SARCOMA EPITELIODE: ASPETTI DIAGNOSTICI, CLINICI, ED EPIDEMIOLOGICI. PROFILI DI EVENTUALE RESPONSABILITA’ PROFESSIONALE LEGATI AL POSSIBILE RITARDO DIAGNOSTICO.

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TAGETE 1 - 2018 Year XXIV ISSN 2035 – 1046

SARCOMA EPITELIODE: ASPETTI DIAGNOSTICI, CLINICI, ED EPIDEMIOLOGICI. PROFILI DI EVENTUALE RESPONSABILITA’ PROFESSIONALE

LEGATI AL POSSIBILE RITARDO DIAGNOSTICO.

Descrizione di un caso clinico.

Angelo Porrone ¹ Cinzia Calabrese ²

ABSTRACT

Il sarcoma epitelioide rappresenta una forma relativamente rara di sarcoma dei tessuti molli, ma con aspetti di localizzazione di sede, di presentazione clinica e di evoluzione neoplastica, di notevole interesse prognostico e medico legale.

La circostanza di un ritardo diagnostico è abbastanza frequente, in ragione della possibilità di questo tumore maligno di localizzarsi in diverse strutture e di simulare spesso situazioni morbose legate ad affezioni invece, in larga prevalenza, benigne.

1 Angelo Porrone - Specialista in Medicina Legale e delle Assicurazioni, Specialista in Medicina del Lavoro, Specialista in Dermatologia e Venereologia, Specialista in Oncologia, Isernia - Roma

2 Cinzia Calabrese – Biologa, Master II livello “Consulenza tecnica di parte e di ufficio” presso la “Scuola Nazionale Peritale di Roma - Dipartimento di scienze forensi, Isernia - Roma

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La necessità, quindi, di una diagnosi oncologica specifica, quanto mai precoce, appare fondamentale, in considerazione della notevole aggressività di questa forma neoplastica e della prognosi molto severa della stessa, soprattutto negli stadi localmente avanzati ed avanzati del tumore.

Questo lavoro scientifico vuole essere, pertanto, un contributo di conoscenza su un tema poco conosciuto, ma di sicuro interesse clinico e medico legale, per i possibili profili di responsabilità professionale, legati al frequente ritardo diagnostico, rispetto all’esordio clinico, che, come indicato, spesso si realizza per questo tipo di neoplasia.

INTRODUZIONE

Interessanti appaiono gli aspetti generali relativi ai sarcomi epitelioidi come descritti in un articolo dal titolo “Epithelioid Sarcoma” di Laila Chbani e al., Am J Clin

Pathol. 2009;131(2):222 – 227, Internet,

www.medscape.com/viewarticle/707427_print.

Il sarcoma epitelioide rappresenta una forma rara di sarcoma dei tessuti molli, a prognosi sfavorevole, in cui è stata evidenziata, negli studi genetici, una diminuita espressione del gene INI 1, come indicato da alcuni recenti studi di immunoistochimica su 106 casi di questo tipo di tumore.

Infatti circa l’81 % dei pazienti dello studio risultava negativo per INI 1.

In pratica, l'analisi univariata ha indicato chiaramente che le dimensioni del tumore e l’indice mitotico rappresentano parametri significativi per l’assenza di metastasi e per la sopravvivenza, e che posizione prossimale, dimensioni del tumore, multifocalità del tumore e indice mitotico sono i parametri più significativi ai fini della sopravvivenza globale.

La perdita di INI 1 appare utile ai fini diagnostici ma appare indifferente ai fini prognostici.

La prima descrizione del sarcoma epitelioide risale al 1970 ed è dovuta ad Enzinger.

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La localizzazione più usuale si verifica, in genere, nelle estremità distali dei giovani adulti, apparendo come un nodulo nel derma o nel sottocute, o nei tessuti molli profondi a lento accrescimento.

Questo modello tradizionale di lesione neoplastica distale è caratterizzato dalla presenza di un aggregato composto di cellule epitelioidi disposte in noduli che comunemente presentano una necrosi centrale.

Successivamente, nel 1997, vennero descritte altre forme prossimali, localizzate nella parte profonda del bacino, nel perineo, nel tratto genitale e nelle estremità prossimali

Il tumore, in questo caso, è costituito da cellule epitelioidi carcinoma simili e / o con analogie rispetto alle cellule giganti di rabdomiosarcoma, ma con un decorso clinico più aggressivo rispetto ai tumori situati in sede distale.

Inoltre, esiste un possibile collegamento con il tumore maligno a tipo rabdomiosarcoma.

Nello studio dei 106 pazienti indagati, circa il 72 % aveva un’età inferiore a 40 anni e 76 casi, ancora pari a circa il 72 %, riguardavano le estremità, di cui 59 le estremità superiori, mani soprattutto, seguite da avambracci e braccia, e 17 le estremità inferiori, oltre a localizzazioni in sede perineale e zone genitali, testa – collo, parete toracica e mediastino.

Le dimensioni del tumore variavano fra 1 e 30 cm, con 1 / 3 dei casi aventi sede nel derma e sottocutaneo e 2 / 3 dei casi situati al di sotto della fascia superficiale.

In 80 casi il tumore era singolo, in 17 casi multiplo.

9 pazienti avevano metastasi al momento della diagnosi, 4 ai polmoni, 1 paziente ai linfonodi e ai polmoni e ai linfonodi, 2 pazienti in altre sedi.

Fra i fattori prognostici favorevoli si annoverano, età inferiore a 31 anni, sesso maschile, superficialità della lesione, sede distale della stessa, rispetto alla prossimale, dimensioni del nodulo minori di cm 5, assenza di multifocalità, assenza di necrosi, assenza di localizzazioni linfonodali, presenza di cellule convenzionali e assenza di cellule giganti, assenza di cellule simili a quelle del rabdomiosarcoma, basso indice mitotico, basso grado di indifferenziazione, negatività di cellule CD 34, negatività di cellule INI 1.

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Taluni aspetti vanno quindi testati attraverso indagini di immunoistochimica, con anticorpi per vimentina, AE 1 - AE 3, antigene epiteliale di membrana, CD 34, proteina S 100 e INI 1, con positività maggiore nelle cellule convenzionali rispetto a quelle giganti.

Una completa resezione riguardava 48 casi, un’escissione, completa o incompleta, 70 casi.

I problemi legati ad un’incompleta resezione riguardano la sede poco accessibile, come testa – collo, mediastino o perineo, o le dimensioni del tumore superiori a 80 mm.

Di tenore similare al precedente appare un articolo dal titolo “Soft-tissue sarcomas of the hand. Oncological outcome and prognostic factors.” di A. Pradhan e al., J Bone Joint Surg [Br] 2008;90-B:209-14.

In uno studio di 63 pazienti con sarcoma dei tessuti molli della mano, le tre diagnosi più comuni riscontrate erano, sarcoma sinoviale, sarcoma a cellule chiare e sarcoma epitelioide.

Nel 71 % dei casi veniva effettuata un’asportazione del tumore, nel 29 % dei casi l’amputazione della mano.

Nel caso di amputazione veniva adottato un ampio margine di resezione, ciò che era possibile solo nel 58 % dei casi di escissione.

Il rischio di recidiva locale è stata del 6% in quelli trattati con amputazione rispetto al 42% per coloro che hanno tentato inizialmente il salvataggio dell'arto.

Si è potuto, quindi, calcolare che un margine insufficiente di escissione esponeva ad un rischio di recidiva locale 12 volte maggiore rispetto a quelli in cui era stato raggiunto un ampio margine di escissione.

In tal senso la radioterapia adiuvante non è in grado di recitare alcun ruolo nella riduzione delle recidive, rispetto ad un ampio margine di resezione.

Il tasso di sopravvivenza globale a cinque anni era dell’87% ed era correlato al grado e alle dimensioni del tumore e del margine chirurgico di resezione.

Attraverso lo studio si è potuto dimostrare che un buon margine di escissione è essenziale per ottenere il controllo locale di un sarcoma dei tessuti molli della mano e

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che il mancato raggiungimento di questo obiettivo si traduce in un elevato rischio si di recidiva locale che di malattia metastatica.

