80
4. PARTE SPERIMENTALE
Procedure generali. Le reazioni effettuate in ambiente anidro sono state condotte
in schlenk modificati (Kjeldahl shape), resi anidri alla fiamma, chiusi con tappo di vetro o setto di gomma e sotto pressione positiva di argon. Soluzioni e liquidi sensibili all’aria e all’umidità sono stati aggiunti via siringa o via cannula.
Tutte le soluzioni organiche sono state essiccate su MgSO4 o Na2SO4 o K2CO3 prima di venire evaporate tramite rotavapor ad una temperatura del bagnomaria non superiore ai 40°C e a una pressione intorno a 25 Torr.
Per la flash-cromatografia è stata impiegata come fase stazionaria gel di silice 60 (Macherey-Nagel 230-400 Mesh).
L’andamento delle reazioni è stato seguito tramite TLC analitica su fogli di gel di silice Alugram SIL G/UV254 (Macherey-Nagel) ed evidenziato con una soluzione allo 0.5% di acido fosfomolibdico in EtOH al 95%.
Le TLC preparative e semipreparative sono state effettuate su lastre da 0.25 e 0.5 mm (Macherey-Nagel F254) di gel di silice contenenti un indicatore di fluorescenza.
Materiali. Benzene, Et2O, THF, toluene sono stati resi anidri per distillazione su Na, indicatore benzofenone. Piridina su setacci molecolari, t-BuOK, MsCl, soluzione di HBr in AcOH 32%, CH3CN su setacci molecolari, DHP, PhCH2Br, PPTS seccato in pistola a 70°C, sono prodotti Fluka e sono stati utilizzati senza ulteriore purificazione.
La soluzione TBAF 1M in THF, Ac2O, MeONa, MeOH per HPLC, AcOH glaciale, l’acetone per HPLC, i-PrOH, KHMDS 1M, (i-Pr)2O, PMBCl, l’acido 2-iodo-benzoico, l’oxone, la lipasi da Candida Rugosa (CRL), PPh3CH3I, 1,3-diclorobenzene, NaBH4, LHMDS, DDQ, la dispersione al 60% in paraffina di NaH e il silicone oil AP 100 sono prodotti Aldrich e anch’essi sono stati utilizzati senza ulteriore purificazione.
81
Strumenti. Gli spettri IR per il confronto tra i composti sono stati registrati su
spettrofotometro Mattson 3000 FTIR e i dati sono presentati come frequenza di assorbimento (cm-1)
Per la reazione di riarrangiamento è stato utilizzato il microonde CEM Discover.
Gli spettri NMR 1H e 13C sono stati registrati in soluzione di CDCl3 se non diversamanete specificato e facendo uso di uno strumento Brucker-Advance 250 (62.5 MHz); i chemical shift sono espressi in ppm (δ) usando Me4Si come standard interno o facendo riferimento ai protoni residui dei solventi (CHCl3 : δ 7.26; CD3CN: δ 1.94). I dati sono stati presentati come segue: chimical shift, molteplicità (s = singoletto, bs = broad singolet, d = doppietto, t = tripletto, q = quartetto, m = multipletto e/o risonanze multiple), integrazione, costante di accoppiamento in Hertz (Hz). I punti di fusione sono stati determinati con apparecchio Kofler e non sono corretti.
3,4-di-O-Acetil-D-glucale (3.7)
Ad una soluzione del tri-O-acetil-D-glucale (3.4) (10.0 g, 36.73 mmol) in (i-Pr)2O (15.0 mL), si aggiunge, nel seguente ordine (CH3)2CO anidro (15.0 mL), una soluzione di tampone fosfato (60 mL, pH=7) preparato di fresco, e la lipasi CRL (Candida rugosa tipo VII con un’attività ≥ 700 unità/mg) (1.4 g). La miscela di reazione è lasciata in agitazione a temperatura ambiente per 12 h e poi viene filtrata su buchner attraverso uno strato di Celite, lavando con AcOEt. La miscela è versata in imbuto separatore ed estratta con AcOEt. La fase organica è lavata con NaCl, seccata con MgSO4, filtrata ed evaporata per fornire un liquido viscoso (7.73 g, resa 91%) costituito essenzialmente dall’alcool primario 3.7, utilizzato nello step successivo senza ulteriore purificazione:
Rf = 0.23 (1:1 H/ AcOEt). 1 H NMR (CDCl3) δ 6.49 (dd, 1H, J = 6.1, 1.2 Hz), 5.41-5.50 (m, 1H), 5.22 (dd, 1H, J = 9.0 e 6.5 Hz), 4.81 (dd, 1H, J = 5.9 e 2.9 Hz), 3.98-4.09 (m, 1H), 3.66-3.86 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.04 (s, 3H); 13C NMR δ 170.77, 170.60, 99.13, 76.72, 68.37, 67.88, 60.63, 21.16, 20.96. O OAc AcO HO 3.7
82
3,4-di-O-acetil-6-O-(2-Tetraidropiranil)-D-glucale (3.8)
Ad una soluzione dell’alcool primario 3.7 (3.729 g, 16.21 mmol) in DHP (2.2 mL, 24.32 mmol, 1.5 equiv) si aggiunge mediante imbuto gocciolatore la soluzione del PPTS (80.4 g, 0.32 mmol, 0.02 equiv) in CH2Cl2 (118 mL). La miscela di reazione è lasciata in agitazione a temperatura ambiente per 12 h. La miscela viene diluita con CH2Cl2, e lavata con NaHCO3 soluzione satura e NaCl soluzione satura. Per evaporazione della fase organica seccata (MgSO4) si ottiene il diacetato 3.8 (5.7 g, resa >99%), che viene utilizzato nello step successivo senza ulteriori purificazioni. Rf = 0.59 (1:1 H/AcOEt).
1 H NMR (CDCl3 ), δ 6.48 (dt, 1H, J = 6.0, 1.3 Hz)), 5.17-5.38 (m, 2H), 4.75-4.85 (m, 1H), 4.53-4.70 (m, 1H), 4.17-4.30 (m, 1H), 3.69-4.00 (m, 2H), 2.06 (s,3H), 2.07 (s, 3H), 1.43-1.92 (m, 6H); 13C NMR (CDCl3 ) δ 170.4, 169.5, 145.8, 99.3, 99.2, 98.6, 98.4, 75.3, 75.1, 74.9, 74.7, 67.7, 67.4, 65.3, 64.8, 62.1, 61.7, 30.3, 25.3, 21.0, 20.8, 19.2, 19.0. 6-O-(2-tetraidropiranil)-D-glucale (3.9)
Ad una soluzione del diacetato 3.8 (5.851 g, 18.6 mmol) in MeOH (147.4 mL) si aggiunge MeONa (0.252 g, 4.65 mmol, 0.25 equiv) e la risultante miscela viene lasciata in agitazione per una notte a temperatura ambiente. Per evaporazione della fase organica si ottiene un liquido (4.635 g, resa >99%). Per eluizione con una miscela 2:8 esano/AcOEt si ottiene il diolo 3.9, che viene utilizzato senza ulteriori purificazioni nello step successivo. Rf = 0.23 ( 2:8 H/AcOEt ).
