumeur primitive par rapport à ceux n’en ayant pas eu (survie médiane 7,4 ans versus 4 ans, p < 0,01), de même que chez les patients ayant eu une résection de l’envahissement ganglionnaire mésentérique, même en présence de métastases hépatiques (14). Ces tumeurs sont assez souvent multiples, et parfois associées à d’autres tumeurs malignes intra-abdominales.
Pour les TED rectales, le traitement chirurgical consiste en une résection antérieure ou une amputation abdomino-périnéale selon la localisation par rapport au sphincter anal, comme pour les adénocarcinomes. Un traitement local endoscopique peut se discuter si la tumeur mesure moins de 2 cm, qu’elle est typique, ne dépasse pas la sous-muqueuse et s’il n’y a pas d’atteinte ganglionnaire. Dans ces cas, une surveillance ne semble pas nécessaire. Pour des tumeurs mesurant entre 1 et 2 cm, une excision chirurgicale par voie transanale peut être discutée. Cependant, des auteurs ont rapporté des cas d’envahisse- ment ganglionnaire sur des pièces opératoires de petites TED rectales de moins de 1 cm, ceci justifiant d’après eux une résection chirurgicale radicale, même pour les petites tumeurs.
Les TED gastriques sont traitées en fonction de leur type. Pour les TED liées à une hypergastrinémie (type I liées à une gastrite chronique atrophique ou type II survenant dans le cadre d’un SZE, souvent dans un contexte de NEM1), une résection endoscopique peut être proposée si elles sont peu nombreuses, de petite taille (< 1 cm) et de stade T1. Dans les autres cas, le contrôle de l’hypergastrinémie en cause pourrait être obtenu par les analogues de la somatostatine pour les TED gastriques de type II (15) ou par une antrec- tomie pour les TED de type I (16). En cas d’envahissement de la musculeuse, une résection chirurgicale est nécessaire. Les TED gastriques de type III
Tableau II – Tumeurs endocrines appendiculaires.
Critères Fréquence Risque Appendicectomie Hémicolectomie
métastatique droite
Taille ++++ > 2 cm < 5-10 % > 30 % Oui
1-2 cm Faible Suffisante ? Discutée
< 1 cm > 70 % quasi nul Suffisante Non
Base envahie ++ < 10 % Oui
Séreuse dépassée + Oui
Atteinte ganglionnaire +/- Suffisante ? Discutée
Emboles vasculaires +/- Suffisante ? Discutée
Histologie +/- typique Suffisante Non
atypique ? ?
non liées à une hypergastrinémie relèvent d’une chirurgie carcinologique (gastrectomie totale ou subtotale avec curage ganglionnaire), comme pour les adénocarcinomes gastriques.
Les TED duodénales sont rares. Dans une série de 27 patients, les auteurs recommandaient une excision locale pour les tumeurs de moins de 2 cm (résec- tion endoscopique pour les tumeurs < 1 cm et résection chirurgicale transduodénale pour les tumeurs de taille comprise entre 1 et 2 cm) suivie d’une surveillance endoscopique. Pour les tumeurs de plus de 2 cm, le bénéfice d’une résection chirurgicale par rapport à une résection endoscopique n’est pas clair, les 4 patients de cette série dans ce cas ayant tous récidivé dans des délais plus ou moins longs (2-9 ans) (17).
En cas de TEP, l’exérèse complète de la tumeur primitive est possible dans la majorité des insulinomes sporadiques et dans un grand nombre de cas de gastri- nomes sporadiques. La résection complète de la tumeur primitive semble être un facteur pronostique important (18). Les tumeurs non fonctionnelles sont souvent découvertes tardivement et plus rarement accessibles à un traitement chirurgical curatif. En cas de TEP localisée, on discutera, soit une énucléation de la tumeur, soit une exérèse pancréatique (duodéno-pancréatectomie céphalique, isthmectomie ou pancréatectomie gauche avec ou sans splénectomie) en fonction de la localisation de la tumeur, de sa probabilité de malignité et de ses rapports avec le canal pancréatique principal. L’intérêt d’une résection chirurgicale est controversé en cas de NEMI, en particulier en cas de gastrinome. Il est recom- mandé de traiter chirurgicalement les tumeurs responsables de symptômes mettant la vie des malades en danger (insulinomes, VIPomes et glucagonomes).
Il n’y a pas d’attitude standard après exérèse chirurgicale à visée curative. La surveillance devra tenir compte essentiellement du type tumoral, de l’extension et de l’âge. Une surveillance annuelle par examen clinique et échographie est recommandée (13).
