113
6. PARTE SPERIMENTALE
Procedure generali. Le reazioni effettuate in ambiente anidro sono state condotte in schlenk modificati (Kjeldahl shape), resi anidri alla fiamma, chiusi con tappo di vetro o setto di gomma e sotto pressione positiva di argon. Soluzioni e liquidi sensibili all’aria e all’umidità sono stati aggiunti via siringa o via cannula.
Tutte le soluzioni organiche sono state essiccate su MgSO4 o Na2SO4 o K2CO3 prima di
venire evaporate tramite rotavapor ad una temperatura del bagnomaria non superiore ai 40°C e a una pressione intorno a 25 Torr.
Per la flash-cromatografia è stata impiegata come fase stazionaria gel di silice 60 (Macherey-Nagel 230-400 Mesh).
L’andamento delle reazioni è stato seguito tramite TLC analitica su fogli di gel di silice Alugram SIL G/UV254 (Macherey-Nagel) ed evidenziato con una soluzione allo 0.5% di acido
fosfomolibdico in EtOH al 95%.
Le TLC preparative e semipreparative sono state effettuate su lastre da 0.25 e 0.5 mm (Macherey-Nagel F254) di gel di silice contenenti un indicatore di fluorescenza.
Dove non diversamente indicato, le reazioni di addizione nucleofila agli allil epossidi N-Cbz sostituiti 2.2α-Me, 2.2β-Me, alle corrispondenti allil aziridine 2.3α-Me, 2.3β-Me ed agli epossidi “carba” analoghi 4.1α e 4.1β sono state condotte a temperatura ambiente.
Materiali. Benzene, Et2O, THF, toluene sono stati resi anidri per distillazione su Na,
indicatore benzofenone. Tetrametilguanidinazide (TMGA) è stata preparata come precedentemente descritto.43 Piridina su setacci molecolari, t-BuOK, MsCl, Pb(OAc)4
stabilizzato al 15% con AcOH, Me4NBH(OAc)3, soluzione di HBr in AcOH 32%, CH3CN su
setacci molecolari sono prodotti Fluka e sono stati utilizzati senza ulteriore purificazione. La soluzione di MeMgBr 3M in Et2O, Ac2O, MeONa, MeOH per HPLC, AcOH glaciale,
4-metossipiridina, l’acetone per HPLC, MeOH e i-PrOH, furano, metile acrilato, Br2, sono
prodotti Aldrich e anch’essi sono stati utilizzati senza ulteriore purificazione.
Strumenti. Gli spettri IR per il confronto tra i composti sono stati registrati su spettrofotometro Mattson 3000 FTIR e i dati sono presentati come frequenza di assorbimento (cm-1).
Gli spettri NMR 1H e 13C sono stati registrati in soluzione di CDCl3 o CD3CN, sia a
Brucker-114
Advance 250 (62.5 MHz); i chimical shift sono espressi in ppm (δ) usando Me4Si come
standard interno o facendo riferimento ai protoni residui dei solventi (CHCl3 : δ 7.26; CD3CN:
δ 1.94). I dati sono stati presentati come segue: chimical shift, molteplicità (s=singoletto, bs= broad singolet, d=doppietto, t=tripletto, q=quartetto, m=multipletto e/o risonanze multiple), integrazione, costante di accoppiamento in Hertz (Hz). I punti di fusione sono stati determinati con apparecchio Kofler e non sono corretti.
Gli eccessi enantiomerici (ee) dei composti sono stati determinati mediante uno strumento HPLC Waters 600E, equipaggiato con detector Varian Prostar 325 e colonna chirale AD-H o OD-H (25 cm x 0.46 cm), utilizzando appropriate miscele esano/alcool isopropilico.
Per l’analisi conformazionale e configurazionale degli addotti-1,4 e -1,2 derivati dagli epossidi 4.1α e 4.1β, le misure 1H NMR sono state eseguite impiegando uno spettrometro Varian INOVA 600 operante a 600 MHz. I campioni sono stati analizzati in CDCl3,
utilizzando il TMS quale standard esterno; la temperatura è stata controllata (accuratezza ±0.1 °C) per mezzo dell’unità di controllo Varian. Le mappe bidimensionali sono state registrate utilizzando la minima ampiezza spettrale in ambo le dimensioni. Le mappe COSY (COrrelation SpettroscopY) sono state registrate utilizzando un intervallo di rilassamento di 3 s. Sono stati campionati 256/512 incrementi con 2/4 transienti ciascuno con 2048 punti. Le mappe 2D-TOCSY (TOtally Correlated SpettroscopY) sono state registrate impiegando un intervallo di rilassamento di 3 s ed un mixing time di 65 ms; sono stati raccolti 256/512 incrementi con 2/4 transienti di 2048 punti ciascuno. Le mappe 2D-NOESY (Nuclear Overhauser Effect SpettroscopY) sono state registrate impiegando un tempo di rilassamento di 5 s ed un mixing time di 1 s; sono stati raccolti da 256 a 512 incrementi di 4 transienti, con 2048 punti ciascuno. Gli spettri 1D-NOESY sono stati registrati impiegando un impulso di inversione selettivo calibrato mediante l’apposito software fornito dalla Varian, con 512-1024 transienti, un intervallo di rilassamento di 5 s ed un mixing time di 1 s. Per gli spettri HSQC (Heteronuclear Single Quantum Coherence) e HMBC (Heteronuclear Multiple Bond Coherence) è stato impiegato un tempo di rilassamento di 1.5 s, raccogliendo 256 incrementi con 12/32 transienti, ciascuno di 2048 punti. Gli spettri HSQC sono stati ottimizzati per una costante di accoppiamento di 146/240 Hz. Gli spettri HMBC sono stati ottimizzati per una costante di accoppiamento a lungo raggio di 8 Hz.
115
6.1. Sintesi dei composti azapiranosidici
(±)-1-N-(Benzilossicarbonil)-2-metil-2,3-diidro-4-piridone (3.9)
Ad una soluzione di 4-metossipiridina (2.40 mL, 24.0 mmol) in THF anidro (70.0 mL) si aggiunge una soluzione di benzilcloroformiato (3.40 mL, 24.0 mmol) in THF anidro (22.0 mL) a -25°C. Dopo aver lasciato la soluzione in agitazione per 1 h alla stessa temperatura, si raffredda la soluzione a -45°C e si aggiunge, gocciolando, una soluzione 3M di CH3MgBr in Et2O (12.0 mL, 36.0 mmol). La
miscela di reazione viene lasciata in agitazione per 1h a -45°C. Dopo rimozione del bagno freddo, si aggiunge una soluzione di HCl al 10% (50.0 mL) e la soluzione viene lasciata in agitazione per 15 min. Si diluisce con etere e l’evaporazione degli estratti organici lavati (NaHCO3 sol. sat., NaCl sol.sat.) fornisce un grezzo di reazione (4.12 g, resa 70% ) costituito
dal piridone 3.9 (1H NMR) praticamente puro, come solido bianco, p.f. 52-54 °C; Rf = 0.14
(8:2 esano/AcOEt); FTIR (nujol) ν 1725 1664, 1604, 1460, 1377, 1317, 1257, 1192, 1116 cm-1. 1H NMR (CDCl3) δ 7.70 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.23-7.38 (m, 5H), 5.28 (d, 1H, J = 8.4
Hz), 5.25 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 5.20 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 4.59 (quintetto, 1H, J = 6.7 Hz), 2.79 (dd, 1H, J = 16.4, 6.7 Hz), 2.26 (d, 1H, J = 16.4 Hz), 1.71 (d, 1H, J = 6.7 Hz). 13C NMR (CDCl3) δ 192.7, 152.0, 141.1, 134.8, 128.5, 128.2, 126.6, 106.4, 68.7, 49.1, 41.5, 16.4.
(2R*-3R*)-1-N-(Benzilossicarbonil)-3-acetossi-2-(metil)-2,3-diidro-4-piridone (3.10)
Ad una soluzione del piridone 3.9 (1.90 g, 7.75 mmol) in toluene anidro (150 mL) si aggiunge Pb(OAc)4 (4.44 g, 8.52 mmol) stabilizzato con AcOH (15%).