1 H NMR δ 6.27 (dt, 1H, J = 6.0, 1.9 Hz), 4.65 (dt, 1H, J = 6.0, 1.5 Hz), 4.45-4.62 (m, 1H), 3.37-4.31 (m, 9H), 1.38-1.84 (m,6H); 13C NMR (CDCl3) δ 144.3, 144.2, 103.2, 102.8, 100.8, 100.7, 99.4, 77.5, 77.1, 76.6, 69.6, 69.5, 69.4, 66.7, 66.4, 64.4, 62.6, 31.1, 30.8, 30.4, 25.3, 25.1, 21.3, 20.6, 19.5. O OH HO THPO 3.9 O OAc AcO THPO 3.8
83 O OPMB PMBO HO 3.11 3,4-Di-O-(p-metossibenzil)-6-O-(2-tetraidropiranil)-D-glucale (-) (3.10)
Ad una sospensione di NaH al 60% in paraffina (4.67 g, 116.8 mmol, 5.0 equiv) in DMF anidra (100.0 mL) si addiziona a 0°C, goccia a goccia, la soluzione del diolo 3.9 (5.37 g, 23.36 mmol) in DMF (23.0 mL). La miscela di reazione viene lasciata a temperatura ambiente per circa 30 minuti, si raffredda di nuovo a 0°C e si addiziona il PMBCl (7.9 mL, 58.4 mmol, 2.5 equiv). La risultante miscela viene lasciata in agitazione per una notte a temperatura ambiente. Dopo diluizione con Et2O, si aggiunge, con cautela, ghiaccio e la miscela viene estratta con Et2O, lavata con acqua e NaCl soluzione satura. Per evaporazione della fase organica seccata (MgSO4) si ottiene il PMB-derivato 3.10 (11,48 g, resa >99%), utilizzato nello step successivo senza ulteriore purificazione. Rf = 0.32 (7:3 H/AcOEt). 1H NMR (CDCl3) δ 7.17-7.36 (m, 4H), 6.78-6.97 (m, 4H), 6.40 (ddd, 1H, J = 6.2, 3.1, e 1.3 Hz), 4.84 (ddd, 1H, J = 6.2, 2.7, 0.9 Hz), 4.55-4.82 (m, 2H), 4.77 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 4.68 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 4.49 (dd, 1H, J = 11.3 e 1.9 Hz), 4.13-4.22 (m, 1H), 3.95-4.12 (m, 2H), 3.65-3.93 (m, 3H), 3.80 (s, 6H), 3.42-3.55 (m, 1H), 1.41-1.92 (m, 6H). 13C NMR (CDCl3) δ 159.4, 144.8, 130.6, 129.7, 129.6, 113.9, 100.2, 100.0, 99.4, 99.2, 75.8, 75.6, 74.3, 73.6, 73.5, 70.4, 62.5, 62.2, 55.5, 30.7, 25.6, 19.7, 19.5. 3,4-Di-O-(p-metossibenzil)-D-glucale (-) (3.11)
Ad una miscela AcOH/THF/H2O nel rapporto 1.5:2:1 (67.5 mL) viene addizionato il PMB-derivato 3.10 (3.0 g, 6.4 mmol) e la miscela di reazione è scaldata a 45°C per 12 ore. Dopo diluizione con Et2O, l’evaporazione della fase organica, lavata con NaHCO3 soluzione satura e NaCl soluzione satura, conduce ad un grezzo di reazione (3.0 g) che è stato purificato per cromatografia flash. L’eluizione con la miscela 6:4 esano/AcOEt fornisce il composto 3.11, puro come solido (1.95 g, resa = 65 %), p.f. 65°-69°C. Rf = 0.25 (6:4 H/AcOEt). [α]20D -21.7 (c 0.6, CHCl3). O OPMB PMBO THPO 3.10
84 1H NMR (CDCl3) δ 7.21-7.32 (m, 4H), 6.84-6.92 (m, 4H), 6.39 (dd, 1H, J = 6.2, 1.2 Hz), 4.87 ( dd, 1H, J = 6.2, 2.7 Hz), 4.78 ( d, 1H, 11.1 Hz), 4.64 (d, 1H, J = 11.1), 4.60 (d, 1H, J = 11.1 Hz), 4.50 ( d, 1H, J = 11.1 Hz), 4.16-4.22 (m, 1H), 3.87-3.96 ( m, 1H), 3.82-3.86 ( m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (dd,1H, J = 8.4, 6.5 Hz); 13C NMR (CDCl3) δ 159.5, 159.4, 144.6, 130.3, 130.2, 129.9, 129.6, 114.0, 100.4, 77.4, 75.3, 74.3, 73.5, 70.5, 62.0, 55.4. 2-formil-3,4-Di-(p-Metossibenzil)-3,4-diidro-2H-Pirano (3.13)
Ad una soluzione dell’alcool primario 3.11 (1,752 g, 4,54 mmol) in CH3CN (105.0 mL) si addiziona l’IBX (3.8 g, 13.62 mmol, 3.0 equiv) e si scalda a 45°C per 5 h circa. La miscela di reazione viene poi filtrata su Buchner su uno strato di Celite lavando con AcOEt distillato. Per evaporazione della fase organica si ottiene l’aldeide
3.13 (2.0 g, resa >99%), utilizzata senza alcuna purificazione nello step successivo. Rf =
0.22 (7:3 H/AcOEt). 1H NMR (CDCl3) δ 9.53 (d, 1H, J = 0.6 Hz), 7.20-7.34 (m, 2H), 7.09-7.17 (m, 2H), 6.79-6.93 (m, 4H), 6.65 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 5.00-5.09 ( m, 1H), 4.62 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.55 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.51-4.59 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.01-4.06 (m, 1H), 3.81 ( s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.72-3.78 (m, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 198.9, 159.6, 159.5, 145.0, 129.7, 129.6, 129.4, 114.2, 114.0, 100.5, 79.4, 72.2, 71.6, 69.4, 66.9, 55.5. 1,5-anidro-Di-O-(p-metossibenzil)-2,6,7-trideossi-D-arabino-Hept-1,6-dienitolo (+) (3.14)
Ad una soluzione di Ph3PMeI (2.87 g, 7.11 mmol, 1.5 equiv) in THF anidro (35.0 mL) a -78°C è stato aggiunto, goccia a goccia, KHMDS (13.2 mL, 6.6 mmol, 1.4 equiv) e la miscela di reazione è agitata per 30 min a -78°C e poi per 1 h a 0°C. Si riporta a -78°C e si aggiunge, goccia a goccia, la soluzione dell’aldeide 3.13 (1.821 g, 4.74 mmol) in THF anidro (11.9 mL). La miscela di reazione è agitata a temperatura ambiente per 3 h. La miscela