La gestione dei sarcomi dei tessuti molli della mano è una fonte di discussione fra chirurgo e oncologo.

La maggior parte dei sarcomi dei tessuti molli degli arti sono attualmente trattati con un'ampia escissione e aggiuntiva radioterapia.

Tuttavia, questo tipo di approccio è difficile da applicare a causa dell’anatomia della mano e della mancanza di tessuto molle facilmente sacrificabile.

Il sacrificio di importanti nervi, vasi e tendini per ottenere un margine adeguato può comportare notevoli riduzioni funzionali; viceversa l'obiettivo di preservare la funzione della mano con la sola rimozione del tumore stesso può compromettere il buon esito del trattamento.

Inoltre, è stato riportato che la radioterapia alla mano è mal tollerata ed è associata ad un aumento del rischio di tossicità a lungo termine e modesti risultati finali in termini di eradicazione del tumore.

In precedenza sono stati effettuati pochi studi per esaminare in modo specifico il trattamento chirurgico dei sarcomi dei tessuti molli della mano e il suo esito.

Lo studio in argomento ha consentito di valutare che la chirurgia degli arti con stretti margini, nel caso dei sarcomi dei tessuti molli, comporta un alto tasso di recidiva locale, anche con compromissione della sopravvivenza.

Di notevole interesse sul piano prognostico appare un contributo scientifico dal titolo “Epithelioid Sarcoma. A Clinicopathologic and Immunohistochemical Analysis of 106 Cases From the French Sarcoma Group” di Laila Chbani e al., Am J Clin Pathol 2009;131:222-227.

Il sarcoma epitelioide è una rara forma di sarcoma dei tessuti molli con una prognosi generalmente sfavorevole e per la quale è stato recentemente segnalata una perdita di espressione INI 1.

Viene qui riportato uno studio di 106 casi con caratteristiche cliniche, istologiche, e dati di immunoistochimica, tra espressione INI 1, e dati di follow-up.

Dei 106 casi, 70 sono apparsi istologicamente con il sottotipo convenzionale e 36 con il sottotipo a grandi cellule.

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INI1 era negativo in 86 casi, pari all’81,1%, di cui 57, circa 81%, di 70 convenzionali e 29, ancora pari a 81%, di 36 del sottotipo a grandi cellule.

Le modalità del trattamento erano disponibili per 76 casi e il follow-up per i 80 pazienti.

Degli 80 pazienti di cui era noto il follow up, 43, pari al 54%, avevano avuto metastasi e 25, pari al 31%,, erano morti a causa della malattia.

L'analisi univariata ha, pertanto indicato che le dimensioni del tumore e l’indice mitotico sono apparsi significativi per la sopravvivenza libera da metastasi, mentre la posizione prossimale, le dimensioni del tumore, la multifocalità del tumore, e l’indice mitotico si verificano significativi per la sopravvivenza globale.

La perdita di espressione di INI 1 è frequente nei sottotipi cellulari convenzionali e anche a grandi cellule del sarcoma epitelioide e può essere utilizzato come marcatore diagnostico, ma non dimostra alcun impatto prognostico.

In pratica, il sarcoma epitelioide è una forma rara di sarcoma dei tessuti molli descritta da Enzinger nel 1970.

Si verifica in genere nelle estremità distali dei giovani adulti, apparendo come un nodulo a crescita nel derma o nel sottocute o nei tessuti molli profondi.

Questa variante convenzionale lenta o distale è composta da cellule epitelioidi poligonale disposte in noduli che comunemente presentano necrosi centrale.

Nel 1997 è stato descritta una forma prossimale situata nella parte profonda del bacino, nel perineo, nel tratto genitale e nelle estremità prossimali.

Si compone in questo caso di cellule epitelioidi carcinoma simili e / o con aspetto di grandi cellule di rabdomiosarcoma, ed ha un decorso clinico più aggressivo dei tumori situati con localizzazione distale.

Inoltre, ha un possibile collegamento con il rabdomiosarcoma.

A livello molecolare, l’inattivazione bi - allelica del gene soppressore del tumore SMARCBI / INI1, localizzato sul cromosoma 22, è stato identificato come l'evento genetico specifico di tumori maligni tipo rabdomiosarcoma, qualunque sia la loro localizzazione.

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Recentemente, la cancellazione del gene SMARCBI / INI1 con inattivazione dello stesso è stata riportata nel tipo prossimale di sarcoma epitelioide.

L’espressione immunoistochimica di INI1 è stata recentemente studiata in 260 tumori maligni epitelioidi, tra cui 96 casi di sarcoma epitelioide, e ha mostrato una perdita di espressione di circa il 90% nei tumori tanto distali che prossimali.

Più incentrato sugli aspetti generali del sarcoma epitelioide appare un articolo dal titolo “Epithelioid Sarcoma” di Henry B. Armah e al., Arch Pathol Lab Med.

2009;133:814–819.

I sarcomi epitelioidi sono rari tumori mesenchimali di istogenesi sconosciuta e con apparenza di differenziazione multidirezionale, in prevalenza epiteliale.

Di fatto non hanno una controparte cellulare normale di origine, ossia una cellula normale di origine conosciuta, che si sia trasformata in senso neoplastico, e differiscono sia dai sarcoma sinoviale che dai carcinoma.

I sarcomi epitelioidi rappresentano meno dell'1% di tutti i sarcomi dei tessuti molli e di solito sono a crescita lenta, con un picco di incidenza in giovani adulti prevalentemente di sesso maschile, verificandosi prevalentemente alle estremità.

Istologicamente, formano dei noduli con necrosi centrale, circondata da cellule poligonali aventi blando citoplasma eosinofilo e alone periferico.

Tali cellule esprimono regolarmente vimentina, citocheratine, antigene di membrana epiteliale e CD34, mentre la colorazione è di solito negativa per proteina S100, desmina, e FLI-1.

A livello ultrastrutturale, si possono evidenziare le caratteristiche epiteliali e mesenchimali, tra cui la differenziazione miofibroblastica.

Tali tumori non manifestano prevalentemente nessuna caratteristica specifica citogenetica, ma in diversi casi hanno manifestato anomalie cromosomiche nella regione 22q.

Clinicamente denotano un alto tasso di recidiva, e presentano metastasi fino al 50% dei casi.

Sono state descritte varianti prossimale, fibroma simile, e angiomatoidi.

La variante prossimale, con cellule più grandi, nucleoli prominenti e cambiamenti sul versante del rabdomiosarcoma è clinicamente la più aggressiva.

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Si deve ad Enzinger nel 1970 la prima classificazione nosologica, dopo essere stato descritto come sarcoma aponeurotica nel 1961 da Laskowski e come sarcoma a grandi cellule del tendine nel 1968 da Bliss e Reed.

Si tratta, nel caso del sarcoma epitelioide di una forma relativamente rara, dei sarcomi dei tessuti molli, pari a circa 1 % degli stessi, a istogenesi sconosciuta, di solito a crescita lenta per tutto un lungo periodo di anni, con un aspetto patomorfologico apparentemente benigno, tale, di conseguenza, da essere spesso mal diagnosticato al primo frangente.

Il sarcoma epitelioide è un tumore mesenchimale con una differenziazione epiteliale predominante, che mostra positività sia per marcatori epiteliali che mesenchimali, come citocheratina, antigene di membrana epiteliale, vimentina e CD34.

In particolare, a differenza della maggior parte dei sarcomi dei tessuti molli, diffonde tipicamente per via linfatica, alle aree non contigue di pelle, ai tessuti molli profondi, alla fascia, e all’osso, oltre che come da estensione diretta.

Nella sua forma convenzionale o classica, di solito è un tumore solitario o multifocale che coinvolge il derma, il sottocute, o gli strati più profondi dei tessuti molli delle estremità distali dei giovani adulti.

Frequentemente, nel 55 - 60% dei casi ed è associata un’ulcerazione della pelle sovrastante.

Il classico tipo di sarcoma epitelioide è raro nei bambini e negli individui più anziani, e si verifica più comunemente negli uomini che nelle donne.