La reazione viene lasciata a reflusso per 8 h. Viene aggiunto ancora Pb(OAc)4
(4.44 g, 8.52 mmol) e la miscela di reazione viene lasciata a reflusso per altre 8 h. Dopo raffreddamento a temperatura ambiente, la sospensione viene filtrata su Celite utilizzando CH2Cl2. L’evaporazione degli estratti organici lavati (NaHCO3 sol. sat.e
ghiaccio, NaCl sol. sat) fornisce un grezzo di reazione (5.30 g) costituito dall’α-acetossichetone 3.10 (1H NMR) che viene sottoposto a flash cromatografia. L’eluizione con una miscela 7:3 esano/AcOEt porta all’ottenimento dell’α-acetossichetone 3.10 (1.71 g, resa 73%), come olio incolore: Rf = 0.30 (7:3 esano/AcOEt); FTIR ν 1720, 1710, 1650, 1460, 1320, 995, 990 cm-1. 1H NMR (CDCl3) δ 7.84 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.27-7.45 (m, 5H), 5.39 (dd, 1H, J = 8.5, 1.2 Hz), 5.29 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 5.23 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 4.84-4.89 (m, N Cbz Me O 3.9 N Me AcO O Cbz 3.10
116
1H), 4.68 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 2.01 (s, 3H), 1.23 (d, 3H, J = 7.0 Hz). 13C NMR (CDCl3) δ
186.8, 169.2, 152.0, 142.0, 134.6, 128.7, 128.6, 128.2, 104.6, 72.0, 69.1, 53.5, 20.7, 13.5.
(2R*,3R*)-1-N-(Benzilossicarbonil)-2-(metil)-3-(idrossi)-2,3-diidro-4-piridone (2.38)
Ad una soluzione dell’α-acetossichetone 3.10 (1.90 g, 6.27 mmoli) in EtOH assoluto (90 mL) viene aggiunta una soluzione acquosa di HCl 10% (20 mL). La soluzione viene lasciata in agitazione per 16 h a 50°C. Dopo aver raffreddato a temperatura ambiente, si aggiunge una quantità di NaHCO3 necessaria a
rendere neutro il pH della soluzione. Dopo diluizione con Et2O, l’evaporazione
degli estratti organici lavati (NaCl sol. sat.) fornisce un grezzo di reazione (1.85 g, resa 83%) costituito dall’α-idrossichetone 2.38 (1H NMR) praticamente puro, come liquido: Rf =0.14
(7:3 esano/AcOEt); FTIR ν 3414, 1732, 1662, 1597, 1456, 1388, 1317, 1219, 1068, 821, 698 cm-1. 1H NMR (CDCl3) δ 7.82 (dd, 1H, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.22-7.48 (m, 5H), 5.30 (dd, 1H, J = 8.4, 1.5 Hz), 5.28 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 5.26 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 4.63 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 4.17-4.28 (m, 1H), 3.69 (s, 1H), 1.17 (d, 3H, J = 6.9 Hz). 13C NMR (CDCl3) δ 193.0, 152.6, 142.0, 134.8, 128.7, 128.3, 103.3, 72.3, 69.1, 55.4, 13.5. (±)-N-(benzilossicarbonil)-6-desossi-imminoglucale (3.12)
Ad una soluzione di Me4NBH(OAc)3 (5.89 g, 22.4 mmoli) in acetone distillato
(120.0 mL), si aggiunge, a temperatura ambiente, acido acetico glaciale (2.6 mL, 44.8 mmoli). Dopo aver lasciato in agitazione la soluzione per 15 min, si aggiunge gocciolando una soluzione di α-idrossichetone 2.38 (0.730 g, 2.80 mmoli) in acetone distillato (11.0 mL). La miscela di reazione viene lasciata in agitazione per 1 h. Dopo aggiunta di NH4Cl sol. sat., viene rimosso metà dell’acetone in
vacuo all’evaporatore rotante. Il residuo viene diluito con Et2O e l’evaporazione degli estratti
organici lavati (Na2CO3 al 10%, NaCl sol.sat.) porta ad un grezzo di reazione (0.620 g)
costituito dal diolo trans 3.12 (1H NMR), che viene sottoposto a cromatografia flash. L’eluizione con una miscela 1:1 esano/AcOEt fornisce il diolo 3.12 (0.491 g, resa 67%) puro, come liquido: Rf = 0.09 (1:1 esano/AcOEt); FTIR ν 8398, 1693, 1651, 1402, 1338, 1269, 1122, 1026 cm-1. 1H NMR (CDCl3) δ 7.29-7.45 (m, 5H), 6.89-7.02 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.98-5.10 (m, 1H), 4.28-4.43 (m, 1H), 3.94-4.02 (m, 2H), 3.85-3.91 (m, 1H), 1.26 (d, 3H, J = 6.9 Hz). 13C NMR (CDCl3) δ 153.8, 135.9, 128.7, 128.5, 128.1, 125.3, 104.4, 72.1, 68.2, 65.8, N CBz Me OH HO 3.12 N Cbz O Me HO 2.38
117 52.2, 15.0.
(±)-3,4-di-O-(Acetil)-6-desossi-N-(benzilossicarbonil)-imminoglucale (3.14)
Ad una soluzione del diolo trans 3.12 (0.70 g, 2.7 mmoli) in CH2Cl2 anidro
(6.0 mL) si aggiunge, a 0°C, piridina anidra (6.0 mL) e Ac2O distillata (6 mL).