Maladie métastatique
En cas de métastases hépatiques résécables, une chirurgie curative doit être proposée. Après exérèse curative de métastases hépatiques de TE, les survies à cinq et dix ans sont de l’ordre de 80-90 % et 50-60 % (19). Après exérèse pallia- tive, la survie à quatre ans est d’environ 60 % (20) et, en l’absence de résection, elle n’est que de 35 % (21). Une chirurgie palliative peut être discutée si l’exé- rèse de plus de 80 % des métastases est possible, surtout en cas de symptomatologie fonctionnelle, notamment de syndrome carcinoïde réfrac- taire aux autres traitements, mais aussi en cas de gène fonctionnelle liée à la taille des métastases.
L’intérêt de la transplantation hépatique est controversé. Elle est à discuter
en cas de métastases hépatiques isolées. Il semble que les résultats soient
meilleurs pour les TED que pour les TEP. La survie actuarielle à un et cinq ans
était de 59 % et 36 % (69 % à cinq ans pour les TED). Dans une revue de la
littérature recensant 103 patients transplantés, la survie globale à deux et cinq ans était de 60 et 47 %, mais la survie sans récidive à cinq ans était inférieure à 25 %. Les facteurs de mauvais pronostic en analyse multivariée étaient un âge supérieur à 50 ans et une intervention étendue, combinant transplantation hépatique et exentération abdominale ou intervention de Whipple.
Analogues de la somatostatine
Ils représentent un progrès majeur dans le traitement palliatif des TE grâce à leur action importante sur l’hypersécrétion hormonale (22). La somatostatine (SS-14) est une hormone naturelle tétradécapeptidique présente dans les cellules neuro-endocrines du tractus gastro-intestinal et dans les cellules D des îlots pancréatiques. Elle entraîne une diminution de la concentration sérique de nombreux peptides intestinaux (insuline, glucagon, gastrine…) et inhibe la réponse physiologique post-prandiale à ces peptides. Les récepteurs de la soma- tostatine, dont cinq sous-types (sst1 à sst5) ont été individualisés, sont présents dans la majorité des TED et TEP (surtout les sst2, sauf les insulinomes qui comportent en majorité des récepteurs de type sst3 ou sst5). La demi-vie de la somatostatine naturelle est très courte (quelques minutes) et limite son utilisa- tion thérapeutique, d’où le développement d’analogues qui ont une grande affinité pour les récepteurs sst2 et sst5, moindre pour le sous-type sst3. L’acétate d’octréotide est un composé octapeptidique de synthèse dont la demi-vie est trente fois plus longue que celle de la somatostatine naturelle. La dose utilisée d’octréotide par voie sous-cutanée varie de 50 µg x 2/j à 500 µg x 3/j. Les formes retards des analogues de la somatostatine présentent l’avantage de ne nécessiter qu'une injection mensuelle ou bimensuelle, ce qui permet d’améliorer l’obser- vance thérapeutique, le confort et la qualité de vie des patients traités (23, 24).
L’efficacité des analogues de la somatostatine sur le contrôle symptomatique est bien établie. Une méta-analyse a montré une amélioration très nette des syndromes carcinoïdes chez 92 % des patients, avec une rémission complète des symptômes dans 40 à 60 % des cas (25). Le lanréotide (23) a une efficacité sur le syndrome carcinoïde comparable à celle de l’octréotide (24), avec un effet positif sur la qualité de vie des patients (26). Les analogues de la somatostatine permettent une amélioration symptomatique en cas de VIPome et de glucago- nome chez respectivement environ 80 et 90 % des patients. L’efficacité antisécrétoire en cas d’insulinome semble moins importante, probablement en rapport avec une faible expression des sous-types 2 des récepteurs à la somato- statine. Un échappement thérapeutique, ou tachyphylaxie, est relativement fréquent, survenant dans un délai de dix-huit mois en moyenne après le début du traitement et pouvant nécessiter une augmentation des doses pour main- tenir l’effet symptomatique.
L'action antitumorale des analogues de la somatostatine est démontrée in
vitro, mais reste discutée en situation clinique. Une stabilisation tumorale est
observée chez environ 50 % des patients initialement progressifs, mais le taux
de réponses objectives reste faible, de l'ordre de 5 % (27, 28). Les tumeurs lentement évolutives sont plus souvent contrôlées que les tumeurs rapidement progressives (29).
Chimiothérapie
Chimiothérapie des TEP
La chimiothérapie systémique est une des options thérapeutiques disponibles en cas de TE pancréatique métastatique non accessible à un traitement chirur- gical. Elle doit être discutée en cas de tumeur progressive ou en présence de symptômes liés à la tumeur ne pouvant être traités autrement.