Ha una tendenza a sviluppare recidive locali e metastasi sequenziali nei linfonodi regionali, nei polmoni, nelle ossa, cervello e in altre sedi, compreso il cuoio capelluto, ciò che si verifica nel 40 - 50% dei casi e può essere ridotto adeguatamente con un accurato trattamento chirurgico.

Rappresentano fattori prognostici negativi riconosciuti il sesso maschile, l'età avanzata, le grandi dimensioni, la multifocalità, la posizione prossimale o assiale profondità dell'invasione, l’attività mitotica, la necrosi, l’invasione vascolare, un focolaio di emorragia del tumore, il coinvolgimento linfonodale, la citomorfologia rabdomioide, e l'escissione inadeguata.

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Il sarcoma epitelioide ha cellule con atipie solo lievi, anche se può apparire più pleomorfo in caso di recidive o di metastasi.

Pertanto, esso ha una diagnosi differenziale ampia rispetto a numerose patologie benigne e maligne, tra cui il granuloma anulare, il melanoma, e le neoplasie vascolari epitelioidi.

In buona sostanza il sarcoma epitelioide è caratterizzato da notevoli difficoltà diagnostiche, sia istopatologiche che cliniche, ciò che si traduce in un'alta frequenza di diagnosi errate iniziali e una perdita di tempo e un ritardo diagnostico cruciali per il trattamento.

Oltre al tipo classico più comune di sarcoma epitelioide o granuloma - simile, angiomatoide o angiosarcoma - simile e fibroso, sono stati osservati nel 1991 e nel 1992 sottotipi istiocitoma simili o fibroma – simili, rispettivamente.

Ultimamente è stato identificato un sottotipo aggressivo noto come tipo prossimale o assiale.

Il sottotipo prossimale viene descritto come un sottotipo istologico distinto di sarcoma epitelioide e differisce dal sottotipo classico per le sue più grandi cellule epitelioidi, con nuclei vescicolari, e nucleoli prominenti, l’abbondante citoplasma eccentrico, le significative atipie citologiche, i frequenti aspetti rabdomiosarcoidi.

Anche la necrosi tumorale rappresenta un riscontro comune nel sottotipo prossimale, ma di solito è assente l’aspetto granuloma simile, come nel tipo classico.

Clinicamente, il sottotipo prossimale si differenzia dal tipo classico per il suo modello di crescita multinodulare, una maggiore frequenza nei pazienti più anziani, una distribuzione più prossimale / assiale, principalmente, ma non esclusivamente, coinvolgendo il settore pelvico, perineale, e zone genitali, con una posizione più profonda, e un comportamento più aggressivo clinico fin dall'inizio, recidive più frequenti, precoce sviluppo di metastasi, e una più alta incidenza dei decessi correlati al tumore.

Tuttavia, non è ancora certo se la ridotta sopravvivenza associata al sottotipo prossimale sia dovuta alla sua diversa istomorfologia o alla sua minore resecabilità chirurgica, a causa della sua posizione più profonda, alla distribuzione più prossimale, e / o alle maggiori dimensioni del tumore all’atto della diagnosi.

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Clinicamente, il sarcoma epitelioide si presenta in modo usualmente indolore, come un nodulo solido nei tessuti molli profondi, a lenta crescita, meno frequentemente, a livello della cute o sottocute, spesso accompagnato da ulcerazioni superficiali, emorragia, necrosi, e placche.

Il tumore può raggiungere grandi dimensioni, fino a 20 cm di diametro.

Il sarcoma Epitelioide si può verificare a qualsiasi età, con un picco nei giovani adulti, ed è più frequente negli uomini.

Le lesioni ulcerative del sarcoma epitelioide hanno un aspetto con margini sollevati e sono inguaribili, clinicamente simili ad un granuloma anulare.

Lesioni profonde di sarcoma epitelioide possono estendersi lungo tendini, guaine o aponeurosi.

Il sottotipo prossimale si trova prevalentemente negli adulti, con fascia di età, da 13 a 80anni e mediana di 40anni, con una lieve prevalenza negli uomini, e soprattutto in regioni assiali o prossimali, tra cui i cingoli degli arti, del bacino, perineo, genitali, mediastino, e tronco.

Tuttavia, le tipologie classiche e prossimali si possono verificare sia in posizioni distali che prossimali.

In considerazione della proporzione superiore al solito dei dati relativi ai casi di tumore, riscontrati in associazione con traumi antecedenti, fino al 27% dei casi, è stata ipotizzata l'origine dal tessuto cicatriziale, anche se qualsiasi relazione causale è apparsa infondata.

Sotto il profilo istologico, il sarcoma epitelioide è in grado di imitare molti quadri microscopici, tra cui condizioni benigne e maligne, come ad esempio, il granuloma anulare, la necrobiosi lipoidea, l’infiammazione granulomatosa cronica, con aspetti, soprattutto, di noduli reumatoidi, l’istiocitoma fibroso, la fascite nodulare, la fibromatosi, il tumore a cellule giganti della guaina del tendine, il melanoma, il sarcoma del tendine a cellule chiare e il melanoma amelanotico dell’aponeurosi, lo schwannoma, il carcinoma squamoso metastatico, l’adenocarcinoma metastatico, soprattutto renale a cellule chiare, il sarcoma sinoviale, l’emangioendotelioma epitelioide, il leiomiosarcoma epitelioide, e tumori maligni extrarenali rabdomioidi del tessuto molle.

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La citologia presenta un blando aspetto pseudogranulomatoso nel tipo classico del sarcoma epitelioide del derma, e può portare a interpretazioni errate, come granuloma anulare, infiammazione (granulomatosa cronica, soprattutto noduli reumatoidi, o altro tipo di granuloma necrotizzante, specialmente necrobiosi lipoidea.

Tuttavia, la presenza di attività mitotica dovrebbe aumentare l'indice di sospetto di sarcoma epitelioide, e la presenza diffusa di positività per i marcatori epiteliali indicano la corretta diagnosi.

I sarcomi epitelioidi sono a volte composti da cellule mesenchimali di forma tale, da essere confusi con altre neoplasie, come i sarcomi sinoviali, i fibrosarcomi, gli angiosarcomi, il sarcoma fibroso maligno, gli istiocitomi, il tumore maligno extrarenale rabdomioide, l’emangioendotelioma epitelioide e il melanoma amelanotico.

Tuttavia, il sarcoma epitelioide è l'unico di questi a possedere la combinazione di positività alla citocheratina e alla vimentina.

Il sarcoma epiteliale pseudogranulomatoso prossimale dovrebbe essere distinto dalle altre neoplasie con caratteristiche epitelioidi e / o rabdomioidi, come il tumore maligno extrarenale rabdomioide, il rabdomiosarcoma epitelioide, il melanoma, il tumore maligno periferico della guaina dei nervi, e il carcinoma indifferenziato.

Appropriati studi di immunoistochimica mostrano positività per vimentina, citocheratine, CD34, antigene di membrana epiteliale e CA 125, e negatività per la proteina S100, HMB-45, FLI-1, e desmina, apparendo, quindi, utili per escludere la maggior parte di questi tumori menzionati dalla diagnosi differenziale.

In definitiva la co - espressione di vimentina e cheratina rappresenta la caratteristica immunoistochimica tipica del sarcoma epitelioide.

Il sarcoma epitelioide è un tumore di differenziazione incerta, per cui viene descritto come originatosi da una linea cellulare sconosciuta.

Tuttavia, l’istomorfologia, l’immunofenotipo, e l’ultrastruttura del sarcoma epitelioide suggeriscono l’esistenza di una neoplasia mesenchimale, con una differenziazione multidirezionale, tra cui la linea epiteliale, quella istiocitica, quella fibroblastica, miofibroblastica, endoteliale e perineurale.

Peraltro il sarcoma epitelioide si differenzia sia dal sarcoma sinoviale che dal carcinoma.

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Nonostante la sua differenziazione epiteliale, il sarcoma epitelioide differisce dal sarcoma sinoviale e dal carcinoma in molti aspetti.