O OPMB PMBO H O 3.13 O OPMB PMBO 3.14
85
OPMB PMBO
HO
3.5
viene inizialmente filtrata su buchner con uno strato di celite, diluendo con Et2O. L’evaporazione della fase organica, lavata con NH4Cl soluzione satura e NaCl soluzione satura, fornisce un grezzo di reazione che viene ulteriormente filtrato su buchner con uno strato di silice eluendo con una soluzione di H/AcOEt 1:1. Per evaporazione della fase organica si ottiene principalmente il prodotto 3.14, solido, p.f. 33°-37°C, (1.594 g, resa 88%). Rf = 0.43 (7:3 H/AcOEt). [α]20D +1.12 (c 0.1, CHCl3). 1H NMR (CDCl3) δ 7.17-7.37 (m, 4H), 6.79-6.97 ( m, 4H), 6.41 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 6.03 (ddd, 1H, J = 17.2, 10.5 e 6.5 Hz), 5.41 (d, 1H, J = 17.2 Hz), 5.30 (d, 1H, J = 10.5 Hz), 4.85 ( dd, 1H, J = 6.2 e 2.7 Hz), 4.70 (d, 1H, J = 10.7 Hz), 4.60 (d, 1H, J = 10.7), 4.57 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 4.51 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 4.29 (t, 1H, J = 7.7), 4.12-4.20 (m, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.56 ( dd, 1H, 8.5, 6.2 Hz); 13C NMR (CDCl3) δ 159.5, 159.4, 144.6, 134.6, 130.7, 130.4, 129.8, 129.5, 118.4, 113.9, 100.7, 78.2, 78.1, 75.3, 73.6, 70.6, 55.4. 3,4-Di-O-(p-metossibenzil)-5a-carba-D-glucale (-) (3.5)
In un’apposita fiala di vetro si solubilizza l’olefina 3.14 (0.500 g, 1.3 mmol, 1.0 equiv) in 1,3-diclorobenzene (4.0 mL) e si scalda a 150 °C nel microonde CEM Discover per 40 minuti escludendo il sistema di raffreddamento. Le condizioni di reazione sono: Power 300W, Pressione 100Psi e Ramp time di 1 minuto. Raffreddata la miscela di reazione, si aggiunge una miscela THF anidro/EtOH 2:1 (3.0 mL) e NaBH4 (74 mg, 1.95 mmol, 1.5 equiv) mantenendo in agitazione a temperatura ambiente per 20 min. Dopo diluizione con Et2O, l’evaporazione della fase organica, lavata con soluzione satura di NaCl e acqua, fornisce un grezzo di reazione (0.520 g) che viene purificato attraverso cromatografia flash. L’eluizione della miscela 7:3 H/AcOEt fornisce l’alcool primario carbaciclico 3.5 (339.2 mg, resa 68%), p.f. 43°-48°C. Rf = 0.28 (1:1 H/AcOEt). [α]20D -14.57 (c 0.5, CHCl3).
1H NMR (CDCl3) δ 7.19-7.39 (m, 4H), 6.80-6.95 (m, 4H), 5.62-5.81 (m, 2H), 4.91 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 4.67 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 4.66 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 4.58 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 4.15-4.25 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.80 ( s, 3H), 3.49-3.67 (m, 3H), 1.57-2.22
86 (m, 3H). 13C NMR (CDCl3) δ 159.5, 159.4, 130.6, 130.1, 129.7, 128.9, 128.2, 127.0, 126.2, 114.1, 114.0, 82.1, 81.1, 74.1, 71.2, 66.0, 55.4, 40.7, 28.2.
6-O-benzil-3,4-Di-O-(p-metossibenzil)-5a-carba-D-glucale (+) (3.16)
Ad una sospensione di NaH (280.8 mg, 7.02 mmol, 3.0 equiv) in DMF anidra (7.0 mL), mantenuta sotto agitazione, si aggiunge, a 0°C goccia a goccia, la soluzione dell’alcool 3.5 (897.4 mg, 2.34 mmol) in DMF anidra (3.9 mL). La miscela di reazione è agitata a temperatura ambiente per 30 min, successivamente a 0°C si addiziona il BnBr (0.7 mL, 5.85 mmol, 2.5 equiv) e si lascia a temperatura ambiente sotto agitazione per 12 h. Dopo diluizione con Et2O, l’evaporazione della fase organica, lavata con acqua e soluzione satura di NaCl, fornisce il benzil-derivato 3.16, come liquido praticamente puro (1.236 g, resa >99%). Rf = 0.45 (7:3 H/AcOEt). [α]20 D+ 2.9 (c 0.83, CHCl3). 1H NMR (CDCl3) δ 7.15-7.40 (m, 9H), 6.80-6.92 (m, 4H), 5.61-5.81 (m, 2H), 4.81 (d, 1H, J = 10.5 Hz), 4.62 (s, 2H); 4.55 (d, 1H, J = 10.5 Hz), 4.50 (s, 2H), 4.10-4.21 ( m, 1H), 3.81 ( s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.53-3.71 (m, 3H), 2.20-2.31 (m, 2H), 1.99-2.15 (m, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 159.3, 138.8, 138.4, 132.4, 132.2, 129.8, 129.6, 129.2, 128.9, 128.6, 127.9, 127.8, 127.6, 113.9, 81.0, 79.4, 74.2, 73.2, 71.3, 70.7, 55.5, 39.5, 29.0. 6-O-benzil-5a-carba-D-glucale (3.12)