En monochimiothérapie, la streptozotocine (STZ) est une des drogues les plus efficaces avec 36 % à 42 % de réponses tumorales objectives (RO) d’une durée médiane supérieure à dix mois (30, 31). L'adriamycine (ADR) a donné 20 % de RO (32) et le DTIC de 9 % à 50 % de RO (31, 33). Les études de phase II évaluant les polychimiothérapies ont montré des taux de réponses un peu supérieurs à ceux observés avec les monochimiothérapies : les associations 5-FU-ADR-STZ et 5-FU-DTIC-ADR ont permis d’obtenir une réponse tumorale objective dans environ 55 % (34) et 25 % (35). L'intérêt du cispla- tine n'est pas démontré dans cette indication et seulement 15 % de RO étaient observées avec le protocole FAP (36).
Une étude randomisée a montré que l'association 5-FU + STZ était supé- rieure au 5-FU seul en terme de réponse tumorale (37) et une autre que l'association ADR + STZ était significativement supérieure à l'association 5-FU + STZ, avec des taux de réponse de l’ordre de 70 % et une survie médiane de 2,2 ans (38) (tableau III). Compte tenu des critères d'évaluation
Tableau III – Polychimiothérapie des TE pancréatiques bien différenciées.
ADR : adriamycine ; STZ : streptozotocine ; 5-FU : 5-fluoro-uracile ; CLZ : chlorozotocine, AF : acide folinique ; DTIC : déticène.
Référence Protocoles Phase n RO (%) Durée RO Survie
(mois) médiane
Eriksson, 1990 (62) ADR + STZ II 25 36 22 -
Rougier, 1991 (36) 5-FU + ADR + CDDP II 5 20 9 -
Rivera, 1998 (34) STZ + 5-FU + ADR II 12 54,5 15+ 21+
Ollivier, 1998 (63) 5-FU + AF + DTIC II 9 44 - -
Bajetta, 2002 (35) 5-FU + DTIC + ADR II 32 25 - -
Moertel, 1980 (37) STZ III 42 36 17 16,5 mois
5-FU + STZ 42 63 17 26 mois
Moertel, 1992 (38) ADR + STZ 36 69 * 18 2,2 ans *
5-FU + STZ III 33 45 * 14 1,5 ans *
CLZ 33 30 17 1,4 ans
* p = 0,05 * p = 0,004
de la réponse tumorale, les taux de réponses obtenus dans ces essais randomisés sont certainement surestimés et l'efficacité de l'association ADR + STZ a récemment été remise en cause (39). Cette association reste cependant consi- dérée comme le traitement de référence et permet d'obtenir environ 30 à 35 % de réponses objectives (40, 41). L'association 5-FU + DTIC ± ADR est une option (13). L'association LV5-FU2 + irinotécan, qui a donné des résultats encourageants chez des patients prétraités (42), est actuellement évaluée en première ligne dans une étude de phase II de la FFCD.
Chimiothérapie des TED
Les essais thérapeutiques ayant évalué l'efficacité de la chimiothérapie systé- mique dans les TED sont peu nombreux et souvent critiquables, l'efficacité anti-tumorale n'ayant pas été jugée selon les critères stricts actuels. Les résul- tats obtenus en monochimiothérapie avec la plupart des drogues évaluées ont été décevants. Le 5-FU et l'adriamycine semblent les drogues les plus efficaces, avec respectivement 26 et 21 % de RO (31). Les polychimiothérapies sont également peu efficaces (tableau IV). L'association ADR + STZ a permis d'ob- tenir 40 % de RO dans un essai de phase II (43). L’association ADR + 5-FU s'est révélée moins efficace en terme de survie (seize mois versus vingt-quatre mois) que l'association 5-FU + STZ dans un essai randomisé (44). L'association 5-FU + STZ, qui permet d'obtenir environ 30 % de RO d'une durée médiane de trois à quatre mois, reste actuellement la chimiothérapie de référence de TE bien différenciées du tube digestif (31). On peut signaler une étude rétrospec- tive récemment publiée qui a évalué une adaptation de cette association, le 5-FU bolus étant remplacé le schéma LV5-FU2 (45). Le taux de RO était de 53 % chez 15 patients (dont aucun n'avait de TE bien différenciées du tube digestif ). Ce schéma paraît moins toxique que l'association classique avec aucune toxicité sévère rapportée.
Tableau IV – Polychimiothérapie des TE bien différenciées du tube digestif.
5-FU : 5-fluoro-uracile ; CPM : cyclophosphamide ; STZ : streptozotocine ; ADR : adriamycine ; MTX : méthotrexate ; CDDP : cisplatine ; VP 16 : étoposide ; DTIC : déticène.