È stato suggerito che lo stesso possa rappresentare un carcinoma delle parti molli, ma l'assenza di una componente locale carcinomatosa e l'assenza di una sede primaria del carcinoma nei casi segnalati altrove, rispetto alle parti molli, oltre all’immunofenotipo, in particolare il profilo CK e l'espressione di CD 34, contribuiscono a determinare nette differenze rispetto ai carcinomi, rendendo questa ipotesi insostenibile.

Peraltro, quale criterio di sede, clinicamente, il sarcoma epitelioide è spesso cutaneo e, di solito, si trova localizzato alle estremità, caratteristiche tutte che si dimostrano eccezionali per il sarcoma sinoviale.

Il sarcoma epitelioide si dimostra una neoplasia aggressiva, in cui la recidiva locale rappresenta la regola.

In caso di recidive subentranti, spesso nella comparsa di lesioni successive la localizzazione appare più prossimale, e, infine, metastatica.

Un’ampia escissione chirurgica totale con margini liberi, con amputazione o larga escissione in blocco, e l’uso di alte dosi di chemioradioterapia adiuvante rappresentano un trattamento ottimale, in grado di raggiungere bassi tassi di recidiva locale.

Tuttavia, anche questo tipo di trattamento è associato ad un tasso di recidiva che varia tra il 34% e il 77%, a seconda dell'adeguatezza dell’escissione iniziale, con metastasi presenti in circa il 40% dei pazienti, che coinvolgono principalmente i polmoni, i linfonodi regionali, il cuoio capelluto, le ossa e il cervello, e una sopravvivenza globale mediana di circa 88 mesi, per i pazienti senza metastasi a distanza, e solo di 8 mesi per quelli con metastasi.

Nella più grande serie studiata di 202 casi di sarcoma epitelioide in follow-up, il 77% aveva delle ricadute e il 45% presentava metastasi prevalentemente ai polmoni, il 51% delle metastasi globali, e locali linfonodali, il 34%, con ulteriori sedi date dal cuoio capelluto e delle altre aree della cute, pari al 22%, dalle ossa, cervello, fegato, e pleura.

Nel 36% dei pazienti si sviluppavano metastasi a distanza in assenza di recidiva locale.

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Una prognosi sfavorevole considera, quali fattori, la posizione prossimale, con un 71% di metastasi rispetto al 38% dei casi con sede distale, la quantità di necrosi e invasione vascolare presenti, istologicamente, una escissione inadeguata che, nel tipo di sarcoma epitelioide prossimale si dimostra ancora più aggressiva.

Infatti in due diverse serie di studio di sarcomi epitelioidi distali e prossimali, i primi si dimostravano sicuramente a prognosi più favorevole rispetto ai secondi, riguardo al tasso di recidiva locale, di metastasi a distanza, di sopravvivenza libera da malattia e di sopravvivenza globale.

Diversamente dalla maggior parte dei sarcomi dei tessuti molli, l’interessamento linfonodale è comune nel caso del sarcoma epitelioide.

Tuttavia, i polmoni rappresentano la sede più comune di metastasi a distanza.

Il coinvolgimento linfonodale rappresenta un segno prognostico infausto malgrado che sesso e dimensioni del tumore siano i più importanti determinanti dei risultati terapeutici.

Le donne hanno una prognosi migliore, con un tasso di sopravvivenza a 5 anni fino all’80% dei casi, mentre il tasso di sopravvivenza a 5 anni per gli uomini è del 40%.

Fattori favorevoli prognostici sono dati dalla giovane età all’atto della prima diagnosi, dal sesso femminile, 78% di tasso di sopravvivenza contro il 64% per gli uomini e dalle piccole dimensioni del tumore, inferiori a 5 cm.

Viceversa, l'età avanzata, la localizzazione multifocale della malattia, la sede iniziale prossimale dell’arto o la posizione assiale, la profondità d’invasione, l’alta attività mitotica, la necrosi, l’invasione vascolare, l’emorragia del tumore, la citomorfologia rabdoide e l’inadeguata escissione sono anticipatrici di una scarsa sopravvivenza libera da metastasi a distanza.

Alcuni studi hanno riscontrato una sopravvivenza a 5 anni del 70% ed una sopravvivenza a 10 anni del 42%, con un tasso metastatico del 40% in una serie.

Nel caso del sarcoma epitelioide, a causa del comportamento relativamente indolente, dell'incidenza di recidiva tardiva, e del tasso di mortalità a lungo termine, appare indicato il follow-up continuativo.

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In conclusione, il sarcoma epitelioide rimane un'entità clinicopatologica distinta per caratteristiche istomorfologiche, immunofenotipiche, e ultrastrutturali.

La corretta diagnosi dello stesso appare essenziale perché il sarcoma epitelioide può facilmente essere mal diagnosticato e confuso con un altro tumore, benigno e meno aggressivo, ovvero con altre lesioni epitelioidi maligne.

Generalmente, la presenza di grandi cellule poligonali con nucleoli prominenti e abbondante necrosi istologica colloca un possibile sarcoma epitelioide nell’ambito della diagnosi differenziale.

Occorre, però, un’indagine immunoistochimica di conferma per la diagnosi definitiva.

La rilevanza dei fattori prognostici, relativi al sarcoma epitelioide, è affrontata in un articolo dal titolo “Prognostic Factors for Survival in Patients with Epithelioid Sarcoma” di Muhammad Umar Jawad e al., Clin Orthop Relat Res (2009) 467:2939–

2948.

Lo studio riguarda 441 pazienti con sarcoma epitelioide presenti in un database e con estrazione di informazioni riguardante i dati anagrafici del paziente e le caratteristiche cliniche.

L’attuale stratificazione prognostica dei pazienti con sarcoma epitelioide si basa in gran parte su dati riportato da singoli centri con un numero limitato di pazienti.

Nello studio si è cercato di identificare i parametri prognostici principali dedotti tramite la sorveglianza, l’epidemiologia, e i risultati degli esiti presenti nel database.

La sopravvivenza specifica della malattia si è protratta fino a 100 mesi dopo la diagnosi, dopo di che si è verificato che la sopravvivenza era indipendente dal sarcoma epitelioide.

L'incidenza globale del sarcoma epitelioide, nel corso del 2005, è stata pari allo 0,041 per 100.000.

L'incidenza è aumentata dal 1973, con una variazione percentuale annua del 5,217%.

Attraverso l'analisi multivariata, è stato possibile verificare che, solo l'età più giovane di 16 anni, la fase locale della malattia, la negatività dei linfonodi e la resezione

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chirurgica del tumore, erano i parametri in grado di predire meglio la sopravvivenza specifica per malattia.

Nel tempo non è stato osservato nessun aumento della sopravvivenza, confrontando i decenni di diagnosi dal 1986 in poi.

In definitiva, dal database SEER utilizzato, si evince, come già detto, che solo un’età più giovane di 16 anni, i linfonodi negativi, la fase locale della malattia e la radicalità dell’intervento sulla malattia primaria sono in grado di predire, in modo indipendente, la sopravvivenza dei pazienti con sarcoma epitelioide.

La maggior parte dei pazienti si trova fra i 17 e il 60 anni, con un picco d’incidenza oltre i 75 anni di età, rappresentando i sarcomi epitelioidi circa 1 % di tutti i sarcomi dei tessuti molli.

I sarcomi epitelioidi prevalgono nel sesso maschile, con una prognosi nettamente meno favorevole rispetto al sesso femminile.

Gli aspetti generali del sarcoma epitelioide vengono ancora esaminati in un articolo dal titolo “Uncommon pattern in soft tissues epithelioid sarcoma” di Carmen Ardeleanu e al., Romanian Journal of Morphology and Embryology 2005, 46(3):229–

233.

Il sarcoma epitelioide è un tumore raro, ma estremamente variabile, simulando facilmente sia clinicamente che morfologicamente multiple patologie benigne, ossia lesioni come granulomi e altri tipi di tumori maligni, come melanomi acromici o carcinomi.

Gli aspetti istologici suggeriscono la presenza di un tumore epiteliale.

Ma è, in particolare il comportamento biologico atipico del tumore che colpisce, per una propensione alle metastasi linfonodali, talvolta alle grandi dimensioni e alle localizzazioni insolite.