La soluzione viene lasciata in agitazione per 12 h a temperatura ambiente. Si diluisce con CH2Cl2 e l’evaporazione degli estratti organici lavati (HCl acquoso
al 10% e ghiaccio, NaHCO3 sol. sat. e NaCl sol.sat.) porta ad un grezzo di
reazione (0.72 g, resa 77%) che viene sottoposto a cromatografia flash. L’eluizione con una miscela 7.5:2.5 esano/AcOEt fornisce il diacetato 3.14 (0.43 g, resa 46%), puro come liquido: Rf = 0.26 (7.5:2.5 esano/AcOEt); FTIR ν 1725, 1651, 1425, 1394, 1238, 1118, 1070, 1035 cm-1. 1H NMR (CD3CN, 50°C) δ 7.29-7.45 (m, 5H), 7.04 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 5.21 (s, 2H), 5.00-5.08 (m, 1H), 4.94-5.02 (m, 2H), 4.39 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 2.00 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.27 (d, 3H, J = 6.9 Hz). 13C NMR (CD3CN, t.a) δ 170.6, 170.3, 153.4* e 154.0*, 137.3, 129.5, 129.2, 128.8, 128.0, 101.2* e 101.5*, 71.3, 68.5, 65.3, 50.0* e 50.3*, 21.1, 14.7* e 15.2*. (±)-3-O-(Acetil)-6-desossi-N-(benzilossicarbonil)-immino glucale (3.15)
Ad una soluzione del diacetato 3.14 (0.49 g, 1.44 mmoli) in CH3CN (8.0 mL) si
aggiunge, a -30°C, una soluzione 0.050 N di K2CO3 in H2O/MeOH 1:16 (8.0
mL). La miscela di reazione viene mantenuta in agitazione a -30°C per 5 h. Dopo diluizione con ghiaccio ed Et2O, l’evaporazione degli estratti organici
lavati (HCl acquoso al 10%, NaHCO3, NaCl sol. sat.) porta ad un grezzo di
reazione (0.42 g) costituito da una miscela dell’idrossiacetato trans 3.15, del diacetato di partenza 3.14 e del diolo trans 3.12 in rapporto 57:38:5 (1H NMR) che viene sottoposta a cromatografia flash. L’eluizione con una miscela 7.5:2.5 esano/AcOEt fornisce l’idrossiacetato trans 3.15 (0.212 g, resa 48%), il diacetato 3.14 (0.125 g, resa 25% ) e diolo trans 3.12 (0.012 g, resa 3%)
(±)-3-O-(Acetil)-6-desossi-N-(benzilossicarbonil)-immino glucale (3.15), puro come liquido, Rf = 0.14 (7:3 esano/AcOEt). FTIR ν 3346, 1712, 1651, 1394, 1343, 1235 cm-1. 1H
NMR (CD3CN, t.a) δ 7.31-7.45 (m, 5H), 7.00 (s, 1H, J = 8.1 Hz), 5.22 (s, 2H), 4.95-5.00 (m, 1H), 4.89-4.95 (m, 1H), 4.29 (q, 1H, J = 7.1 Hz), 3.82-3.90 (m, 1H), 3.18 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 1.98 (s, 3H), 1.20 (d, 3H, J = 7.1 Hz). 13C NMR (CD3CN, t.a.) δ 170.9, 154.0, 137.4, 129.5, 129.1, 128.9, 127.7, 101.3, 69.8, 68.4, 68.0, 52.7, 21.2 15.0. N Cbz OAc Me AcO 3.14 N Cbz OAc Me HO 3.15
118
(±)-3-O-(Acetil)-4-O-mesil-6-desossi-N-(benzilossicarbonil)-iminoglucale (3.16)
Ad una soluzione di idrossiacetato trans 3.15 (0.17 g, 0.56 mmoli) in piridina anidra (1.0 mL) si aggiunge, a 0°C, MsCl (0.09 mL, 1.2 mmoli). La miscela di reazione viene lasciata in agitazione per 12 h a 0°C. Dopo diluizione con CH2Cl2, l’evaporazione degli estratti organici lavati (HCl acquoso al 10%,
NaHCO3 e NaCl sol.sat.) porta ad un grezzo di reazione (0.29 g) costituito dal
mesilossiacetato trans 3.16 (1H NMR) che viene sottoposto a cromatografia flash. L’eluizione con una miscela 1:1 esano/AcOEt fornisce il mesilossiacetato 3.16 (0.2 g, resa 56%), puro come liquido; Rf = 0.34 (6:4 esano/AcOEt); FTIR ν 3421, 1714, 1651, 1346, 1230 cm-1. 1H NMR (CD3CN, t.a) δ 7.31-7.45 (m, 5H), 7.10 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 5.24 (s, 2H), 5.14-5.19 (m, 1H), 4.97-5.08 (m, 1H), 4.82-4.87 (m, 1H), 4.58 (q, 1H, J = 7.1 Hz), 3.12 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.29 (d, 3H, J = 7.1 Hz). 13C NMR (CD3CN, t.a) δ 171.0, 153.3* e 153.9*, 137.2, 129.5, 129.2, 128.9, 128.6, 100.2* e 100.5*, 77.7, 68.8, 65.4, 53.2, 51.0* e 51.5*, 38.6, 21.0, 14.3* e 14.8*. (2R*,3R*)-1-N-(Benzilossicarbonil)-3-mesil-2-metil-2,3-diidro-4-piridone (3.21)
Ad una soluzione dell’α-idrossichetone 2.38 (2.70 g, 10.3 mmoli) in CH2Cl2
anidro (11.0 mL) si aggiunge, a 0°C, piridina anidra (11.0 mL) e MsCl (1.60 mL, 20.6 mmoli). La miscela di reazione viene mantenuta in agitazione per 12 h a 0°C. Dopo diluizione con CH2Cl2, l’evaporazione degli estratti organici lavati
(HCl 10% e ghiaccio, NaHCO3 sol. sat. e NaCl sol. sat.) fornisce un grezzo di
reazione (2.50 g, resa 70%) costituito dal mesilossichetone 3.21, puro come liquido: Rf = 0.38
(1:1 hexane/AcOEt); FTIR (neat film) ν 1736, 1674, 1599, 1367, 1265, 1226, 738 cm-1. 1H NMR (CDCl3) 7.91 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.27-7.51 (m, 5H), 5.40 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 5.33 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 5.25 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 4.88 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 4.50-4.54 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 1.28 (d, 3H, J = 6.9 Hz). 13C NMR (CD3CN, t.a) 185.8, 153.0, 144.2, 136.4, 129.6, 129.2, 128.2, 104.3, 78.6, 70.0, 55.3, 39.0, 13.3. N Cbz O Me MsO 3.21 N Cbz OAc MsO Me 3.16
119 Epimerizzazione del mesilossichetone (3.21)
Ad una soluzione di mesilossichetone 3.21 (5.03 g, 14.8 mmoli) in MeCN anidro (100.0 ml) si aggiunge, a temperatura ambiente, AcONa (2.43 g, 29.7 mmoli) e la miscela di reazione risultante viene messa a reflusso per 24 h. Si aggiunge ancora AcONa (1.20 g, 29.7 mmoli). La soluzione viene fatta refluire a 90°C per 24 h. Dopo aver raffreddato la soluzione a temperatura ambiente, si diluisce con Et2O. Per
evaporazione degli estratti organici lavati (NaCl sol. sat.), si ottiene un grezzo di reazione (4.81 g, resa 96%) costituito dal prodotto di partenza 3.21 e dal mesilossichetone epimero 3.22 in rapporto 40:60 (1H NMR) che sono risultati non separabili tramite cromatografia. In conseguenza di ciò, la miscela di reazione è stata direttamente utilizzata nella reazione successiva. 3.21: 1H NMR (CDCl3) δ 7.91 (d, 1H, J = 8.5 Hz, H1), 3.05 (s, 3H, MeSO2); 3.22: 1
H NMR (CDCl3) δ 7.78 (d, 1H, J = 7.8 Hz, H1), 3.31 (s, 3H, MeSO2).
Riduzione della miscela di mesilossi chetoni (3.21 e 3.22)
Ad una soluzione dei mesilossi chetoni 3.21 e 3.22 (1.50 g, 4.42 mmoli) in MeOH anidro (150 mL) si aggiunge CeCl37H2O (3.30
g, 8.84 mmoli) a -40°C. La miscela di reazione viene mantenuta in agitazione per 15 min, dopo i quali si aggiunge NaBH4 (0.50 g,
13.3 mmoli) e la miscela risultante viene mantenuta in agitazione per 1 h alla stessa temperatura. Si diluisce con Et2O e l’evaporazione degli estratti organici lavati (NaCl sol. sat.)
porta all’ottenimento di un grezzo di reazione (1.40 g, resa 93%) costituito dall’idrossi mesilato cis 3.24 e dall’idrossimesilato trans 3.23 (1H NMR) che viene sottoposto a cromatografia flash. L’eluizione con una miscela 1:1 esano/AcOEt fornisce i composti 3.23 (0.64 g, resa 43% ) e 3.24 (0.40 g, resa 26% ).
) -4-O-Mesil-6-deossi-N-(benzilossicarbonil)-immino allale (3.24), puro come liquido: Rf = 0.15 (1:1 esano/AcOET); FTIR ν 3420, 1653, 1456, 1396, 1348, 1116 cm-1. 1H NMR (CD3CN, 50°C) δ 7.23-7.46 (m, 5H), 6.81 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.22 (s, 2H), 4.69-4.87 (m,
2H), 4.43-4.62 (m, 2H), 3.31 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 3.08 (s, 3H), 1.19 (d, 3H, J = 6.9 Hz). (CD3CN, t.a) δ 153.0* e 153.5*, 136.0, 128.9, 128.7, 128.3, 125.0* e 125.3*, 104.8* e
105.0*, 77.4, 68.3, 61.9, 52.1, 39.1, 16.2, 15.7.