Ad una soluzione del benzil-derivato 3.16 (0.891 g, 1.9 mmol) nella miscela 18:1 v/v CH2Cl2/H2O (50 mL) mantenuta sotto agitazione, viene aggiunto il 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzochinone (0.647 g, 2.85 mmol, 1.5 equiv) e la soluzione assume inizialmente una colorazione nera, che poi schiarisce lentamente. La miscela di reazione è agitata a temperatura ambiente per 2 ore. Dopo diluizione con CH2Cl2, la fase organica lavata, con soluzione satura di NaHCO3 e con soluzione satura di NaCl, ed evaporata fornisce un grezzo di reazione (0.816 g) che viene sottoposto a flash cromatografia. L’eluizione
OPMB PMBO BnO 3.16 OH HO BnO 3.12
87 con una miscela 1:1 esano/AcOEt, fornisce il diolo 1,2 anti 3.12 praticamente puro come liquido (0.289 g, resa = 65%). Rf = 0.23 (1:1 H/AcOEt). [α]20 D +40.8 (c 0.1, CHCl3). 1 H NMR (CD3Cl) δ 7.19-7.49 (m, 5H), 5.42-5.71 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.12-4.24 (m,1H), 3.49-3.76 (m, 3H), 1.84-2.24 (m, 3H). 13C NMR (CD3Cl) δ 137.8, 128.7, 128.5,128.1, 127.9, 127.0, 77.4, 74.0, 73.7, 73.5, 38.4, 28.4. 6-(Benzilossimetil)-2-(2,2-dimetilpropanoilossi)-3-cicloesen-1-olo (3.19)
Ad una soluzione del diolo 3.12 (0.103 g, 0.44 mmoli) in CH2Cl2 anidro (5.16 ml), a t.a. e sotto agitazione, vengono aggiunti nell’ordine la 4-(dimetilammino)-piridina (11 mg, 0.09 mmoli, 0.2 equiv) e la piridina (0.3 ml, 3.52 mmoli, 8.0 equiv). A questa soluzione viene addizionato, goccia a goccia, a 0°C il pivaloil cloruro (0.11 mL, 0.88 mmoli, 2.0 equiv). La risultante miscela di reazione viene agitata per 24 ore a t. a. Dopo diluizione con AcOEt, per evaporazione della fase organica, lavata con soluzioni sature di NaHCO3 e di NaCl, si ottiene un residuo liquido costituito essenzialmente dal pivaloil derivato 3.19 (0.185 g, resa >99%) che viene utilizzato come tale nello stadio successivo. Rf = 0.39 (1:1 H/AcOEt) [α]20D -30.5 (c 1.1 CHCl3). 1 HNMR (CDCl3) δ 7.27-7.37 (m, 5H), 5.74 (ddd, 1H, J = 10.1, 4.5, 2.1 Hz), 5.41 (unresolved d, 1H, J = 10.1 Hz), 5.25-5.33 (m, 1H), 4.54 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 4.48 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 3.79 (dd, 1H, J = 10.3, 7.7 Hz), 3.58-3.67 (m, 2H), 1.93-2.27 (m, 3H), 1.23 (s, 9H). 13CNMR (CDCl3) δ 179.5, 138.1, 129.3, 128.6, 127.9, 127.8, 125.4, 73.6, 73.5, 72.5, 39.6, 39.1, 28.2, 27.4. 5-(Benzilossimetil)-3-(2,2-dimetilpropanoilossi)-4-mesilossi-cicloesene (3.20)
Ad una soluzione del pivaloil derivato 3.19 (0.185 g, 0.6 mmoli) in piridina anidra (1.7 mL) viene aggiunto, a 0°C e sotto agitazione e goccia a goccia, MsCl (0.1 mL, 1.2 mmoli, 2.0 equiv) e la miscela di reazione così ottenuta viene mantenuta a 0°C per 12 ore. Dopo OPiv MsO BnO 3.20 OPiv BnO HO 3.19
88 diluizione con Et2O, per evaporazione della fase organica, lavata con HCl 10%, soluzioni sature di NaHCO3 e di NaCl, si ottiene un liquido verde costituito dal mesil pivaloil derivato 3.20 (0.209 g, resa 88%) utilizzato nello step successivo senza ulteriore purificazione. Rf = 0.29 (8:2 H/AcOEt) [α]20 D -24.1 (c 2.04 CHCl3). 1HNMR (CDCl3) δ 7.27-7.39 (m, 5H), 5.80-5.91 (m, 1H), 5.50 (dt, 1H, J = 7.0, 2.1 Hz), 5.42 (dt, 1H, J = 9.9, 2.1 Hz), 5.02 (dd, 1H, J = 9.9, 7.2 Hz), 4.58 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.47 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.63 (dd, 1H, J = 9.5, 4.8 Hz), 3.54 (dd, 1H, J = 9.5, 2.3 Hz), 2.98 (s, 3H), 2.21-2.41 (m, 3H), 1.22 (s, 9H). 1HNMR (CDCl3) δ 178.4, 138.2, 130.0, 128.6, 128.0, 127.9, 124.1, 80.0, 73.3, 72.6, 38.8, 38.5, 28.1, 27.3. 6-O-Benzil-3,4-anidro-5a-Carba-D-Galattale (-) (2.15β)
Ad una soluzione del mesil pivaloil derivato 3.20 (0.209 g, 0.53 mmoli) in acetonitrile anidro (13.0 mL) viene aggiunto a t.a. il MeONa (0.773 g, 14.31 mmoli, 27 equiv in 3 porzioni: 10 equiv subito, dopo 24 ore altri 10 equiv, e dopo 30 ore i successivi 7 equiv) e la miscela di reazione viene mantenuta sotto agitazione per 72 ore. Dopo diluizione con CH2Cl2, per evaporazione della soluzione organica, lavata con H2O distillata e soluzione satura di NaCl, si ottiene un residuo liquido costituito dall’epossido 2.15β (0.116 g, resa <99%) utilizzato nello step successivo senza ulteriore purificazione. Rf = 0.40 (8:2 H/ AcOEt). [α]20 D -3.9 (c 0.13, CHCl3). 1 H NMR (CDCl3) δ 7.28-7.41 (m, 5H), 5.87-6.02 (m, 2H), 4.62 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 4.55 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 3.52-3.70 (m, 3H), 3.28-3.33 (m, 1H), 2.02-2.27 (m, 2H), 1.70-1.84 (m, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 138.4, 132.7, 128.5, 127.7, 123.2, 73.4, 73.0, 56.5, 47.8, 33.7, 24.7. 6-O-Benzil-3,4-anidro-5a-Carba-D-Allale (-) (2.15α)