Sono stati qui analizzati, retrospettivamente, tre casi di sarcomi epitelioidi con insolito aspetto clinico-morfologico, dovuto alle grosse dimensioni, istopatologico, per l’assenza di necrosi, e immunoistochimico.

Per l'immunoistochimica e la colorazione sono stati utilizzati i seguenti anticorpi: vimentina, EMA, citocheratine come KL1, CK19, proteina S-100, CD68, proteina p53, marcatori vascolari, quali CD31, CD34, antigene FVIII-correlati, HMB45, Melan A.

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Nei risultati si è potuto verificare che i tumori avevano dimensioni insolitamente grandi, assenza di necrosi e un modello vagamente alveolare.

La colorazione immunoistochimica ha mostrato una forte positività della proteina S-100, un’espressione variabile di citocheratine KL1 e CK19, in associazione a una positività scarsa per EMA, una positività zonale per CD34 e unaa reazione diffusa per vimentina.

In definitiva l'immunofenotipo del sarcoma epiteliode può avere una grande variabilità e la correlazione con gli aspetti clinico-morfologici appare necessaria per una buona valutazione diagnostica.

E’ bene, a tal riguardo, ricordare, che le cellule tumorali sono grandi, poligonale o arrotondate, con abbondante citoplasma eosinofilo, a volte con aspetto rabdoide, nuclei vescicolosi e nucleoli prominenti.

La presenza di vacuoli citoplasmatici e di spazi pseudo-vascolari è suggestiva per un’origine vascolare del tumore e questo è il motivo per denominazione di tali sarcomi epitelioidi, come angiomatoidi.

La prognosi del tumore dipende, in larga misura, dalle dimensioni iniziali del tumore, con tumori di dimensioni superiori a 5 cm aggressivi, dalla sede, con un tumore localizzato profondamente in un arto che appare, a sua volta, più aggressivo, dal numero di recidive e dalla presenza di metastasi locali o regionali, specie ai linfonodi.

In conclusione, lo studio immunofenotipico di tale tumore è importante perché, in correlazione alle caratteristiche anatomo – cliniche, permette una buona diagnosi differenziale e consente di distinguere il sarcoma epitelioide da un gran numero di lesioni pseudotumorali o tumorali, che invece si giovano di uno specifico trattamento, completamente diverso.

Vertente, invece, su aspetti epidemiologici di lesioni benigne e maligne della mano è un articolo dal titolo “The Epidemiology of Tumors and Tumor-like Lesions of the Hand and the Wrist” di Omer Sunkar Bicer, Clinical and Experimental Medical Sciences, Vol. 1, 2013, no. 7, 343 – 352, Internet, www.m-hikari.com.

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Gli studi epidemiologici hanno dimostrato che la maggior parte dei tumori, come lesioni della mano, sono benigni.

Lo scopo dello studio era quello di documentare l'incidenza, la tipologia, la localizzazione, distribuzione e trattamento di tumori della mano e del polso, e delle lesioni simili ai tumori.

A tal proposito sono stati valutati 579 casi che sono stati trattati chirurgicamente come tumori e come lesioni tumorali, della mano e del polso nel reparto di Ortopedia e Traumatologia della Facoltà di Medicina dell’Università di Cukurova tra il 1977 e il 2005.

Il 63,6% dei casi erano donne, 368, e il 36,4% erano uomini, 211.

L’età media era 32,5 anni.

La maggior parte delle lesioni erano benigne, pari al 98%, e il 49,7% erano cisti ganglionari.

In genere un buon esame fisico e radiologico sono sufficienti per un'adeguata diagnosi.

Tuttavia devono essere sempre rispettati rigorosamente i principi basilari relativi ai tumori e alla chirurgia della mano, per un trattamento adeguato, mentre l'approccio multidisciplinare rappresenta la più appropriata strategia, particolarmente nel caso dei tumori maligni.

I tumori della mano e del polso variano per incidenza, caratteristiche cliniche e gestione rispetto ai tumori delle altre parti del corpo.

Aspetti estetici o preoccupazioni funzionali portano la maggior parte dei pazienti a consultare un medico.

I tumori che si verificano a livello della mano possono derivare dai tessuti molli o dalle ossa.

L’incidenza dei tumori dei tessuti molli che si vedono nella mano riguarda il 15% del complesso di tutti quelli del corpo, mentre il 6% dei tumori ossei totali si verifica in questa sede.

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La maggior parte dei tumori è benigna, potendo, purtroppo, essere, trattata in modo indipendente a seconda delle diverse discipline coinvolte, causando a volte recidive e diagnosi oncologiche erronee.

Necessita, pertanto, un gruppo comprendente un radiologo oncologo e un patologo, esperto in malattie muscolo-scheletriche, per la corretta diagnosi e un trattamento adeguato.

Le radiografie sono diagnostiche nella maggior parte delle lesioni ossee.

Qualsiasi tessuto della mano, tessuti molli, la pelle, i vasi, ossa, le vene, ecc., può essere coinvolto nel processo.

La mano rappresenta un organo unico che può limitare sia la presentazione che il trattamento delle lesioni negli aspetti basilari della gestione del tumore.

I tumori della mano possono essere divisi in due gruppi:

• lesioni simil – tumorali

• e vere neoplasie,

con queste ultime che possono essere ulteriormente divise in tumori benigni e tumori maligni.

Sebbene la presentazione clinica dei tumori, generalmente, rappresenti la migliore guida per la diagnosi differenziale, la risonanza magnetica può aiutare a diagnosticare una lesione benigna dei tessuti molli distinguendola dalla rara neoplasia maligna.

I tumori benigni sono dati da gangliomi, xanthomi, tumori glomici, encondromi, emangiomi, lipomi e cisti mucose, e riguardano più dell'80% delle patologie neoformative, mentre i tumori maligni attengono a meno del 5% dei casi.

La biopsia escissionale è spesso l’approccio diagnostico risolutivo e definitivo per la maggior parte dei tumori della mano e del polso, anche se la biopsia preoperatoria è raccomandato particolarmente nei tumori maggiori di 2 cm di grandezza.

Nell'analisi epidemiologica condotta dei tumori e delle neoformazioni simil – tumorali delle mani e dei polsi, sono stati sono state segnalate lesioni circostanti alla mano che sono state trattate chirurgicamente.

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Le cisti gangliari rappresentano la lesione più comune che ha colpito il 49, 7 % dei casi, seguita dai tumori a cellule giganti della guaina tendinea, pari all’11,6 % dei casi, dai tumori glomici, e dagli altri.

In pratica le lesioni simil tumorali hanno riguardato il 59,6 % dei casi, i tumori benigni dei tessuti molli il 29,7 % dei casi, i tumori benigni ossei l’8,6 % dei casi e i tumori maligni il 2,1 % dei casi.

L’escissione delle lesioni deve essere meticolosa a causa della vicinanza delle strutture neurovascolari, presenti in gran numero.

Le cisti gangliari dovrebbero essere completamente asportate perché qualsiasi residuo potrebbe causare una recidiva della lesione per un meccanismo a valvola di raccolta del tessuto collageno mucoso.

Anche il tumore a cellule giganti della guaina tendinea, che è il secondo tumore più visto della mano, può causare recidive, per invasione circonferenziale della lesione che può portare al fallimento involontario dell’escissione totale.

La ricaduta di un tumore glomico può essere più fastidiosa a causa del dolore senza fine della lesione.

Tuttavia, la complicanza più devastante è la diagnosi erronea o tardiva di una lesione maligna.

La diagnosi del patologo è supportato dall’evidenze addizionali fornite dal chirurgo ortopedico e dal radiologo.

La collaborazione del chirurgo ortopedico, del radiologo e del patologo sono da ritenersi obbligatorie per un’adeguata diagnosi e un efficace trattamento.

In definitiva, il trattamento e la diagnosi efficaci richiedono un lavoro di squadra.

Una diagnosi corretta viene formulata con l’effettuazione della biopsia escissionale nella maggioranza dei casi.

Soprattutto, qualsiasi sospetto di malignità deve essere escluso mediante un’agobiopsia o una biopsia incisionale.

La biopsia di controllo deve essere anche eseguita dopo l’ultimo trattamento chirurgico, ai fini dei benefici terapeutici.