(±)-4-O-Mesil-6-deossi-N-(benzilossicarbonil)-immino gulale (3.23), puro come liquido:Rf = 0.21 (1:1 esano/AcOEt); FTIR ν 3440, 1710, 1656, 1400, 1340, 1263, 1176, 1122, 968, 873, N Cbz O Me MsO N Cbz O Me MsO + 3.22 3.21 N Cbz OH MsO Me N Cbz OH MsO Me + 3.24 3.23
120 736. 1H NMR (CD3CN, 50°C) δ 7.31-7.48 (m, 5H), 6.78 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 5.25 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 5.19 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 4.87 (dd, 1H, J = 8.5, 1.8 Hz), 4.57-4.69 (m, 2H), 4.37-4.48 (m, 1H), 3.63-3.75 (m, 1H, OH), 3.18 (s, 3H), 1.20 (d, 3H, J = 6.5 Hz). 13C NMR (CD3CN, t.a) δ 153.1, 137.0, 129.4, 129.1, 128.8, 124.6, 107.1, 82.3, 68.5, 65.2, 51.3, 38.4, 11.7.
i-Propil 2,3,6-tridesossi-N-(benzilossicarbonil)-α-D,L-eritro-es-2-eno-azapiranoside (3.29α)
Ad una soluzione di α-idrossimesilato 3.23 (0.031 g, 0.10 mmoli) in i-PrOH (2.0 mL) viene aggiunto t-BuOK (0.013 g, 0.11 mmoli, 1.1 equiv). La soluzione viene lasciata in agitazione per 12 h. Dopo diluizione con etere e successiva filtrazione su Celite l’evaporazione della soluzione organica fornisce un grezzo di reazione (0.021 g, resa 76% ) costituito dall’imminoglicoside 3.29α puro come liquido; Rf 0.28 (7:3 esano/AcOEt), FTIR ν 3450, 1710, 1415, 1300, 1115, 1030 cm-1. 1H NMR (CD3CN, t.a.) δ 7.27-7.45 (m, 5H), 6.09 (dd, 1H, J = 9.7, 3.9 Hz), 5.95
(dd, 1H, J = 9.7, 4.6Hz), 5.61 (d, 1H, J = 4.6 Hz), 5.16 (d, 1H, J = 12.4 Hz), 5.09 (d, 1H, J = 12.4 Hz), 3.85-3.98 (m, 2H), 3.71-3.86 (m, 1H), 1.25 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.09 (d, 3H, J = 5.6 Hz), 1.07 (d, 3H, J =5.6 Hz). 13C NMR (CD3CN, t.a.) δ 156.5, 137.9, 134.5, 129.5, 129.4,
129.0, 128.9, 78.9, 70.2, 68.4,67.7, 55.2, 23.5, 22.7, 22.2, 17.5.
i-Propil N-(Benzilossicarbonil)-6-desossi-α-D,L-azamannopiranoside (3.31)
Ad una soluzione α-O-imminoglicoside 3.29α (0.167 g, 0.573 mmoli) in una miscela t-BuOH/acetone 1:1 (1.15 ml) viene aggiunta, sotto agitazione magnetica a 0°C ed al riparo dalla luce, una soluzione di N-metil morfolina N-ossido in H2O al 50% p/v (0.31 ml) e successivamente
una soluzione di OsO4 in t-BuOH 2.5% p/v (0.62 ml). La miscela di
reazione così ottenuta viene mantenuta in agitazione per 24 h a temperatura ambiente. Dopo diluizione con Et2O, la risultante soluzione viene filtrata su Buchner su un doppio strato di gel
di Silice e Celite. Per evaporazione della fase organica filtrata (0.137g, resa 70%) si ottiene l’azapiranoside 3.31, praticamente puro, come liquido: Rf 0.12 (1:1 esano/AcOEt), 1H NMR (CD3CN, 50°C) δ 7.28-7.42 (m, 5H), 5.52 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 5.11 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 5.04 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 3.78-3.83 (m, 1H), 3.56-3.65 (m, 1H), 3.48 (dd, 1H, J = 9.5, 8.5 Hz), 3.22-3.39 (dq, 1H, J = 9.5, 6.9), 1.48 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.12 (d, 6H, J = 6.2 Hz); 13C NMR N Cbz HO O-iPr Me 3.29αααα N Cbz 3.31 HO O-i-Pr Me OH OH
121
(CD3CN, t.a.) δ 157.0, 138.1, 129.3, 128.7, 128.6, 86.1, 73.9, 72.7, 69.2, 67.2, 51.6, 23.3,
21.4, 15.9.
i-Propil N-(Benzilossicarbonil)-2,3,4-tri-O-acetil-6-desossi-α-D,L-azamannopiranoside (3.32)
Ad una soluzione dell’α-O-imminoglicoside 3.31 (0.117 g, 0.342 mmoli) in piridina (3.0 mL), si addiziona a 0°C goccia a goccia Ac2O
(2.3 mL) e si mantiene in agitazione. Dopo una notte si diluisce con toluene e l’evaporazione della frazione organica fornisce un grezzo di reazione (160.0 mg) costituito principalmente dal triacetil derivato 3.32, che viene sottoposto a flash cromatografia. L’eluizione con la miscela 7:3 esano/AcOEt fornisce il composto 3.32 (0.102 g, resa 65%), puro come liquido, Rf 0.27 (7:3 esano/AcOEt),
1 H NMR (CD3CN, t.a.) δ 7.27-7.43 (m, 5H), 5.58 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 4.98-5.21 (m, 5H), 3.80 (quintetto, 1H, J = 6.0 Hz), 3.54-3.70 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.44 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.17 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.14 (d, 3H, J = 5.9 Hz); 13C NMR (CD3CN, t.a.) δ 171.0, 170.9, 170.7, 156.5, 137.7, 129.5, 129.1, 128.9, 83.3, 71.9, 71.4, 70.8, 70.5, 67.8, 49.7, 23.1, 21.2, 20.9, 20.7, 15.3. r-2-Metil-t-3-c-4-c-5-tri-acetossi-piperidina (3.37)
Una soluzione del triacetato 3.32 (0.087 g, 0.187 mmoli) in EtOH (2.6 mL) viene addizionato Pd/C 10% (0.010 g, 0.0187 mmoli) e sottoposta ad idrogenazione in apposito apparato. Dopo 15 min di agitazione a t.a. si diluisce con EtOH assoluto e l’evaporazione della soluzione filtrata conduce ad un grezzo di reazione complesso (0.043 g), costituita principalmente dal composto 3.37 (1H NMR) che viene sottoposto a TLC preparativa. Per estrazione della banda a Rf più basso si ottiene il 2-desossiderivato 3.37 (0.014 g, resa 28%), puro come liquido: Rf 0.12 (1:1 esano/AcOEt), 1H NMR (CD3CN, t.a.) δ 5.30 (bs, 1H),
4.86-4.97 (dd, 1H, J = 14.6, 2.6 Hz), 2.89 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 2.68-2.82 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.12 (d, 3H, J = 6.5 Hz); 13C NMR (CD3CN, t.a.) δ 171.3, 171.0, 170.2, 74.0, 73.6, 71.0, 47.8, 44.7, 21.2, 21.0, 18.2. N Me OAc OAc O-i-Pr AcO Cbz 3.32 H N OAc OAc Me AcO 3.37
122 Reazione dell’epossido 2.2α-Me con TMGA
Una soluzione del trans idrossimesilato 3.23 (0.50 g, 1.47 mmoli) in CH3CN (30.0 mL) è trattata con t-BuOK (0.18 g, 1.62
mmoli, 1.1 equiv.). Dopo 40 min sotto agitazione magnetica, l’analisi TLC mostra la scomparsa del composto di partenza e la formazione dell’epossido 2.2α-Me. Si porta la miscela di reazione a 0°C e si addiziona TMGA (0.69 g, 4.41 mmoli, 3.0 equiv.) e si mantiene sotto agitazione magnetica per 5 h a t.a. Dopo diluizione con Et2O, l’evaporazione della fase
organica lavata (NaCl sol.sat.) fornisce una miscela di reazione (0.44 g) costituita da una miscela 80:20 (1H NMR) di trans azido alcool 3.24 e cis azido alcool 3.25 che viene poi sottoposta a flash cromatografia. L’eluizione con la miscela 7:3 esano/AcOEt fornisce il trans azido alcool 3.24 (0.24 g, resa 56%) ed il cis azido alcool 3.25 (0.04 g, resa 10%).