Référence Protocole n RO (%) Survie médiane (mois)
Moertel, 1979 (64) 5-FU + CPM 47 26 -
5-FU + STZ 42 33
Engstrom, 1984 (65) 5-FU + STZ 80 22 15
ADR 81 21 11
Frame, 1988 (43) ADR + STZ 33 40 11
Haller, 1990 (44) 5-FU + STZ 67 16 24
5-FU + ADR 75 13 16
Rougier, 1991 (36) 5-FU+ADR+CDDP 15 14 27
Bajetta, 2002 (35) 5-FU + ADR + DTIC 12 50 % -
Chimiothérapie des TE peu différenciées
La stratégie thérapeutique des TEPD est très différente de celle des TE bien différenciées en raison de la grande agressivité de ces tumeurs qui sont en général diagnostiquées à un stade avancé et non accessibles à un traitement chirurgical. La survie médiane spontanée des patients n'est que de quelques mois, et les moyens thérapeutiques sont peu nombreux et peu efficaces. Dans les rares formes diagnostiquées à un stade localisé et ayant pu bénéficier d'une résection complète, la sévérité du pronostic de ces tumeurs peut faire discuter la réalisation d’une chimiothérapie adjuvante sans preuve réelle d’efficacité.
La chimiothérapie est le traitement de première intention. L'association étoposide plus cisplatine (VP16 + CDDP) est actuellement considérée comme la chimiothérapie de référence (tableau V). Elle a permis d'obtenir 67 % de RO (dont 17 % de réponses complètes) et une durée médiane de réponse de huit mois (46). Dans la série de l'institut Gustave-Roussy (41 patients), le taux de réponse objective était de 41,5 %, la survie médiane sans progression de 8,9 mois et la survie médiane de quinze mois (47). Malgré leur chimiosensibi- lité, le pronostic des TEPD reste mauvais puisque les patients progressent rapidement et le taux de survie à deux ans est inférieur à 20 %.
Interféron alpha
Les premiers résultats concernant l’intérêt de l’interféron dans le traitement des TED sécrétantes datent de 1983 (48). L’interféron a un effet antisécrétoire indiscutable, avec une réponse biochimique chez 40 à 50 % des patients et une amélioration symptomatique chez 40 à 70 % des patients. L'effet antitumoral est moins important, avec environ 15 % de réponses objectives et 40 % de stabilisation tumorale (49). Dans une étude randomisée, il a été rapporté un
« avantage de survie » après traitement par interféron (50). L’adjonction d’in- terféron aux analogues de la somatostatine paraît intéressante dans le contrôle symptomatique lorsque les analogues de la somatostatine ne sont pas ou plus efficaces (51). Un effet antitumoral de l’association interféron + analogues de la somatostatine a été évoqué avec la description, dans une étude, d’une réponse complète et de 13 stabilisations chez 21 patients traités, dont 16 progressaient sous octréotide (52).
Tableau V – Chimiothérapie des TE peu différenciées.
Références Protocole Nombre RO Survie
de patients (%) médiane (mois) Mayo Clinic (46) VP16 130 mg/m2IVPC de J1 à J3 +
CDDP 45 mg/m2IVPC J2 et J3 18 67 19
Institut VP16 100 mg/m2IV1h J1 à J3 +
Gustave-Roussy (47) CDDP 100 mg/m2J1 41 41,5 15
Chimio-embolisation
L'hypervascularisation artérielle des métastases et la possibilité d'augmenter les concentrations intratumorales des drogues cytotoxiques sont la base du rationnel du traitement intra-artériel hépatique (embolisation et/ou chimio- thérapie) (53). La chimio-embolisation associant l’injection intra-artérielle hépatique d’une drogue cytotoxique en émulsion dans du lipiodol (l'adriami- cine, le 5-fluoro-uracile et la streptozotocine ont été utilisés) et une embolisation permet d'obtenir des taux de réponses morphologiques dans environ 30 à 80 % des cas pendant des durées médianes variant de six à quarante-deux mois selon les séries (54, 55). Dans les TED, une nette amélio- ration du syndrome carcinoïde a été décrite dans 60 à 100 % des cas, ainsi qu’une réponse biochimique (baisse des 5HIAA urinaires de plus de 50 %) dans plus de 50 % des cas (56). Une amélioration importante de douleurs liées à une volumineuse hépatomégalie tumorale a également été rapportée après embolisation, ainsi que le contrôle d’hypoglycémies menaçant le pronostic vital, et réfractaires à tout traitement dans le cadre d’un insulinome (54). Cette modalité thérapeutique a également montré son intérêt sur le contrôle du syndrome carcinoïde en cas d’échappement aux analogues de la somatostatine.