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Su aspetti similari al precedente verte un articolo dal titolo “Malignant tumours of the hand and wrist” di Binu P. Thomas e al., Indian J Plast Surg., 2011, May – Aug; 44 (2): 337 – 347.

I tumori maligni delle mani e dei polsi sono rari.

La presentazione clinica può simulare patologie benigne ed è necessario un alto indice di sospetto per la presenza di tumori maligni.

Nello studio, su un totale di 657 lesioni benigne / neoformazioni, riscontrate a tali livelli, sono stati identificati 39 tumori come maligni, pari al 5,9 %, che, a loro volta, per la maggioranza originano dalla cute, con una percentuale sul totale delle neoplasie maligne pari al 53,8 %.

La gestione di questi tipi di tumori è essenzialmente chirurgica.

In tali casi può essere utilizzata la chirurgia con lembi, onde ottenere la radicalità chirurgica e preservare la funzione.

In tutti i casi è necessario un approccio multimodale che utilizzi la chemio e la radioterapia adiuvanti, oltre all’uso della microchirurgia ricostruttiva.

Sono quindi richiesti vari protocolli che hanno l’obiettivo di ottenere la sopravvivenza libera da tumore.

La confusione diagnostica fra lesioni benigne e tumori maligni può avare conseguenze disastrose sul paziente.

Nella circostanza di tumori maligni delle mani è fondamentale effettuare la biopsia diagnostica, stabilire lo stadio della malattia,

Lo studio riguarda le diagnosi effettuate in India, in un centro, fra il 2000 e il 2010.

I tumori maligni delle mani si presentano come lesioni indolori che progrediscono silenziosamente nel tempo, per molti anni, fino alla comparsa del dolore e anche di lesioni ulcerative.

Occasionalmente la presentazione clinica può avvenire con una frattura patologica, in assenza di traumi pregressi di rilievo.

Lesioni maligne subungueali possono mimare una perionissi cronica.

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Lesioni ossee possono essere indagate con le radiografie.

La TC è sempre indicata per i tumori ossei, la RM è preferibile per le neoplasie dei tessuti molli, con possibilità di valutare l’estensione dei tumori e il coinvolgimento delle strutture circostanti.

La PET può essere utilizzata per valutare gli effetti della risposta alla chemioterapia.

La biopsia si può avvalere di tecniche chiuse o a cielo aperto.

La tecnica dell’agoaspirazione di materiale citologico, FNAC, può essere ben utilizzata in molti casi.

La tecnica a cielo aperto si lascia preferire in caso di tumori ossei.

La biopsia incisionale, ove richiesta, va pianificata adeguatamente, essendo finalizzata alla rimozione successiva completa della neoplasia.

La biopsia escissionale trova indicazione per tumori di dimensioni inferiori a cm 3, i9nteramente asportabili e con un margine di resezione prevedibile dalla lesione di non meno di cm 3.

Lo stadio dei tumori maligni delle ossa può esser stabilito in base all’istologia, al coinvolgimento compartimentale e alla presenza di metastasi.

Il sistema di classificazione adottato per lo stadio dei tumori dei tessuti molli è quello dell’AJCC, e comprende grading, ossia grado di anaplasia, dimensioni e profondità del tumore, presenza o assenza di metastasi.

L’obiettivo della chirurgia è la radicalità dell’asportazione del tumore, ottenuta attraverso l’asportazione compartimentale delle strutture coinvolte, o l’amputazione, e con ottenimento di margini di resezione liberi da neoplasia.

La chirurgia della mano resta, però la più difficile, per la necessità di preservare le strutture vicine e mantenere un buon grado di funzionalità.

I protocolli di chemioterapia utilizzano ciclofosfamide, vincristina e doxorubicina, oltre a ifosfamide ed etoposide, in alternativa, secondo schemi standard.

In conclusione i tumori maligni di mani e polsi sono rari, e occorre in tutti i casi formulare una diagnosi corretta identificando, ove possibile, le condizioni neoplastiche piccole e iniziali.

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La chirurgia resta il presidio essenziale, con necessità di margini di resezione liberi da infiltrazione neoplastica.

Le modalità di trattamento del sarcoma epitelioide sono affrontate in un articolo dal titolo “Treatment of epithelioid sarcoma at the Royal Marsden Hospital” di L. Livi e al., Sarcoma, September/December 2003, VOL. 7, NO. 3/4, 149–152.

Lo scopo dello studio era di valutare il trattamento e l'esito dello stesso, in caso di sarcoma epitelioide, in base alle caratteristiche cliniche e patologiche presenti.

Venivano pertanto identificati trentanove pazienti di età compresa fra 7-66 anni, e con una media di 23.

Il trattamento iniziale comprendeva escissione locale in 11 pazienti e una larga escissione in 14.

Veniva anche prescritta una radioterapia postoperatoria a fasci esterni in 22 pazienti con una dose totale di 60 Gy, applicata in due fasi.

Risultati indicavano che la sopravvivenza causa-specifica per l'intero gruppo era pari a 79, 63, 56 e 45% a 1, 3, 5 e 10 anni, rispettivamente.

Alla sede distale nell’arto è stata associata una prognosi migliore rispetto alla posizione prossimale negli arti.

Le conclusioni degli autori indicano come favorevole, in base ai dati ottenuti, l’effettuazione di un’ampia escissione funzionale, seguita da radioterapia a dosi radicali, nel tentativo di ridurre al minimo il rischio di recidiva locale, soprattutto quando i tumori primari sono più grandi di 3 cm.

I dati, pertanto suggeriscono lo stesso trattamento in caso di recidiva locale, ove tecnicamente possibile, che può permettere di evitare l'amputazione.

Il sarcoma epitelioide è un raro sottotipo dei sarcomi dei tessuti molli, descritto per la prima volta, sotto la sua denominazione corrente nel 1970.

Si tratta di un tumore ad alto grado di malignità che mostra aspetti istologici di differenziazione sia epiteliali che mesenchimali.

Il sarcoma epitelioide rischia di essere confuso con una varietà di tumori benigni e maligni, in particolare con un processo granulomatoso, il sarcoma sinoviale e il carcinoma ulcerato a cellule squamose.

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Il picco di incidenza si trova in giovani adulti, essendo raro nei bambini e nella vecchiaia.

Prevale nei pazienti di sesso maschile rispetto quelli di sesso femminile.

I principali siti di coinvolgimento sono dati dalle dita, dalle mani e dall’avambraccio; è il più comune sarcoma dei tessuti molli che coinvolge la mano e il polso.

I sarcomi epitelioidi possono insorgere sia nel sottocute che in tessuti più profondi.

Quando si trova nel sottocute, si presenta di solito sotto forma di noduli che possono essere solitari o multipli.

Le lesioni sono di solito saldamente ancorate a tendini o guaine tendinee.

Poiché molte lesioni sono multinodulari, la determinazione delle loro dimensioni esatte può essere difficoiltosa.

Le recidive multiple, spesso il risultato di una resezione marginale incompleta, sono una caratteristica tipica di questo tumore.

Le sedi più comuni di metastasi sono i linfonodi regionali e i polmoni, meno frequentemente il sistema nervoso centrale e i tessuti molli, in particolare il cuoio capelluto.

I fattori prognostici comprendono il sesso, le dimensioni, la profondità del tumore e la presenza di metastasi.

Precise informazioni sulle caratteristiche di sopravvivenza e prognostiche sono difficili da stabilire in questo sottotipo di sarcoma dei tessuti molli.

Il motivo di ciò è legato alla rarità della malattia.

Ciò, infatti, rende estremamente difficile giudicare la valutazione e il confronto dell'efficacia dei trattamenti è in letteratura sono riportati piccole serie, con un trattamento spesso mal descritto.

Lo scopo dello studio indicato nell’articolo era, quindi, quello di valutare il trattamento e l’esito dello stesso, rispetto alla clinica e alle caratteristiche patologiche.

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I risultati analitici dello studio indicavano che il 51% dei pazienti, ossia 20/39, erano morti e il 49% viveva, anche se un paziente aveva una malattia metastatica in atto.