(±±±±)-3-Azido-3,6-didesossi-N-(benzilossicarbonil)-imminoglucale (3.24), un liquido: Rf = 0.24 (7:3 esano/AcOEt); FTIR ν 3447, 2096, 1712, 1649, 1396, 1342, 1270, 1122, 1024 cm-1. 1 H NMR (CD3CN) δ 7.28-7.45 (m, 5H), 7.02 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 5.22 (d, 1H, J = 12.9 Hz), 5.17 (d, 1H, J = 12.9 Hz), 4.91-5.05 (m, 1H), 4.24 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 3.88-3.95 (m, 1H), 3.79-3.86 (m, 1H), 3.52 (d, 1H, J = 5.2 Hz, OH), 1.16 (d, 3H, J = 6.9 Hz). 13C NMR (CD3CN) δ 154.2, 137.4, 129.5, 129.1, 128.9, 127.6, 99.7, 70.3, 68.5, 57.3, 52.6, 15.3. (±±±±)-3-Azido-3,6-didesossi-N-(benzilossicarbonil)-imminoglucale (3.25), un liquido: Rf = 0.29 (7:3 esano/AcOEt); FTIR ν 3445, 2102, 1712, 1651, 1415, 1338, 1257, 1120 cm-1. 1H NMR (CD3CN) δ 7.30-7.45 (m, 5H), 6.92 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 5.18 (s, 2H), 4.74-4.87 (m, 1H), 4.25 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 3.83-3.94 (m, 2H), 3.44 (d, 1H, J = 5.8 Hz, OH), 1.06 (d, 3H, J = 6.9 Hz). 13C NMR (CD3CN) δ 153.2, 137.5, 129.5, 129.2, 128.9, 127.1, 126.4, 103.1, 71.0, 68.5, 60.2, 52.9, 14.7. (±±±±)-3-Amino-3,6-didesossi-N-(benzilossicarbonil)-imminoglucale (3.26)
Una resina con supporto di PPh3 (3 mmol/1g) (0.29 g, 0.87 mmoli) è
inizialmente lavata con CH2Cl2, acetone and metanolo, essicata a 60°C per 3 h
e lasciata in THF/H2O 20:1 (5.0 mL) per 30 min senza agitazione, prima di
iniziare la reazione. Una soluzione del trans azido alcool 3.24 (0.15 g, 0.51 mmol) in THF (1 mL) è addizionata goccia a goccia alla sospensione ed il tutto viene mantenuto sotto agitazione per 48 h. Dopo diluizione con Et2O, l’evaporazione della
N Cbz Me HO NH2 3.26 N Cbz Me HO N3 3.24 N Cbz Me HO N3 3.25
123
frazione organica su Celite fornisce un grezzo di reazione (0.11 g, resa 82%) costituito dal trans amino alcool 3.26 (1H NMR), praticamente puo, come liquido, che è direttamente usato nello step successivo senza alcuna purificazione 3.26: Rf = 0.14 (9:1 AcOEt/MeOH); FTIR ν 3365, 3302, 1703, 1660, 1423, 1394, 1342, 1259, 1118, 1024, 746, 598 cm-1. 1H NMR (CD3CN, 50°C) δ 7.26-7.48 (m, 5H), 6.76 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.19 (s, 2H), 4.97 (ddd, 1H, J = 8.4, 4.6, 1.6 Hz), 4.21 (q non risolto, 1H, J = 7.0 Hz), 3.70-3.75 (m, 1H), 3.07-3.14 (m, 1H), 1.23 (d, 3H, J = 7.0 Hz). 13C NMR (CD3CN) δ 154.4, 137.6, 129.4, 129.0, 128.8, 123.4, 109.1, 74.5, 68.1, 53.2, 50.3, 15.8. (±±)-3-(N-Nosilammino)-3,6-didesossi-N-(benzilossicarbonil)-imminoglucale (3.27) ±± Ad una soluzione del trans amino alcool 3.26 (0.18 g, 0.68 mmoli) in CH2Cl2
(6.0 mL) si addiziona a 0°C Et3N (0.12 mL, 0.8 mmoli) e NsCl (0.165 g, 0.75
mmoli) e la miscela di reazione è mantenuta sotto agitazione per 4 h. Dopo diluizione con CH2Cl2, l’evaporazione della fase organica lavata (NaHCO3 sol.
sat., NaCl sol. sat.) fornisce un grezzo di reazione (0.30 g) costituito da N-nosil derivato 3.27 che viene sottoposto a flash cromatografia. L’eluizione con una miscela 1:1 esano/AcOEt fornisce l’N-nosil derivato 3.27 (0.210 g, resa 69%), come un solido bianco, pf 74-76°C; Rf = 0.24 (1:1 esano/AcOEt); FTIR (nujol) ν 3470, 1691, 1633, 1539, 1456, 1377, 1263, 1138, 1070, 736 cm-1. 1H NMR (CD3CN) δ 8.05-8.17 (m, 1H), 7.76-7.93 (m, 3H), 7.30-7.45 (m, 5H), 6.89 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 5.85 (d, 1H, J = 6.4 Hz, NH), 5.20 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 5.15 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 4.60-4.73 (m, 1H), 4.21 (q non risolto, 1H, J = 6.9 Hz), 3.90-4.00 (m, 1H), 3.59-3.67 (m, 1H), 3.41 (d, 1H, J = 5.4 Hz, OH), 1.17 (d, 3H, J = 6.9 Hz). 13C NMR (CD3CN) δ 148.9, 145.8, 137.4, 135.3, 133.9, 131.5, 129.4, 129.1, 128.9, 127.2, 126.1, 101.1, 72.0, 68.4, 52.8, 52.0, 14.3. (±±±±)-4-O-Mesil-3-(N-nosilammino)-3,6-didesossi-N-(benzilossicarbonil)-imminoglucale (3.28β) Ad una soluzione del N-nosil derivato 3.27 (0.22 g, 0.49 mmoli) in CH2Cl2/piridina 1:1 (0.8 mL) si addiziona 0°C MsCl (0.06 mL, 0.75 mmoli)
e la miscela di reazione è lasciata sotto agitazione per 12 h alla stessa temperatura. Dopo diluizione con CH2Cl2 , l’evaporazione della fase organica
lavata (NaCl sol. sat.) fornisce un grezzo di reazione semisolido (0.26 g) costituito dal trans N-nosil-O-mesil derivato 3.28β (1H NMR) che viene sottoposto a flash cromatografia. L’eluizione con una miscela 6:4 esano/AcOEt fornisce il trans
N-nosil-O-N Cbz Me HO NHNs 3.27 N NHNs Cbz MsO 3.28ββββ Me
124
mesilato 3.28β (0.176 g, resa 68%), puro come un solido bianco, p.f. 60-62°C; Rf = 0.25 (1:1
esano/AcOEt); FTIR (nujol) ν 3094, 1714, 1651, 1597, 1539, 1456, 1375, 1338, 1157, 945, 837 cm-1. 1H NMR (CD3CN) δ 8.07-8.18 (m, 1H), 7.80-7.94 (m, 3H), 7.29-7.46 (m, 5H), 7.02 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.14 (d, 1H, J = 5.3 Hz, NH), 5.22 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 5.17 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 4.98-5.04 (m, 1H), 4.68-4.86 (m, 1H), 4.54 (q non risolto, 1H, J = 7.0 Hz), 3.91 (tq, 1H, J = 5.3, 1.7 Hz), 3.11 (s, 3H), 1.31 (d, 3H, J = 7.0 Hz). 13C NMR (CD3CN) δ 153.8, 149.1, 137.2, 135.7, 134.2, 133.0, 131.9, 129.6, 129.2, 128.9, 128.2, 126.4, 99.9, 80.1, 68.9, 51.5, 49.5, 38.5, 15.5.