Le rôle de l'ischémie obtenue par l'occlusion artérielle semble majeur et il n'a pas été définitivement démontré que l'adjonction d'une chimiothérapie intra- artérielle à une embolisation en augmente l'efficacité.
Après (chimio)embolisation, un syndrome post-embolisation (fièvre, douleurs abdominales, nausées, vomissements, cytolyse hépatique) est fréquent et nécessite un traitement symptomatique adapté. La possibilité de survenue d’une crise carcinoïde aiguë justifie la prescription d'un traitement par analogues de la somatostatine, « encadrant » la procédure. Une couverture anti- biotique est également recommandée. Une contre-indication importante est l’existence d’un antécédent d’anastomose bilio-digestive en raison d’un risque important de complications septiques pouvant menacer le pronostic vital. Les principales autres contre-indications sont l’existence d’une thrombose veineuse portale et d’une insuffisance hépatocellulaire.
Radiofréquence
Pour le moment, les données concernant l’utilisation de la radiofréquence (RF)
par voie percutanée ou per-opératoire dans les TE digestives sont rares et ses
indications non validées (57). La RF pourrait être, comme c'est le cas dans le
cancer colorectal, une technique intéressante en complément de la résection
chirurgicale pour le traitement de métastases hépatiques résiduelles après
exérèse, ou encore de métastases difficilement résécables au plan anatomique,
ou encore (pour la RF percutanée) en cas de contre-indication opératoire liée
au terrain chez des patients ayant peu de localisations hépatiques.
Radiothérapie métabolique
L’Iode
125et le MIBG (meta-iodobenzylguanidine)
131ont été utilisés avec des résultats variables selon les séries. Il ressort des principales études que leur intérêt semble résider dans l’obtention d’une amélioration symptomatique dans 60 à 70 % des cas et d’une stabilisation de la maladie, mais l’évolutivité tumorale initiale n’est pas toujours précisée (58). Une innovation récente, encore en cours d’évaluation, est l’application thérapeutique des analogues de la somatostatine marqués (111In-DTPA-octréotide, et plus récemment 90Ytrium-DOTA-Tyr-octréotide) (59). Les premiers résultats semblent encourageants avec l’observation de réponses objectives dans de petites séries (60, 61).
Conclusion
La prise en charge des TE digestives doit être multidisciplinaire. La prise en charge symptomatique d'une hypersécrétion hormonale est impérative. La chirurgie, seul traitement curatif, doit toujours être discutée initialement, et secondairement, après obtention d'une réponse thérapeutique. L'exérèse chirurgicale de la tumeur primitive est classiquement recommandée, même en cas de TED avancée. En situation métastatique, les indications thérapeutiques doivent être discutées en tenant compte du siège de la tumeur primitive et des métastases, de la différenciation cellulaire, de l’évolutivité avec évaluation de la rapidité de croissance des métastases.
En cas de TE peu évolutive, une surveillance initiale peut être proposée avec
un premier bilan d'évaluation assez rapide (de deux à quatre mois) permettant
de juger de l'évolutivité tumorale, avant de décider d'un traitement antitu-
moral. Si la tumeur est lentement évolutive (stabilité tumorale sans nouvelle
localisation), une surveillance associée éventuellement à un traitement par
analogues de la somatostatine pourra être proposée. Si la tumeur est évolutive
(progression morphologique ou nouveaux sites métastatiques), un traitement
antitumoral pourra être envisagé. En cas de TEP, on proposera volontiers une
chimiothérapie systémique en première intention, alors qu'en cas de TED,
moins chimiosensibles, une chimio-embolisation en cas de métastases hépa-
tiques isolées ou prédominantes est souvent l'option privilégiée. Il est
cependant difficile d'établir un arbre décisionnel et des schémas précis de prise
en charge, compte tenu de la grande variabilité des cas qui doivent être discutés
de façon individuelle en réunion de concertation multidisciplinaire.
Références
1. Lepage C, Bouvier A, Phelip J et al. (2003) Incidence et prise en charge des tumeurs endo- crines malignes : étude de population en Côte-d'Or et Saône-et-Loire de 1976 à 1999.