La sopravvivenza causa-specifica per l'intero gruppo considerato era, rispettivamente di 79, 63, 56 e 45% a 1, 3, 5 e 10 anni.

I principali fattori prognostici per la sopravvivenza causa-specifica, in base allo studio, si sono rivelati, nel caso del sarcoma epitelioide, la sede del tumore, le dimensioni e l'età dei pazienti al momento della presentazione, con prognosi più favorevole per i soggetti più giovani.

Anche la posizione distale nell’arto colpito è stato associata ad una prognosi migliore rispetto alla sede prossimale degli arti, in base ai risultati dell'analisi univariata: infatti al momento dell'indagine, il 58% dei pazienti con tumore all’arto distale erano vivi in contrasto con solo il 20% di quelli in cui il tumore si era presentato nella parte prossimale dell’arto.

I pazienti con tumore localizzato al tronco, 2/22, con coinvolgimento vaginale,1/22, e con coinvolgimento dei linfonodi regionali, 3/22, e non completamente asportati, e con malattia bulky, 1/22, avevano sviluppato metastasi a distanza.

Peraltro, a parte i pazienti che non si trovavano in stato locale libero da malattia, i tre pazienti con linfonodi positivi erano andati incontro all’exitus, senza evidenza di recidiva locale.

A dimostrazione che l’età inferiore rappresenta un parametro favorevole, ai fini della sopravvivenza, il 73 % dei pazienti del proprio gruppo d’età che aveva meno di 30 anni era ancora vivo a 3 anni, in contrasto con il 48 % di quelli di età compresa fra i 40 e i 50 anni e il 33 % di quelli con età superiore a 50 anni.

Parimenti i soggetti con tumore di dimensioni maggiori di cm 6 erano tutti deceduti, mentre nei soggetti con tumore inferiore a cm 3 la mortalità era stata pari solo al 40 %.

Il tasso di recidiva locale era pari al 30 %, la sopravvivenza a 5 anni era del 39%.

In altri studi riferiti nell’articolo, il tasso di sopravvivenza a 5 anni è stato del 70

%, in altri ancora variabile fra il 58 e il 100 %, in considerazione soprattutto del piccolo numero di pazienti osservabili.

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In ogni caso la prima recidiva locale si verifica, in prevalenza, entro i primi 3 anni di follow up.

Invece la gran parte della malattia metastatica si verifica entro i primi 2 anni successivi all’ultimo trattamento.

Anche se i dati disponibili non hanno una piena significatività statistica, si evince che margini ampi di resezione migliorano nettamente il controllo locale della malattia e la sopravvivenza globale, con recidive presenti nel 55 % dei casi di limitato margine di resezione e solo nel 35 % dei casi trattati con ampia escissione dei margini.

Per tumori di dimensioni superiori a cm 3, con un’incompleta escissione, escissione solo locale e ampia escissione, la mortalità è stata, rispettivamente del 100

%, 50 % e 28 %.

Inoltre l’amputazione utilizzata come primo trattamento non sembra sortire maggiori vantaggi, in termini di sopravvivenza.

Invece la radioterapia locale radicale adiuvante dell’intero settore anatomico coinvolto sembrerebbe migliorare sia il controllo locale che la sopravvivenza globale del tumore, malgrado i fattori di confondimento delle statistiche legati alle diverse dimensioni delle neoplasie.

In ultima analisi, considerato il piccolo numero dei soggetti degli studi, i risultati degli stessi vanno valutati con cautela, circa le conclusioni.

DISCUSSIONE

Gli importanti aspetti diagnostici relativi al sarcoma epitelioide vengono discussi in un articolo dal titolo “Epithelioid sarcoma: a diagnostic challenge” di Pai K.K. e al., Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2006 Nov-Dec;72(6):446-8.

Il sarcoma epitelioide è un tumore dei tessuti molli poco comune e a crescita lenta, associato ad un'alta incidenza di recidive locali e metastasi.

Viene qui riportato il caso di un maschio di 26 anni, con sarcoma epitelioide localizzato sul palmo della mano destra, con una lunga storia clinica, di più di sette anni, che era stato inizialmente mal diagnosticato, prima come tubercolosi cutanea e poi come emangioendotelioma epitelioide, in modo tale che il trattamento era stato ritardato.

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Il paziente presentava metastasi. Era stato sottoposto presso un centro oncologico, ad un'ampia escissione della lesione seguita da radioterapia.

La revisione della letteratura, compresa la diagnosi differenziale, la clinica e l’istologia indica la presentazione del sarcoma epitelioide come frequente imitazione di patologie infiammatorie, di tumori benigni nonché di altre condizioni maligne.

In pratica esistono difficoltà diagnostiche sia in ambito clinico che istologico, da cui dipende l’alta frequenza degli errori diagnostici iniziali.

Il caso descritto riguardava un uomo di 26 anni, con una lesione ulcerativa a livello del palmo della mano destra, manifestatasi inizialmente come una placca, lentamente progredita di dimensioni e successivamente ulceratasi.

Veniva avanzata ipotesi, dal medico del posto consultato, di tubercolosi cutanea, confermata istologicamente, che non regrediva con il trattamento.

Si trattava di un nodulo ulcerato di cm 2,0 x 1,0, del palmo della mano destra.

Una successiva biopsia del nodulo confermava la presenza di un tumore nel derma composto da strati diffusi di cellule tumorali epitelioidi e fusiformi.

Erano poche le cellule tumorali che manifestavano la formazione di lumina intracitoplasmatica.

La neoplasia era altamente vascolare ed erano presenti aggregati linfoidi perivascolari.

Venivano verificate da due a tre mitosi per campo, in 10 campi ad alta potenza.

Veniva formulata una diagnosi di emangioendotelioma epitelioide e veniva consigliata una completa asportazione della lesione.

Pertanto veniva eseguita un’escissione più ampia rispetto allo standard.

Il campione asportato era costituito da tessuto a forma ellittica coperta da cute di dimensioni 2,5 x 1,5 centimetri.

La superficie mostrava la presenza di un’ulcerazione.

La sezione di taglio mostrava aree di colore grigio-bianco, irregolari infiltratesi fino alla base.

I margini di resezione erano stati colorati con inchiostro di china.

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All'esame microscopico si verificava la presenza di un tumore localizzato nel derma con un arrangiamento distinto multinodulare .

Alcuni dei noduli mostravano aree centrali di necrosi, degenerazione ed emorragia.

Il tumore si estendeva all'epidermide causando ulcerazioni.

La neoplasia aveva una popolazione bifasica, costituita sia da cellule tumorali epitelioidi che fusiformi.

Tra i noduli tumorali si osservavano aggregati linfoidi.

Erano anche presenti associate aree focali di calcificazione, come anche 8-9 mitosi / per campo, in 10 campi ad alta potenza.

La base del margine resecato era coinvolta dal tumore.

Veniva quindi formulata una diagnosi di sarcoma epitelioide.

Il paziente veniva sottoposto presso un centro oncologico ad un ulteriore trattamento, con un'ampia escissione seguita da radioterapia.

Erano assenti metastasi regionali e/o a distanza.

Nessuna recidiva locale veniva osservata dopo un anno dall’effettuazione dell'ampia escissione.

In definitiva, il sarcoma epitelioide, descritta come entità distinta da Enzinger nel 1970, è una forma di rara sarcoma dei tessuti molli ad alto grado di malignità, di cui rappresenta meno dell'1%, con una propensione nota per la recidiva locale. Il tumore pone una difficoltà diagnostica e viene spesso confusa con una condizione benigna o un altro processo maligno.

La modalità di presentazione è tipicamente quella di una lesione cutanea, sottocutanea o profonda, della porzione distale degli arti superiori nei giovani adulti, ma il tumore può verificarsi anche nelle estremità inferiori e occasionalmente nella regione del tronco o della testa e del collo.

Il sarcoma epitelioide ha la tendenza a diffondere localmente mediante i linfatici o lungo i piani fasciali e può dare luogo a molteplici noduli locali.

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I tumori superficiali sono spesso ulcerati. La diagnosi si basa su caratteristiche tipiche istologiche, con distinti aggregati nodulari di cellule epitelioidi e fusiformi, con presenza di necrosi zonale.