i-Propil 4-(N-nosilammino)-2,3,4,6-tetradesossi-N-(benzilossicarbonil)-β-D,L -threo-es-2-eno-azapiranoside (3.30β)
Ad una soluzione del trans N-nosil-O-mesilato 3.28β (0.080 g, 0.15 mmoli) in i-PrOH (10.0 mL) si addiziona K2CO3 (0.062 g, 0.45 mmoli,
3 equiv.) e la miscela di reazione viene mentenuta in agitazione 18 h. Dopo diluizione con Et2O, l’evaporazione della frazione organica
filtrata su Celite fornisce un grezzo di reazione (0.057 g, resa 78%) costituito dall’i-propil O-glicoside 3.30β (1H NMR) che viene sottoposto a flash cromatografia. L’eluizione con una miscela di 7:3 esano/AcOEt fornisce l’imminoglicoside 3.30β (0.038 g, resa 52%), puro come solido: p.f. 55-56°C; Rf = 0.19 (7:3 esano/AcOEt); FTIR (nujol) ν 3215, 1726, 1701, 1543, 1450, 1377, 1303, 1271, 1165, 1116, 1020 cm-1. 1H NMR (CD3CN, 50°C) δ 7.97-8.09 (m, 1H), 7.63-7.88 (m, 3H), 7.31-7.45 (m, 5H), 6.15 (d, 1H, J = 8.9 Hz, NH), 5.75 (dt, 1H, J = 10.1, 3.3 Hz), 5.54-5.61 (m, 1H), 5.50 (dq, 1H, J = 10.1, 1.5 Hz), 5.18 (d, 1H, J = 12.4 Hz), 5.12 (d, 1H, J = 12.4 Hz), 4.47 (quintetto, 1H, J = 6.9 Hz), 4.14-4.28 (m, 1H), 3.77-3.95 (m, 1H), 1.14 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.07 (d, 3H, J = 6.2 Hz), 1.01 (d, 3H, J = 6.2 Hz). 13C NMR (CD3CN) δ 156.4, 148.8, 137.7, 135.7, 135.4, 134.2, 134.0, 133.8, 131.3, 129.5, 129.0, 127.2, 125.9, 76.7, 70.0, 68.1, 52.7, 47.8, 23.5, 22.0, 14.0.
Deprotezione del 4-(N-nosilamino)-O-glicoside 3.30β con il protocollo PhSH/K2CO3
Ad una soluzione del 4-(N-nosilammino)-O-glicoside 3.30β (0.047 g, 0.096 mmoli) MeCN (3.0 mL) si N Cbz 3.30ββββ NsHN O-i-Pr Me N O-i-Pr N Me NsHN H2N Me O-i-Pr Cbz Cbz PhSH K2CO3 3.30ββββ 3.38
125
addiziona K2CO3 (0.053 g, 0.38 mmoli) in presenza di PhSH (0.032 g, 0.030 mL, 0.29 mmoli,
3 equiv.) e la risultante miscela di reazione è mantenuta sotto agitazione per 2 h. Dopo diluizione con AcOEt, l’evaporazione della frazione organica, filtrata su Celite fornisce un grezzo di reazione (0.080 g) costituito da una miscela del 4-amino-O-glicoside 3.38 e un eccesso di PhSH (1H NMR) che viene sottoposto a TLC preparativa (9:1 AcOEt/acetone). L’estrazione della banda più intensa a Rf più basso fornisce l’i-propil 4-ammino-2,3,4,6-tetradesossi-N-(benzilossicarbonil)-β-D,L-threo-es-2-eno-azapiranoside (3.38) (0.019 g, resa 65%), puro come liquido: Rf = 0.17 (9:1 AcOEt/acetone); FTIR ν 3389, 1697, 1417, 1313, 1120, 1018 cm-1. 1H NMR (CD3CN, 50°C) δ 7.28-7.45 (m, 5H), 5.60-5.67 (m, 2H),
5.53 -5.60 (m, 1H), 5.19 (d, 1H, J = 12.4 Hz), 5.13 (d, 1H, J = 12.4 Hz), 4.46 (quintetto, 1H, J = 6.5 Hz), 3.80-3.99 (m, 1H), 3.51-3.61 (m, 1H), 1.15 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 1.09 (d, 3H, J = 6.2 Hz), 1.03 (d, 3H, J = 6.2 Hz). 13C NMR (CD3CN) δ 146.2, 139.2, 134.7, 132.8, 131.8, 129.3,
126.5, 76.8, 69.7, 67.8, 55.2, 49.8, 23.6, 22.2, 13.4.
i-Propil 4-(N-acetilammino)-2,3,4,6-tetradesossi-N-(benzilossicarbonil)-β-D,L -threo-es-2-eno-azapiranoside (3.39)
Ad una soluzione del O-imminoglicoside 3.38 (0.160 g, 0.531 mmoli) in piridina (3.0 mL), si addiziona a 0°C goccia a goccia Ac2O (6.0 mL)
e si mantiene in agitazione una notte. Dopo diluizione con toluene, l’evaporazione della frazione organica fornisce un grezzo di reazione (0.24 g) costituito principalmente dall’N-acetil derivato 3.39, che viene sottoposto a flash cromatografia. L’eluizione con la miscela 1:9 esano/AcOEt fornisce l’N-acetil derivato 3.39 (0.034 g, resa 20%), puro come liquido: Rf = 0.10 (1:9 esano/AcOEt), 1H NMR (CD3CN,
50°C) δ 7.24-7.47 (m, 5H), 6.46 (bs, 1H), 5.76 (ddd, 1H, J = 10.3, 6.5, 3.1 Hz), 5.56 (dq, 1H, J = 10.3, 1.5 Hz), 5.17 (s, 2H), 4.67 (quintetto, 1H, J = 6.8 Hz), 4.48-4.59 (m, 1H), 3.81-4.03 (m, 1H), 1,90 (s, 3H), 1.12 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.09 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.03 (d, 3H, J = 6.4 Hz).
i-Propil 4-(N-acetilammino)-N-(benzilossicarbonil)-6-desossi-β-D,L-azagulopiranoside (3.40)
Ad una soluzione del β-O-imminoglicoside 3.39 (0.034 g, 0.098 mmoli) in una miscela t-BuOH/acetone 1:1 (0.21 ml) viene aggiunta, sotto agitazione magnetica a 0°C ed al riparo dalla luce, una soluzione di N-metil morfolina N-ossido in H2O al 50% p/v (0.08 ml) e
N O-i-Pr Me AcHN Cbz 3.39 N O-i-Pr Me AcHN OH OH Cbz 3.40
126
successivamente una soluzione di OsO4 in t-BuOH 2.5% p/v (0.13 ml). La miscela di reazione
così ottenuta viene mantenuta in agitazione per 24 h a temperatura ambiente. Dopo diluizione con Et2O, la risultante soluzione viene filtrata su Buchner su un doppio strato di gel di silice e
Celite. Per evaporazione della fase organica filtrata (0.025 g, resa 70%) si ottiene il composto 3.40, praticamente puro, come liquido: Rf = 0.08 (1:9 esano/AcOEt), 1H NMR (CD3CN, t.a.) δ
7.31-7.42 (m, 5H), 6.38 (bs, 1H), 5.54 (bs, 1H), 5.17 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 5.09 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 4.50-4.65 (m, 1H), 4.05-4.20 (m, 1H), 3.89 (dd, 1H, J = 11.3, 3.2 Hz), 3.59-3.79 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.17 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.11 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.06 (d, 3H, J = 6.4 Hz).