Gastroenterol Clin Biol 27 (HS1): A162
2. Couvelard A, Felce-Dachez M, Degott C (2003) Classification histologique des tumeurs endocrines du pancréas. Gastroenterol Clin Biol 27: 15-9
3. Solcia E, Klöppel G, Sobin L (2000) Histological typing of endocrine tumours. 2nd ed.
Berlin: World Health Organization - International Histological Classification of Tumours 4. Aparicio T, Baudin E, Rougier P et al. (1996) Étude des marqueurs dans les tumeurs endo-
crines du pancréas. Gastroenterol Clin Biol 20: A34
5. Corleto VD, Panzuto F, Falconi M et al. (2001) Digestive neuroendocrine tumours:
diagnosis and treatment in Italy. A survey by the Oncology Study Section of the Italian Society of Gastroenterology (SIGE). Dig Liver Dis 33: 217-21
6. Cadiot G, Lebtahi R, Sarda L et al. (1996) Preoperative detection of duodenal gastrinomas and peripancreatic lymph nodes by somatostatin receptor scintigraphy. Gastroenterology 111: 845-54
7. Verges B, Boureille F, Goudet P et al. (2002) Pituitary disease in MEN type 1 (MEN1): data from the France-Belgium MEN1 multicenter study. J Clin Endocrinol Metab 87: 457-65 8. Cadiot G, Vuagnat A, Doukhan I et al. (1999) Prognostic factors in patients with Zollinger-
Ellison syndrome and multiple endocrine neoplasia type 1. Groupe d'Étude des Neoplasies Endocriniennes Multiples (GENEM et Groupe de recherche et d'étude du syndrome de Zollinger et Ellison (GRESZE). Gastroenterology 116: 286-93
9. Lemmens I, Van de Ven WJ, Kas K et al. (1997) Identification of the multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) gene. The European Consortium on MEN1. Hum Mol Genet 6:
1177-83
10. Krenning EP, Kwekkeboom DJ, Bakker WH et al. (1993) Somatostatin receptor scinti- graphy with [111In-DTPA-D-Phe1]- and [123I-Tyr3]-octreotide: the Rotterdam experience with more than 1000 patients. Eur J Nucl Med 20: 716-31
11. Cadiot G, Bonnaud G, Lebtahi R et al. (1997) Usefulness of somatostatin receptor scinti- graphy in the management of patients with Zollinger-Ellison syndrome. Gut 41: 107-14 12. Ruszniewski P, Amouyal P, Amouyal G et al. (1995) Localization of gastrinomas by endo-
scopic ultrasonography in patients with Zollinger-Ellison syndrome. Surgery 117: 629-35 13. (2003) Que faire devant un cancer digestif en 2003 ? Recommandations de la Fédération fran-
cophone de cancérologie digestive (FFCD). Seconde partie. Gastroenterol Clin Biol 27: 43-58 14. Hellman P, Lundstrom T, Ohrvall U et al. (2002) Effect of surgery on the outcome of
midgut carcinoid disease with lymph node and liver metastases. World J Surg 26: 991-7 15. Tomassetti P, Migliori M, Caletti GC et al. (2000) Treatment of type II gastric carcinoid
tumors with somatostatin analogues. N Engl J Med 343: 551-4
16. Guillem P, Vlaeminck-Guillem V, Leteurtre E et al. (2002) Tumeurs endocrines fundiques sur gastrite atrophique : intérêt de l“antrectomie. Gastroenterol Clin Biol 26: 782-5 17. Zyromski NJ, Kendrick ML, Nagorney DM et al. (2001) Duodenal carcinoid tumors: how
aggressive should we be? J Gastrointest Surg 5: 588-93
18. Madeira I, Terris B, Voss M et al. (1998) Prognostic factors in patients with endocrine tumours of the duodenopancreatic area. Gut 43: 422-27
19. Johanson V, Tisell LE, Olbe L et al. (1999) Comparison of survival between malignant neuroendocrine tumours of midgut and pancreatic origin. Br J Cancer 80: 1259-61 20. Que FG, Nagorney DM, Batts KP et al. (1995) Hepatic resection for metastatic neuroen-
docrine carcinomas. Am J Surg 169: 36-42; discussion 42-3
21. Carty S, Jensen R, Norton J (1992) Prospective study of aggressive resection of metastatic endocrine tumors. Surgery 112: 1024-32
22. Lamberts SW, van der Lely AJ, de Herder WW, Hofland LJ (1996) Octreotide. N Engl J Med 334: 246-54
23. Ruszniewski P, Ducreux M, Chayvialle JA et al. (1996) Treatment of the carcinoid syndrome with the longacting somatostatin analogue lanreotide: A prospective study in 39 patients. Gut 39: 279-83
24. Rubin J, Ajani J, Schirmer W et al. (1999) Octreotide acetate long-acting formulation versus open-label subcutaneous octreotide acetate in malignant carcinoid syndrome. J Clin Oncol 17: 600-6
25. Gorden P, Comi RJ, Maton PN, Go VL (1989) NIH conference. Somatostatin and somato- statin analogue (SMS 201-995) in treatment of hormone-secreting tumors of the pituitary and gastrointestinal tract and non-neoplastic diseases of the gut. Ann Intern Med 110: 35-50 26. O'Toole D, Ducreux M, Bommelaer G et al. (2000) Treatment of carcinoid syndrome: a
prospective crossover evaluation of lanreotide versus octreotide in terms of efficacy, patient acceptability, and tolerance. Cancer 88: 770-6
27. Shojamanesh H, Gibril F, Louie A et al. (2002) Prospective study of the antitumor efficacy of long-term octreotide treatment in patients with progressive metastatic gastrinoma.