Ad una soluzione di diolo 3.12 (0.609 g, 2.6 mmoli) in THF anidro (13 mL) a 0°C, vengono aggiunte goccia a goccia nell’ordine la Et3N (0.07 mL, 5.2 mmoli, 2.0 equiv), la piridina anidra (0.1 mL) ed una O BnO 2.15 O BnO 2.15
89 soluzione di anidride mesilica (0.453 g, 2.6 mmoli, 1.0 equiv) in THF anidro (3 mL) e la miscela di reazione viene mantenuta sotto agitazione per 5 ore a 0°C. Successivamente, si aggiunge il t-BuOK (0.584 g, 5,2 mmoli, 2.0 equiv) e l’acetonitrile (6.1 mL) e la miscela viene lasciata in agitazione per un ora a t.a. Dopo diluizione con Et2O, per evaporazione della soluzione organica, lavata con soluzioni sature di NaHCO3 e di NaCl, si ottiene un residuo liquido (0.609 g), costituito da una miscela dell’epossido
2.15α e del diolo 3.12, che viene sottoposto a cromatografia flash. Per eluizione iniziale
con una miscela 8:2 di H/AcOEt si ottiene l’epossido 2.15α puro come liquido (0.337 g, resa 60%), e poi utilizzando come miscela di eluizione 1:1 H/AcOEt si ottiene il diolo
3.12 (0.112 g, resa 20%). 2.15α Rf =0.45 (8:2 H/AcOEt), [α]20D -1.5 (c 0.11, CHCl3).1H NMR (CDCl3) δ 7.28-7.40 (m, 5H), 5.84-5.97 (m, 1H), 5.71-5.82 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.42-3.51 (m, 1H), 3.45 (dd, 1H, J = 9.0 e 7.1 Hz), 3.35 (dd, 1H, J = 9.0 e 7.6 Hz), 3.19 (td, 1H, J = 4.0 e 1.7 Hz), 2.61-2.78 (m, 1H), 2.13-2.29 (m, 1H), 1.95-2.11 (m, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 138.3, 131.1, 128.5, 127.8, 127.7, 123.2, 73.3, 70.3, 56.3, 46.8, 31.9, 23.9. 2-Azido-6-(benzilossimetil)-3-cicloesen-1-olo (3.22)
Ad una soluzione della NaN3 (70.2 mg, 1.08 mmoli, 2.0 equiv) in H2O (1.36 ml) si addizione a t.a. la soluzione dell’epossido 2.15β (0.116 g, 0.54 mmoli) in THF (1.36 ml). Dopo 27 ore si diluisce con Et2O e dall’evaporazione della fase organica, lavata con soluzione satura di NaCl, si ottiene un residuo liquido costituito dal trans azidoalcool
3.22 praticamente puro (0.140 g, resa >99 %) che viene utilizzato nella reazione successiva senza ulteriori purificazioni. Rf = 0.28 (8:2 H/ AcOEt). [α]20D +172,5 (c 1.7 CHCl3). 1 H NMR (CDCl3) δ 7.42-7.28 (m, 5H), 6.12-6.01 (m, 1H), 5.75-5.61 (m, 1H), 4.56 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 4.51 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 4.08-3.94 (m, 1H), 3.88-3.78 (m, 1H), 3.67 (d, 2H, J = 4.5 Hz), 2.39-2.20 (m, 1H), 2.39-2.02 (m, 2H). 13C NMR (CDCl3) δ 137.6, 132.5, 128.7, 128.1, 127.8, 121.3, 73.8, 72.8, 72.2, 60.1, 34.7, 24.8. HO N3 BnO 3.22
90
2-Ammino-6-(benzilossimetil)-3-cicloesen-1-olo (3.24)
Ad una soluzione di THF/H2O 20:1 (4.3 mL) a t.a. si addiziona la PPh3 supportata su resina (Capacità = 3 mmoli/1 g) (0.250 g, 0.75 mmoli, 1.7 equiv) e si lascia rigonfiare per 30 minuti senza agitazione. Successivamente si addiziona, goccia a goccia, una soluzione del trans azidoalcool 3.22 (0.114 g, 0.44 mmoli) in THF (0.9 mL) e si lascia in agitazione a t.a. per 48 ore. Dopo diluizione con Et2O, la miscela di reazione viene filtrata su buchner con uno strato di Celite. L’evaporazione della fase organica fornisce un solido bianco cristallino costituito dal trans amminoalcool 3.24 (92.0 mg, resa 90%) con p.f.=95°-100°C. Rf = 0.07 (7:3 H/AcOEt). [α]20D +21.1 (c 1.2 CHCl3). 1HNMR (CDCl3) δ 7.27-7.40 (m, 5H), 5.69 (ddt, 1H, J = 9.9, 3.3, 1.3 Hz), 5.54-5.63 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.73 (dd, 1H, J = 6.7, 2.2 Hz), 3.66 (dd, 1H, J = 6.7, 2.9 Hz), 3.59 (dd, 1H, J = 9.2, 5.4 Hz), 3.22-3.29 (m, 1H), 2.07-2.15 (m, 2H). 13CNMR (CD3OD) δ 137.9, 129.7, 128.6, 128.0, 127.8, 127.2, 76.1, 73.7, 72.6, 52.0, 35.2, 26.2. 6-(Benzilossimetil)-2-(N-acetatil)-3-cicloesen-1-olo (3.25)
Ad una soluzione del trans amminoalcool 3.24 (92 mg, 0.4 mmoli) a t.a. si addizionano goccia a goccia una soluzione A preparata di fresco costituita da 0,07 mL di Et3N (0.52 mmoli, 1.3 equiv) in 1,35 mL di CH2Cl2. Si porta a 0°C e si addiziona, sempre goccia a goccia, la soluzione B costituita da 0.025 mL di MeCOCl, 1 equiv, in 0,2 mL di CH2Cl2 e si lascia in agitazione a 0°C per 12 ore. Dopo diluizione con Et2O, l’evaporazione della fase organica, lavata con soluzioni sature di NaHCO3 e di NaCl, fornisce un solido costituito dal N-(acetil)-amminoalcool 3.25 (0.106 g, resa 96%). Rf = 0.42 (9:1 AcOEt/ MeOH) [α]20 D +65.5 (c 1.14, CHCl3).