c-3-(N-Acetilammino)-t-4-5-diacetossi-(N-acetil)-piperidina (3.42)
Ad una soluzione del diolo 3.40 (0.025 g, 0.066mmoli) in EtOH (1.0 mL) si addiziona Pd/C 10% (0.004 g, 0.0066mmoli) e la miscela di reazione viene idrogenata per 30 min. Si diluisce con EtOH assoluto e l’evaporazione della soluzione filtrata conduce ad un grezzo di reazione complesso (0.013 g) (1H NMR) che viene direttamente acetilato, solubilizzando il grezzo di reazione in piridina (1.0 mL), e addizionando Ac2O (2.0 mL)
goccia a goccia, a 0°C. Dopo una notte si diluisce con toluene. Per evaporazione della frazione organica viene ottenuto un grezzo di reazione (0.028 g) contenente il composto 3.42 (1H NMR), che viene sottoposto a TLC preparativa (1:9 CH2Cl2/acetone). Per estrazione della
banda più intense si ottiene il triacetil derivato 3.42 (0.007 g, resa 28%), un liquido: Rf = 0.34 (1:9 CH2Cl2/acetone), 1H NMR (CD3CN, t.a.) δ 6.39 (bs, 1H), 5.18-5.30 (m, 1H), 5.01
(dd, 1H, J = 11.8, 3.5 Hz), 4.10-4.33 (m, 1H), 3.35-3.68 (m, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.10 (d, 3H, J = 6.7 Hz).
i-Propil 4-(N-nosilammino)-2,3,4,6-tetradesossi-N-(benzilossicarbonil)-α-D,L -eritro-es-2-eno-azapiranoside (3.43α)
Ad una soluzione del trans N-nosil-O-mesilato 3.28α (0.080 g, 0.15 mmoli) in i-PrOH (10.0 mL) si addiziona K2CO3 (0.062 g, 0.45 mmoli,
3 equiv.) e la miscela di reazione viene mentenuta in agitazione 18 h. Dopo diluizione con Et2O, l’evaporazione della frazione organica
filtrata su Celite fornisce un grezzo di reazione (0.058 g, resa 79%) costituito dall’i-propil O-imminoglicoside 3.43α (1H NMR) che viene sottoposto a flash cromatografia. L’eluizione con una miscela di 7:3 esano/AcOEt fornisce l’imminoglicoside 3.43α (0.038 g, resa 52%), puro come solido: p.f. 53-55°C; Rf = 0.46 (1:1 esano/AcOEt);
N Ac OAc OAc Me AcHN 3.42 N Cbz 3.43αααα NsHN O-i-Pr Me
127 FTIR (nujol) ν 3310, 3217, 1707, 1676, 1593, 1543, 1361 cm-1. 1H NMR (CD3CN, 50°C) δ 8.04-8.13 (m, 1H), 7.68-7.79 (m, 3H), 7.30-7.46 (m, 5H), 6.09 (dd, 1H, J = 9.4, 5.2 Hz), 5.94 (dd, 1H, J = 9.4, 5.6 Hz), 5.53 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 5.13 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 5.06 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 3.84-4.03 (m, 3H), 1.12 (d, 3H, J = 5.6 Hz), 1.11 (d, 3H, J = 6.1 Hz), 1.10 (d, 3H, J = 5.6 Hz); 13C NMR (CD3CN) δ 156.7, 148.7, 137.8, 133.8, 133.3, 131.9, 131.0, 129.4, 128.9, 125.1, 78.7, 71.4, 67.7, 54.8, 53.8, 23.5, 23.0, 14.2
i-Propil N-(Benzilossicarbonil)-6-desossi-4-(N-nosilammino)-α-D,L-azagulopiranoside (3.44)
Ad una soluzione α-O-imminoglicoside 3.43α (0.015 g, 0.037 mmoli) in una miscela t-BuOH/acetone 1:1 (0.08 ml) viene aggiunta, sotto agitazione magnetica a 0°C ed al riparo dalla luce, una soluzione di N-metil morfolina N-ossido in H2O al 50% p/v (0.03 ml) e
successivamente una soluzione di OsO4 in t-BuOH 2.5% p/v (0.05 ml).
La miscela di reazione così ottenuta viene mantenuta in agitazione per 24 h a temperatura ambiente. Dopo diluizione con Et2O, la risultante soluzione viene filtrata su Buchner su un
doppio strato di gel di silice e Celite. Per evaporazione della fase organica filtrata (0.018 g, resa 93%) si ottiene il diolo 3.40, praticamente puro, come liquido: Rf = 0.18 (1:1 esano/AcOEt), 1H NMR (CD3CN, t.a.) δ 8.00-8.09 (m, 1H), 7.70-7.82 (m, 3H), 7.27-7.44 (m, 5H), 5.46 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 5.13 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 5.03 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 3.74-3.87 (m, 3H), 3.48-3.67 (m, 2H), 3.46-3.59 (m, 1H), 1.35 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 1.13 (d, 3H, J = 6.2 Hz), 1.12 (d, 3H, J = 6.2 Hz); 13C NMR (CD3CN, t.a.) δ 157.0, 148.5, 138.0, 137.3, 135.9, 134.5, 133.8, 131.4, 130.6, 129.4, 128.9, 128.7, 125.7, 85.9, 72.2, 71.9, 71.7, 69.5, 67.5, 59.0, 50.1, 30.7, 23.3, 21.2, 16.4.
6.2 Sintesi degli epossidi 4.1β e 4.1α e loro reazioni di addizione nucleofila
Reazione di Diels-Alder tra il furano ed il metil acrilato
Ad una soluzione di metilacrilato (49.9 mL, 0.55 moli) in furano (13 mL, 1.65 moli) a -20°C sotto agitazione magnetica viene aggiunto idrochinone (0.610 g, 6.10 mmoli) e BF3. Et2O
(7.2 mL) goccia a goccia. La reazione viene lasciata a 0°C per
O O COOMe COOMe + 4.2-endo 4.2-eso N O-i-Pr Me NsHN OH OH Cbz 3.44
128
una notte sotto agitazione. Dopo diluizione con CH2Cl2, l’evaporazione della fase organica
lavata (soluzioni sature di NaHCO3 e NaCl) si ottiene un residuo liquido (73.9 g, resa 87%)
costituito da una miscela 7:3 rispettivamente degli addotti endo-2-metossicarbonil-7-oxabociclo-[2.2.1]ept-5-ene (4.2-endo) e eso-2-metossicarbonil-7-oxabociclo-[2.2.1]ept-5-ene (4.2-eso).32
Saponificazione della miscela degli esteri 4.2-eso e 4.2-endo
Alla miscela degli esteri 4.2-eso e 4.2-endo provenienti dalla reazione precedente (65.0 g, 0.42 moli) viene aggiunta una soluzione acquosa di NaOH al 10% (220 mL) e la risultante miscela di reazione viene mantenuta sotto vigorosa agitazione magnetica a t.a. per 24 h. Dopo acidificazione con HCl conc., la miscela di reazione viene estratta con Et2O. Per evaporazione della fase organica si ottiene un liquido (47.2 g, resa 80%)
costituita da una miscela 7:3 dell’acido endo-7-oxabiciclo-[2.2.1]ept-5-ene-2-carbossilico (4.3-endo) e dell’acido eso-7-oxabiciclo-[2.2.1]ept-5-ene-2-carbossilico (4.3-eso).