Cancer 94: 331-43
28. Hejna M, Schmidinger M, Raderer M (2002) The clinical role of somatostatin analogues as antineoplastic agents: much ado about nothing? Ann Oncol 13: 653-68
29. Aparicio T, Ducreux M, Baudin E et al. (2001) Antitumour activity of somatostatin analogues in progressive metastatic neuroendocrine tumours. Eur J Cancer 37:1014-9 30. Broder LE, Carter SK (1973) Pancreatic islet cell carcinoma. II. Results of therapy with
streptozotocin in 52 patients. Ann Intern Med 79: 108-18
31. Moertel C (1987) An odyssey in the land of small tumors. J Clin Oncol 5: 1503-22 32. Moertel CG, Lavin PT, Hahn RG (1982) Phase II trial of doxorubicin therapy for advanced
islet cell carcinoma. Cancer Treat Rep 66: 1567-9
33. Ramanathan RK, Cnaan A, Hahn RG et al. (2001) Phase II trial of dacarbazine (DTIC) in advanced pancreatic islet cell carcinoma. Study of the Eastern Cooperative Oncology Group-E6282. Ann Oncol 12: 1139-43
34. Rivera E, Ajani JA (1998) Doxorubicin, streptozocin, and 5-fluorouracil chemotherapy for patients with metastatic islet-cell carcinoma. Am J Clin Oncol 21: 36-8
35. Bajetta E, Ferrari L, Procopio G et al. (2002) Efficacy of a chemotherapy combination for the treatment of metastatic neuroendocrine tumours. Ann Oncol 13: 614-21
36. Rougier P, Oliveira J, Ducreux M et al. (1991) Metastatic carcinoid and islet cell tumours of the pancreas: a phase II trial of the efficacy of combination chemotherapy with 5-fluo- rouracil, doxorubicin and cisplatin. Eur J Cancer 27: 1380-2
37. Moertel CG, Hanley JA, Johnson LA (1980) Streptozocin alone compared with strepto- zocin plus fluorouracil in the treatment of advanced islet-cell carcinoma. N Engl J Med 303:
1189-94
38. Moertel C, Lefkopoulos M, Johnsson LA (1992) Streptozocin-doxorubicin, streptozocin- fluorouracil or chlorozotocin in the treatment of advanced islet-cell carcinoma. N Engl J Med 326: 519-23
39. Cheng PN, Saltz LB (1999) Failure to confirm major objective antitumor activity for strep- tozocin and doxorubicin in the treatment of patients with advanced islet cell carcinoma.
Cancer 86: 944-8
40. Ruszniewski P, Hammel P, Tigaud J et al. (2002) Chimiothérapie systémique chez les malades atteints de tumeurs endocrines digestives (TED) : une efficacité à réviser.