Il tumore presenta reattività immunoistochimica per markers epiteliali, cheratina e antigene di membrana epiteliale, e per marcatori mesenchimali, più spesso vimentina e CD34.

Nel caso descritto il tumore ha avuto necessità di un lungo periodo, pari a sette anni, prima che venisse formulata la diagnosi corretta.

In effetti il sarcoma epitelioide viene spesso male interpretato sul piano istopatologico, e viene confuso e mal diagnosticato con malattie granulomatose, verruche, carcinoma sinoviale, carcinoma a cellule squamose ulcerato, melanoma amelanotico, sarcoma a cellule chiare ed emangioendotelioma epitelioide.

E’ bene, pertanto, sottolineare, che nel sarcoma epitelioide, le cellule epitelioidi nelle lesioni sono più nettamente definite rispetto ai granulomi e le cellule epitelioidi stesse sono più grandi, più eosinofile e meno mature rispetto a quelle naturali.

La diagnosi differenziale fra sarcoma epitelioide e sarcoma sinoviale è data dall'assenza di strutture pseudoghiandolari e dalla tendenza a ulcerare, tipiche del primo.

Inoltre la mancata presenza di perle di cheratina e di discheratosi nell'epitelio adiacente aiuta la sua differenziazione dal carcinoma a cellule squamose.

L’emangioendotelioma epitelioide è una neoplasia vascolare a basso grado che può mimare il sarcoma epitelioide, ma la sua esistenza può essere esclusa in base all'assenza di necrosi e al basso numero di mitosi.

In definitiva, il caso descritto è stato mal diagnosticato, prima come tubercolosi cutanea, e poi, a causa della biopsia superficiale della lesione, poi come emangioendotelioma epitelioide.

La diagnosi di conferma del sarcoma epitelioide è stata però stabilita da una biopsia profonda, in base alle sue caratteristiche istopatologiche tipiche.

La prognosi del sarcoma epitelioide dipende dalla profondità del tumore rispetto alla fascia profonda, dalla presenza di una recidiva locale e dal coinvolgimento dei linfonodi regionali.

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Le dimensioni della lesione primaria, a tenore degli autori, non rappresentano un indicatore affidabile di prognosi, ma i tumori più piccoli sono associati ad un intervallo libero da metastasi a distanza significativamente migliore.

I tumori distali degli arti sono stati segnalati con una prognosi migliore rispetto ai tumori degli arti prossimali e a quelli assiali. I

l caso in esame non ha mostrato diffusione locale o coinvolgimento dei linfonodi regionali.

In letteratura sono stati riportati, in diversi studi, tassi di recidiva locale rispettivamente del 35%, del 69% e del 77%, a seconda degli autori.

In generale il sarcoma epitelioide ha una tendenza ad essere multifocale e a recidivare.

La frequenza di metastasi ai linfonodi regionali varia, in genere, tra il 22 e il 45%.

La presenza di metastasi a distanza è stata riportata fino al 45% dei pazienti affetti da sarcoma epitelioide.

Le sedi principali di metastasi sono solitamente il polmone e la pleura.

Nel caso descritto non sono state rilevate metastasi a distanza.

Il trattamento della malattia primaria è dato da un’ampia escissione locale, seguita da radioterapia adiuvante, nel tentativo di ridurre il rischio di recidiva locale.

Anche se è necessaria l’amputazione, relativamente frequente nel sarcoma epitelioide a causa della tendenza della malattia alla multifocaliotà, non appare esservi alcun vantaggio in termini di sopravvivenza legati ad amputazione primaria.

La chemioterapia viene raccomandata per la malattia metastatica, con un regime standard, che include in genere ifosfamide o doxorubicina, a volte in combinazione.

Il paziente in parola è stato sottoposto ad un'ampia escissione della lesione, seguita da radioterapia, ed appare indenne da malattia a distanza di un anno dalla diagnosi.

La prognosi peggiore dei sarcomi epitelioidi prossimali degli arti è ben illustrata in un articolo dal titolo “Proximal-type epithelioid sarcoma - Case report” di Luciana Mendes dos Santos e al., An Bras Dermatol. 2013;88(3):444-7.

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Il sarcoma epitelioide, descritto da Enzinger nel 1970, è un raro sarcoma dei tessuti molli che, in genere, si presenta come una massa sottocutanea o dermica profonda, in porzioni distali delle estremità degli adolescenti e dei giovani adulti.

Nel 1997, Guillou et al. hanno descritto un diverso tipo di sarcoma epitelioide, chiamato sarcoma epitelioide tipo prossimale, che si trova principalmente nelle regioni pelvica e perineale e nelle vie genitali di giovani adulti di mezza età.

Esso è caratterizzata da una proliferazione di cellule epitelioidi simile con caratteristiche rabdoidi e assenza di un modello granuloma - simile.

In questo articolo viene riportato un caso di sarcoma epitelioide di tipo prossimale, che si caratterizza per un comportamento clinico aggressivo, con metastasi a distanza e la morte verificatasi nove mesi dopo la diagnosi.

Il sarcoma epitelioide è un raro sarcoma dei tessuti molli che, si presenta in genere

come una massa sottocutanea o dermica profonda in porzioni distali delle estremità degli adolescenti e dei giovani adulti.

Si tratta di una neoplasia che cresce lentamente con forte propensione alla recidiva locale e, in ultima analisi, alle metastasi.

Microscopicamente, la maggior parte dei tumori sono caratterizzati da un modello simile ad un granuloma, con presenza di noduli e cellule epitelioidi che circoscrivono zone presentanti al centro aspetti di ialinizzazione e necrosi.

Vengono segnalate anche varianti come l’istiocitoma simil fibroso e sottotipi angiomatoidi.

Una variante istologica meno comune di sarcoma epitelioide è stata descritta nel 1997 da Guillou e al., riferita ad un diverso tipo di sarcoma epitelioide, chiamato prossimale, che si trova soprattutto nelle regioni pelvica e perineale e nelle vie genitali di giovani e di adulti di mezza età, ed è caratterizzata da una proliferazione di cellule epitelioidee – simili, con caratteristiche rabdoidi e con l'assenza di un pattern simil granulomatoso.

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Nel caso specifico si trattava di un soggetto di sesso maschile di 25 anni, inviato presso un reparto di dermatologia con una storia di 3 mesi, di massa dolorosa presente sulla natica destra, in rapida crescita che successivamente si ulcerava.

L’esame obiettivo cutaneo rivelava la presenza di una placca infiltrata eritematosa e di una lesione ulcerata soprastante, con essudato fibrinoso nella regione del gluteo.

Non si verificavano linfadenopatie o altre anomalie all'esame fisico.

La biopsia cutanea della lesione ulcerata rivelava la presenza di una proliferazione di cellule epitelioidi pleomorfe, con citoplasma eosinofilo e nuclei vescicolari, con nucleoli prominenti.

Venivano osservati, nell’ambito della lesione, alcune cellule rabdoidi sparse e caratterizzate da abbondante citoplasma vetroso, nucleo eccentrico e nucleoli prominenti

L’esame immunoistochimico mostrava positività per vimentina, citocheratina, EMA, CAM 5.2, MIB e CD34.

Per il secondo marcatore si aveva conferma di una positività focale e la diagnosi era di sarcoma epitelioide di tipo prossimale.

Le indagini di laboratorio, come emocromo e analisi biochimiche del siero apparivano insignificanti, e cultura per micobatteri, funghi e batteri aerobici erano negative.

All’atto della diagnosi, i test per definire la stadiazione clinica, che includevano una tomografia computerizzata, rivelavano numerose lesioni metastatiche nel cervello e nei polmoni.

Il paziente veniva sottoposto ad un regime di chemioterapia in un centro di riferimento di un istituto oncologico, ma andava incontro morte nel nono mese di follow-up.

Le caratteristiche cliniche, morfologiche e immunoistochimiche del caso descritto nell’articolo sono in conformità con quelle del tipo prossimale di sarcoma epitelioide.

La variante prossimale differisce clinicamente dalla forma classica di sarcoma epitelioide in quanto spesso si verifica nei pazienti più anziani in sede prossimale /