1 H NMR (CDCl3) δ 7.40-7.27 (m, 5H), 5.93-5.82 (m, 1H), 5.68-5.48 (m, 2H), 4.55 (d, 1H, J = 11.97 Hz), 4.48 (d, 1H, J = 11.97 Hz), 4.43-4.31 (m, 1H), 3.96-3.88 (m, 1H), 3.7 (dd, 1H, J = 9.1 e 5.3 Hz), 3.5 (dd, 1H, J = 9.1 e 5.3 Hz), 3.53-3.40 (m, 1H), 2.25-2.01 (m, 2H), 1.98 (s, 3H). 13C NMR (CDCl3) δ 170.4, 138.1, 130.6, 128.8, 127.9, 124.3, 73.7, 72.2, 71.5, 50.8, 35.9, 25.4, 23.6. HO NH2 BnO 3.24 HO NHCOCH3 BnO 3.25
91
5-(Benzilossimetil)-4-mesilossi-3-(N-acetil)-cicloesene (3.26)
Ad una soluzione di N-acetil derivato 3.25 (35.6 mg, 0.13 mmoli) in piridina anidra (0.33 mL) viene aggiunto, a 0°C, MsCl (0.02 ml, 0.26 mmoli, 2.0 equiv) e la miscela di reazione così ottenuta viene mantenuta a 0°C per 12 ore. Dopo diluizione con Et2O, per evaporazione della fase organica, lavata con soluzione satura di NaCl e poi con H2O, si ottiene un liquido, che viene filtrato su buchner con uno strato di silice diluendo con una miscela 9:1 di AcOEt/Acetone per fornire così un liquido costituito dal mesilato 3.26(0.0348 g, resa 76%). Rf = 0.44 (9:1 AcOEt/Acetone). [α]20D +56.4 (c 1.7, CHCl3). 1 H NMR (CDCl3) δ 7.39-7.28 (m, 5H), 6.08-5.97 (m, 1H), 5.62-5.45 (m, 2H), 4.92-4.84 (m, 1H), 4.57 (d, 1H, J = 11.66 Hz), 4.65-4.54 (m, 1H), 4.44 (d, 1H, J = 11.66), 3.6 (dd, 1H, J = 8.98 e 6.81 Hz) 3.54-3.40 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.30-2.03 (m, 3H), 1.98 (s, 3H). 13C NMR (CDCl3) δ 170.4, 138.3, 132.3, 128.63, 128.18, 127.93, 122,16, 78.41, 73.67, 70.47, 48.17, 38.44, 34.78, 24.21, 23.45. 5-(Benzilossimetil)-3,4-(N-acetilaziridina)-cicloesene (3.1α)
Ad una soluzione del N-acetil mesilato 3.26 (69 mg, 0.2 mmoli) in benzene distillato (6.96 mL) si addiziona a t.a. il t-BuOK (26.9 mg, 0.24 mmoli, 1.2 equiv) e la miscela viene mantenuta in agitazione per 3 ore. Dopo diluizione con CH2Cl2, la soluzione organica, filtrata su buchner con uno strato di celite, viene portata a secco; si ottiene un liquido che corrisponde all’aziridina 3.1α (47.6 mg, resa 93%), Rf = 0.44 (1:9 H/AcOEt) [α]20D -16.05 (c 1.03, CHCl3). 1 H NMR (CDCl3) δ 7.43-7.28 (m, 5H), 6.04-5.81 (m, 1H), 5.80-5.55 (m, 1H), 4.53-4.43 (s, 2H), 3.49-3.18 (m, 2H), 2.98 (dt, 1H, J = 5.99 e 2.13 Hz), 2.82 (ddd, 1H, J = 5.8, 4.25 e 1.16 Hz), 2.76-2.52 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.09-1.81 (m, 2H). 13C NMR (CDCl3) δ 182.9, 138.3, 129.35, 128.61, 127.78, 122.78, 73.30, 70.76, 40.28, 32.62, 30.89, 23.94, 23.51. MsO NHCOCH3 BnO 3.26 N BnO Ac 3.1
92
2-Azido-6-(benzilossimetil)-3-cicloesen-1-olo (3.28)
Ad una soluzione della NaN3 (0.126 g, 1.94 mmoli, 1.1 equiv) in H2O (2.5 mL) a t.a. si addizione la soluzione dell’epossido 2.15α (0.210 g, 0.97 mmoli) in THF (2.5 ml). Dopo 27 ore si diluisce con Et2O e l’evaporazione della fase organica, lavata con soluzione satura di NaCl, si ottiene un residuo liquido costituito dal trans azidoalcool 3.28 praticamente puro (0.236 g, resa>99%) che viene utilizzato nella reazione successiva senza ulteriori purificazioni. Rf = 0.28 (8:2 H/AcOEt). [α]20D -80.5 (c 1.1, CHCl3). 1 H NMR (CDCl3) δ 7.40-7.28 (m, 5H), 5.82-5.73 (m, 1H), 5.55-5.46 (m, 1H), 4.60-4.48 (m, 2H), 4.00-3.88 (m, 1H), 3.77-3.52 (m, 3H), 2.21-2.01 (m, 2H), 1.99-1.79 (m, 1H). 13 C NMR (CDCl3) δ 137.6, 129.2, 128.7, 128.1, 127.9, 124.6, 75.5, 73.7, 73.3, 65.5, 39.1, 27.9. 2-Ammino-6-(benzilossimetil)-3-cicloesen-1-olo (3.29)
Ad una soluzione di THF/H2O 20:1 (6.6 mL) a t.a. si addiziona la PPh3 supportata su resina (Capacità = 3 mmoli/1 g) (0.372 g, 1.14 mmoli, 1.7 equiv) e si lascia rigonfiare per 30 minuti senza agitazione. Successivamente si addiziona, goccia a goccia, una soluzione del trans azidoalcool 3.28 (0.174 g, 0.67 mmoli) in THF (1.32 mL) e si lascia in agitazione a t.a. per 48 ore. Dopo diluizione con Et2O, la soluzione organica viene filtrata su buchner con uno strato di Celite. Si ottiene un solido bianco amorfo costituito dall’amminoalcool
3.29 (0.150 g, resa 96%) con p.f.=72°-75°C. Rf = 0.06 (9:1 AcOEt/MeOH). [α]20D +2.72 (c 1.0, CHCl3). 1 H NMR [(CD3)2CO] δ 7.39-7.20 (m, 5H), 5.66 (ddd, 1H, J = 9.5, 4.1 e 1.7 Hz), 5.13 (ddd, 1H, J = 9.5, 4.5 e 2.6 Hz), 4.51 (s, 2H), 3.95-3.87 (m, 1H), 3.76 (dd, 1H, J = 9,2 e 3.7), 3.72-3.65 (m, 1H), 3.6 (dd, 1H, J = 9.2 e 6.2 Hz), 2.37-2.26 (m, 1H), 2.17-2.07 (m, 1H), 1.93-1.81 (m, 1H). 13CNMR (CD3OD) δ 139.9, 129.5, 129.3, 128.7, 128.6, 128.4, 76.4, 74.3, 72.5, 56.7, 41.4, 30.4. HO N3 BnO 3.28 HO NH2 BnO 3.29
93
6-(Benzilossimetil)-2-(N-acetil)-3-cicloesen-1-olo (3.30)