Gastroenterol Clin Biol 26, HS1
41. Delaunoit T, Ducreux M, Boige V et al. (2004) The doxorubicin-streptozotocin combina- tion for the treatment of advanced well-differentiated pancreatic endocrine carcinoma; a judicious option? Eur J Cancer 40: 515-20
42. Ducreux M, Kergoat P, Boige V et al. (2002) Évaluation de l'efficacité de la chimiothérapie par LV5FU2-Campto dans les tumeurs neuroendocrines metastasées. Gastroenterol Clin Biol 26: HS1
43. Frame J, Kelsen D, Kemeny N et al. (1988) A phase II trial of streptozotocin and adria- mycin in advanced APUD tumors. Am J Clin Oncol 11: 490-5
44. Haller DG, Schutt A, Dayal Y et al. (1990) Chemotherapy for metastatic carcinoid tumors:
an ECOG phase II-III trial. Proc Am Soc Clin Oncol 9: 102
45. Gonzalez MA, Biswas S, Clifton L, Corrie PG (2003) Treatment of neuroendocrine tumours with infusional 5-fluorouracil, folinic acid and streptozocin. Br J Cancer 89: 455-6 46. Moertel CG, Kvols LK, O'Connell MJ, Rubin J (1991) Treatment of neuroendocrine carci-
nomas with combined etoposide and cisplatin. Cancer 68: 227-32
47. Mitry E, Baudin E, Ducreux M et al. (1999) Treatment of poorly differentiated neuroen- docrine tumours with etoposide and cisplatin. Br J Cancer 81: 1351-5
48. Oberg K, Funa K, Alm G (1983) Effects of leukocyte interferon on clinical symptoms and hormone levels in patients with mid-gut carcinoid tumors and carcinoid syndrome. N Engl J Med 309: 129-33
49. Faiss S, Pape UF, Bohmig M et al. (2003) Prospective, randomized, multicenter trial on the antiproliferative effect of lanreotide, interferon alfa, and their combination for therapy of metastatic neuroendocrine gastroenteropancreatic tumors-the International Lanreotide and Interferon Alfa Study Group. J Clin Oncol 21: 2689-96
50. Jacobsen MB, Hanssen LE, Kolmannskog F et al. (1995) Interferon-alpha 2b, with or without prior hepatic artery embolization: clinical response and survival in mid-gut carci- noid patients. The Norwegian carcinoid study. Scand J Gastroenterol 30: 789-96
51. Tiensuu Janson EM, Ahlstrom H, Andersson T, Oberg KE (1992) Octreotide and inter- feron alfa: a new combination for the treatment of malignant carcinoid tumours. Eur J Cancer 10: 1647-50
52. Frank M, Klose KJ, Wied M et al. (1999) Combination therapy with octreotide and alpha- interferon: effect on tumor growth in metastatic endocrine gastroenteropancreatic tumors.
Am J Gastroenterol 94: 1381-7
53. Venook AP (1999) Embolization and chemoembolization therapy for neuroendocrine tumors. Curr Opin Oncol 11: 38-41
54. Dominguez S, Denys A, Madeira I et al. (2000) Hepatic arterial chemoembolization with streptozotocin in patients with metastatic digestive endocrine tumours. Eur J Gastroenterol Hepatol 12: 151-7
55. Roche A, Girish BV, de Baere T et al. (2003) Trans-catheter arterial chemoembolization as first-line treatment for hepatic metastases from endocrine tumors. Eur Radiol 13: 136-40 56. Dominguez S, Denys A, Menu Y, Ruszniewski P (1999) Hepatic arterial chemoemboliza-
tion in the management of advanced digestive endocrine tumours. Ital J Gastroenterol Hepatol 31 Suppl 2: S213-5
57. Berber E, Flesher N, Siperstein AE (2002) Laparoscopic radiofrequency ablation of neuroendocrine liver metastases. World Journal of Surgery 26: 985-90
58. Mukherjee JJ, Kaltsas GA, Islam N et al. (2001) Treatment of metastatic carcinoid tumours, phaeochromocytoma, paraganglioma and medullary carcinoma of the thyroid with (131)I-meta-iodobenzylguanidine [(131)I-mIBG]. Clin Endocrinol (Oxf ) 55: 47-60 59. Otte A, Mueller-Brand J, Dellas S et al. (1998) Yttrium-90-labelled somatostatin-analogue
for cancer treatment. Lancet 351: 417-8
60. Buscombe JR, Caplin ME, Hilson AJ (2003) Long-term efficacy of high-activity 111in-pentetreotide therapy in patients with disseminated neuroendocrine tumors. J Nucl Med 44: 1-6
61. Waldherr C, Pless M, Maecke HR et al. (2002) Tumor response and clinical benefit in neuroendocrine tumors after 7.4 GBq (90)Y-DOTATOC. J Nucl Med 43: 610-6 62. Eriksson B, Skogseid B, Lundqvist G et al. (1990) Medical treatment and long-term survival
in a prospective study of 84 patients with endocrine pancreatic tumors. Cancer 65: 1883-90 63. Ollivier S, Fonck M, Becouarn Y, Brunet R (1998) Dacarbazine, fluorouracil, and leucovorin in patients with advanced neuroendocrine tumors: a phase II trial. Am J Clin Oncol 21: 237-40 64. Moertel CG, Hanley JA (1979) Combination chemotherapy trials in metastatic carcinoid
tumor and the malignant carcinoid syndrome. Cancer Clin Trials 2: 327-34
65. Engstrom PF, Lavin PT, Moertel CG et al. (1984) Streptozocin plus fluorouracil versus doxorubicin therapy for metastatic carcinoid tumor. J Clin Oncol 2: 1255-9