Ad una soluzione del trans amminoalcool 3.29 (0.150 mg, 0.64 mmoli) a t.a. si addizionano, goccia a goccia, una soluzione A preparata di fresco costituita da 0.11 mL di Et3N (1.3 equiv, 0.83 mmoli), in 2.2 mL di CH2Cl2. Si porta a 0°C e si addiziona, sempre goccia a goccia, la soluzione B costituita da 0.04 mL di MeCOCl, 1 equiv, in 0,3 mL di CH2Cl2) e si lascia in agitazione a 0°C per 12 ore. Dopo diluizione con Et2O, l’evaporazione della fase organica, lavata con soluzioni sature di NaHCO3 e di NaCl, fornisce un solido costituito dal N-(acetil)-amminoalcool 3.30 (0.146 g, resa 83%). Rf = 0.5 (9:1 AcOEt/ meOH) [α]20 D +39.9 (c 1.7, CHCl3). p.f. 95-97 °C. 1 H NMR (CDCl3) δ 7.42-7.20 (m, 5H), 6.01-5.89 (s slargato, 1H), 5.82-5.68 (m, 1H), 5.35 (dd, 1H, J = 10.1 e 2.1 Hz), 4.50 (s, 2H), 4.47-4.35 (m, 1H), 3.69-3.60 (m, 2H), 3.52 (dd, 1H, J = 10.15 e 8.34 Hz), 2.27-2.15 (m, 1H), 2.14-2.0 (m, 2H), 1.98 (s, 3H). 13 C NMR (CDCl3) δ 172.4, 138.31, 129.29, 128.43, 127.67, 127.63, 125.88, 74.75, 73.33, 71.87, 55.23, 40.21, 28.23, 23.27. 5-(Benzilossimetil)-4-metossi-3-(N-acetil)-cicloesene (3.31)
Ad una soluzione di N-acetil derivato 3.30 (71.5 mg, 0.26 mmoli) in piridina anidra (0.7 mL) viene aggiunto, a 0°C, MsCl (0.04 ml, 0.52 mmoli, 2.0 equiv) e la miscela di reazione così ottenuta viene mantenuta a 0°C per 12 ore. Dopo diluizione con Et2O, per evaporazione della fase organica, lavata con soluzione satura di NaCl e poi con H2O, si ottiene un liquido, che viene ulteriormente filtrato su buchner con uno strato di silice diluendo con una miscela 9:1 di AcOEt/Acetone per fornire un liquido costituito dal mesilato 3.31(57.3 g, resa 63%). Rf = 0.44 (9:1 AcOEt/Acetone). Rf = 0.45. [α]20 D +8,85 (c 1.0, CHCl3). 1 H NMR (CDCl3) δ 7.40-7.28 (m, 5H), 5.92 (s, 1H), 5.76 (dd, 1H, J = 10.1 e 2.65 Hz), 5.42 (dd, 1H, J = 10.1 e 1.29 Jz), 4.85-4.71 (m, 2H), 4.56 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 4.43 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 3.66 (dd, 1H, J = 9.21 e 4.1 Hz), 3.5 (dd, 1H, J = 9.21 e 3.7 Hz), 3.0 (s, 3H), 2.44-2.20 (m, 3H), 1.99 (s, 3H). 13C NMR (CDCl3) δ 170.66, 138.18, 132.66, 128.51, 128.02, 126.24, 81.13, 73.24, 69.39, 52.65, 51.55, 38.81, 38.63, 28.50, 23.55. MsO NHCOCH3 BnO 3.31 HO NHCOCH3 BnO 3.30
94
5-(Benzilossimetil)-3,4-(N-acetilaziridina)-cicloesene (3.1β)
Ad una soluzione del N-acetil mesilato 3.31 (85.95 mg, 0.24 mmoli) in benzene distillato (8.59 ml) si addiziona a t.a. il t-BuOK (32.5 mg, 0.19 mmoli, 1.2 equiv) e la miscela viene mantenuta in agitazione per 3 ore. Dopo diluizione con CH2Cl2, la soluzione organica filtrata su buchner con uno strato di celite e portata a secco; si ottiene la aziridina 3.1β praticamente pura come liquido (57.9 g, resa 95%). Rf = 0.44 (1:9 H/AcOEt) [α]20D -20.18 (c 0.85, CHCl3).
1
H NMR (CDCl3) δ 7.43-7.29 (m, 5H), 6.05-5.96 (m, 1H), 5.90-5.81 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.57-4.45 (m, 1H), 3.65-3.57 (m, 1H), 3.12-3.04 (m, 1H), 3.01-2.90 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.05-1.83 (m, 2H), 1.79-1.62 (m, 1H).
Reazione dell’aziridina 3.1α con MeOH/TsOH/CH2Cl2 0.01N
La aziridina 3.1α (17.7 g, 0.050 mmoli) viene aggiunta ad una soluzione MeOH/TsOH/CH2Cl2 0.01N (1.0 ml) e la miscela di reazione viene lasciata a t.a. in agitazione per 18 ore. Dopo diluizione con CH2Cl2 e addizione di NaHCO3 solido, dall’evaporazione della fase organica lavata, con soluzioni sature di NaHCO3 e di NaCl, si ottiene un grezzo abbastanza complesso che all’analisi 1H NMR non ha evidenziato la presenza di prodotti che hanno incorporato il metossile.
N BnO
Ac
95
Apertura dell’aziridina 3.1α col nucleofilo
BnO N H O Ac Ar BnO N H O Ac Ar + + BnO N H Ac O Ar 3.32 3.33 3.34
Ad una soluzione del nucleofilo Ar-OH (11.6 mg, 0.033 mmoli, 1 equiv) in THF (0.2 mL) a 0°C si addizionano, goccia a goccia, LHMDS (40.0 µL, 1M in THF, 0.033 mmoli, 1 equiv) e Crown-12 (11,6 µL, 0.066 mmoli, 2 equiv). Si lascia a t.a. per 90 min, poi si porta a 0°C e si addiziona l’aziridina 3.1α (17 mg, 0.066 mmoli, 2 equiv) in THF (0.1 mL). Dopo 48 ore si diluisce con Et2O, e l’evaporazione della fase organica, lavata con soluzione satura di NaCl, fornisce un liquido grezzo (50.0 mg), che viene purificato mediante TLC preparativa (Et2O/H 8:2). Per estrazione delle bande più intense si ottengono 3.32 (2.0 mg, resa 5%), 3.33 (2.0 mg, resa 5%) e 3.34 (3.1 mg, resa 8%). Date le piccole quantità di prodotti isolati non è stato possibile caratterizzare completamente 3.32, 3.33 e 3.34 mediante 1H NMR e 13C NMR.
3,4,6-p-metossibenzil-5a-carba-D-glucale (3.38)
Ad una sospensione di NaH (0.156 g, 3.9 mmoli, 3.0 eqiv) in DMF anidra (4 mL) si addiziona a 0°C, goccia a goccia, la soluzione di alcol primario 3.5 (0.500 g, 1.3 mmoli, 1 equiv) in DMF (2.0 mL). La miscela di reazione viene tenuta a temperatura ambiente per circa 30 minuti, poi si raffredda di nuovo a 0°C e si addiziona PMBCl (0.44 mL, 3.25 mmoli, 2.5 equiv). La risultante miscela vien lasciata in agitazione per una notte a temperatura ambiente. Dopo diluizione con Et2O si aggiunge cautamente ghiaccio. La miscela viene estratta con Et2O e lavata con NaCl soluzione satura. Per evaporazione della fase organica seccata (MgSO4) si ottiene un grezzo che viene purificato per flash cromatografia (8:2 H/AcOEt) per dare il composto 3.38 (0.511 g, resa = 82%). Rf = 0.28 (8:2 H/AcOEt). [α]20D +6,06 (c 1.0, CHCl3).
OPMB PMBO
PMBO
96 1 H NMR (CDCl3) δ 7.34-7.13 (m, 6H), 6.92-6.78 (m, 6H), 5.78-5.69 (m, 1H), 5.68-5.85 (m, 1H), 4.79 (d, 1H, J = 10.83 Hz), 4.62 (s, 2H), 4.53 (d, 1H, J = 10.83 Hz), 4.43 (s, 2H), 4.18-4.09 (m, 1H), 3.80 (s, 9H), 3.67-3.49 (m, 3H), 2.27-2.17 (m, 2H), 2.14-1.94 (m, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 159.23, 131.27, 131.01, 130.85, 129.74, 129.53, 129.27, 128.55, 126.34, 113.91, 113.86, 113.84, 80.98, 79.37, 74.16, 72.87, 71.28, 70.33, 55.42, 39.47, 28.99.
Epossidi 3.35α e 3.35β da 3,4,6-p-metossibenzil-5a-carba-D-glucale
Ad una soluzione del composto 3.38 (0.500 g, 1,04 mmoli) in CH2Cl2 (41,2 mL), viene aggiunto a 0°C, goccia a goccia, il mCPBA (0.512 g). La miscela di reazione viene mantenuta a temperatura ambiente per 24 ore. Dopo diluizione con CH2Cl2 per evaporazione della fase organica, lavata con Na2SO3 soluzione satura e con NaCl soluzione satura, si ottiene un grezzo di reazione (0.5429 g) che viene purificato per cromatografia flash. L’iniziale eluizione con la miscela 8:2 H/AcOEt fornisce il composto 3.35α come liquido (0.2643 g, resa 51%) e la successiva eluizione con la miscela 6:4 fornisce il composto come liquido 3.35𝛃 (0.165 g, resa 32%)
3.35β Rf = 0.44 (6:4 H/AcOEt), [α]20 D +16.4 (c 0.6, CHCl3). 1H NMR (CDCl3) δ 7.36-7.10 (m, 6H), 6.89-6.80 (m, 6H), 4.78-4.67 (m, 3H), 4.45-4.36 (m, 3H), 3.79 (s, 9H), 3.77-3.73 (m, 1H), 3.57 (dd, 1H, J = 10.7 e 8.06 Hz), 3.45-3.40 (m, 2H), 3.28 (dd, 1H, J = 4.01 e 1.73 Hz), 3.22 (dd, 1H, J = 4.07), 2.16-1.89 (m, 2H), 1.76-1.44 (m, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 159.34, 131.10, 130.86, 130.72, 129.87, 129.62, 129.34, 114.14, 113.96, 113.91, 81.35, 80.07, 74.92, 72.91, 72.23, 69.97, 55.58, 55.44, 53.62, 40.01, 27.15. 3.35αRf = 0.14 (8:2 H/AcOEt), [α]20D +19.5 (c 1.6, CHCl3), 1H NMR (CDCl3) δ 7.41-7.07 (m, 6H), 6.91-6.77 (m, 6H), 4.74 (d, 2H, J = 10.8 Hz), 4.64 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 4.46 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 4.39 (s, 2H), 3.82-3.78 (m, 9H), 3.74 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 3.65 (dd, 1H, J = 4.63 e 8.97 Hz), 3.42-3.32 (m, 2H), 3.26-3.19 (m, 1H), 3.12 (d, 1H, J = 3.76), 2.27-2.14 (m, 1H), 2.09-1.90 (m, 1H), 1.84-1.55 (m, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ PMBO OPMB PMBO O PMBO OPMB PMBO O 3.35 3.35
97 159.22, 131.17, 130.79, 130.26, 129.73, 129.66, 129.23, 114.08, 113.87, 80.69, 79.30, 74.39, 72.85, 72.46, 69.51, 55.44, 54.45, 53.29, 33.36, 27.82.
Apertura dell’epossido 3.35β col nucleofilo
Ad una soluzione del nucleofilo Ar-OH (0.0302 g, 0.09 mmoli, 1 equiv) in THF (0.8 mL) a 0°C si addizionano, goccia a goccia, LHMDS (0.09 mL, 1M in THF, 0,09 mmoli 1 equiv) e Crown-12 (0.03 mL, 0.18 mmoli, 2 equiv). Si lascia a t.a. per 90 min, poi si porta a 0°C e si addiziona l’epossido 3.35β (0.090 g, 0.18 mmoli, 2 equiv) in THF (0,4 mL). La soluzione si scalda a 80°C per otto giorni. Dopo diluizione con Et2O, l’evaporazione della fase organica, lavata con soluzione satura di NaCl, fornisce un liquido, che viene purificato mediante TLC preparativa (H/Et2O 4:6). Per estrazione della banda più intensa si ottiene il prodotto 3.37 (0.0104 g, resa: 10%). OPMB OH PMBO O PMBO Ar 3.37