Sintesi del bromolattone 4.4
La miscela degli acidi 4.3-eso e 4.3-endo. proveniente dalla reazione precedente (20.7 g, 0.15 moli) viene disciolta in una soluzione di NaHCO3
(15.0 g, 0.18 moli, 1.2 equiv) in H2O (620 mL) ed alla risultante soluzione
viene aggiunto, nel tempo di 1 h circa, Br2 (8.4 mL, 0.16 moli), goccia a
goccia e sotto vigorosa agitazione meccanica. Terminata l’aggiunta, la miscela di reazione viene mantenuta in agitazione per ulteriori 30 min, quindi diluita con AcOEt. Dall’evaporazione della fase organica lavata, in successione con soluzioni di Na2S2O3
(soluzione al 10%), NaHCO3 (soluzione satura) e NaCl (soluzione satura), si ottiene un
residuo solido grezzo (22.6 g, resa 70%), costituito essenzialmente dal bromolattone 4.4 che viene ricristallizzato da AcOEt per dare il bromolattone 4.4 puro (18.2 g): p.f. 154-156°C (riportato,33p.f. 155-156°C). O O COOH COOH + 4.3-endo 4.3-eso O Br O C O 4.4
129
endo 2-Acetossi-6-(acetossimetil)-3-bromo-7-oxabiciclo-[2.2.1]eptano (4.6)
Ad una sospensione di LiAlH4 (1.9 g, 50.25 mmoli, 1.1 equiv), in THF
anidro (200 mL) a 0°C viene aggiunta, goccia a goccia, una soluzione del bromolattone 4.4 (10.0 g, 45.78 mmoli) in THF anidro (30.0 mL). Terminata l’aggiunta, la miscela di reazione viene mantenuta in agitazione per 4 h a t.a. Dopo raffreddamento, l’eccesso di idruro viene distrutto per aggiunta, goccia a goccia, di Et2O, soluzione NaOH al 10% e soluzione satura di NaCl. La soluzione organica
viene decantata dal solido formatosi e portata a secco. Si ottiene un residuo liquido (12.0 g) ragionevolmente costituito dal 1,3 diolo 4.5 che non viene isolato, ma direttamente disciolto in piridina anidra (35 ml) e trattato, a 0°C, con Ac2O (35 ml). Dopo una notte in agitazione a
temperatura ambiente, la miscela di reazione viene ripetutamente diluita con toluene e portata a secco (rotavapor) al fine di allontanare la piridina e l’eccesso di anidride acetica. Si ottiene in questo modo un residuo liquido costituito dal diacetato 4.6 (11.2 g, resa 81%) (1H NMR) che viene purificato mediante cristallizzazione da esano/AcOEt (10.05 g, resa 67.5%).
(1R*,2S*,3,R*,4R*,6R*)-1,2-Diacetossi-3,4-dibromo-6-(bromometil)-cicloesano (4.7)
Una soluzione del diacetato 4.6 (1.0 g, 3.26 mmoli) in HBr/AcOH 16% (10.0 mL) viene posta in fiala chiusa ed ivi mantenuta per una notte a 85°C sotto leggera agitazione magnetica. Dopo raffreddamento, la miscela di reazione viene diluita con AcOEt e neutralizzata per aggiunta di NaHCO3 solido. L’evaporazione della fase organica filtrata e
lavata (soluzione satura di NaCl) conduce ad un residuo solido (1.32 g, resa 90%) costituito dal tribromuro 4.7 che viene ricristallizzato da esano/AcOEt per dare il tribromuro 4.7, puro come un solido bianco (1.19 g, resa 92%), p.f. 151-153°C (riportato,33 p.f. 153-154°C).
(3R*,4R*,5R*)-5-(Bromometil)3,4-acetossi-1-cicloesene (4.8)
Ad una soluzione del tribromuro 4.7 (2.64 g, 5.86 mmoli) in AcOH glaciale (18.5 mL) viene aggiunto Zn polvere (1.53 g, 23.4 mmoli, 4.0 equiv) suddiviso in tre dosi successive e la miscela di reazione viene mantenuta a 70°C sotto vigorosa agitazione per 10 minuti. Dopo immediato
O CH 2OAc OAc 4.6 Br Br Br Br AcO OAc 4.7 4.8 OAc AcO Br
130
raffreddamento a 0°C, la miscela di reazione viene filtrata ed evaporata. Si ottiene un residuo semisolido che viene ricristallizzato da esano per dare il bromuro insaturo 4.8 (1.28 g, resa 75%), come un solido, p.f. 82-83°C (riportato,34 p.f. 83-84°C)
(3R*,4R*,5R*)-3,4,5-Triacetossi-1-cicloesene (4.9)
Ad una soluzione del bromuro insaturo 4.8 (6.80 g, 22.38 mmoli) in DMF/H2O 20% (42.2 mL) viene aggiunto AcONa (7.7 g, 93.50 mmoli, 4.0
equiv) e la risultante miscela di reazione viene mantenuta, sotto agitazione, a 100°C per 4 h. Dopo raffreddamento, si diluisce con AcOEt. Per evaporazione della soluzione organica lavata (soluzione satura di NaCl) si ottiene un liquido viscoso costituito dal triacetato 4.9 (5.86 g, resa 93%) che viene utilizzato come tale nella reazione successiva.
(1R*,2R*,6R*)-6-(Idrossimetil)-3-cicloesen-1,2-diolo (4.10)
Ad una soluzione del triacetato 4.9 (5.93 g, 21.96 mmoli) in CH3OH (123.0
mL) viene aggiunto CH3ONa (0.284 g, 5.26 mmoli, 0.24 equiv) e la risultante
miscela viene agitata per una notte a temperatura ambiente. Per evaporazione della soluzione organica si ottiene un solido costituito dal triolo 4.10 (1H NMR) (3.33 g, resa 95%). p.f. 112-114°C (riportato,31 p.f. 113-114°C).
(1R*,2R*,6R*)-6-(Benzilossimetil)-3-cicloesen-1,2-diolo (4.11)
Ad una soluzione del triolo 4.10 (3.53 g, 24.55 mmoli) in DMF anidra (73.2 mL) a -40°C viene aggiunta, goccia a goccia, una soluzione di LHMDS in THF 1M (27.0 mL, 27.95 mmoli, 1.1 equiv) e successivamente, una soluzione di BnBr (2.89 mL, 24.55 mmoli, 1.0 equiv). Terminata l’aggiunta, la miscela di reazione viene mantenuta a 5°C per 12 h. Dopo diluizione con AcOEt, la miscela di reazione viene lavata (soluzione satura di NH4Cl e soluzione satura di NaCl). Per
evaporazione della fase organica si ottiene un liquido viscoso costituito dal monobenzilato 4.11 che viene sottoposto a cromatografia flash. Per eluizione con una miscela 1:1 esano/AcOEt si ottiene il monobenzilato 4.11, puro come un liquido (2.13 g, resa 37%): 1H NMR (CD3Cl) δ 7.23-7.40 (m, 5H), 5.58-5.71 (m,1H), 5.48-5.59 (m, 1H), 4.52 (s,1H), 4.12-4.9 OAc AcO AcO 4.10 OH HO HO BnO HO OH 4.11
131
4.19 (m,1H), 3.80-4.05 (m, 2H), 3.48-3.66 (m, 3H), 1.81-2.24 (m, 3H). 13C NMR (CD3Cl) δ
138.0, 128.7, 128.4,127.7, 127.6, 127.1,75.9, 73.6, 73.3, 75.4, 38.7, 28.7.
(1R*,2R*,6R*)-6-(Benzilossimetil)-2-(t-butildimetilsililossi)-3-cicloesen-1-olo (4.12)
Ad una soluzione del monobenzilato 4.11 (3.35 g, 14.44 mmoli) in DMF anidra (38.1 mL) viene aggiunto, a 0°C e sotto agitazione, imidazolo (1.97 g, 28.88 mmoli, 2.0 equiv) e TBSCl (2.60 g, 17.33 mmoli, 1.2 equiv) e la risultante miscela di reazione viene agitata per 48 h a temperatura ambiente. Dopo diluizione con Et2O, per evaporazione della fase organica lavata (soluzione satura di
NaCl), si ottiene un residuo liquido costituito essenzialmente dal silil derivato 4.12 (4.93 g, resa 98%) che viene utilizzato come tale nello stadio successivo: 1H NMR (CD3Cl) δ
7.23-7.40 (m, 5H), 5.58-5.68 (m, 1H), 5.43-5.51 (m, 1H), 4.57 (d, 1H, J = 12.3 Hz) 4.51 (d, 1H, J = 12.3 Hz), 4.12-4.20 (m, 1H), 3.52-3.68 (m, 3H), 2.85-2.87 (m, 1H), 1.88-2.35 (m, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.13 (s, 6H). 13C NMR (CD3Cl) δ 138.4, 129.7, 128.5, 127.7, 126.9, 75.6, 75.1, 73.5, 72.4, 38.8, 28.8, 26.0, 18.3, -4.2,-4.3. (3R*,4R*,5R*)-5-(Benzilossimetil)-4-(mesilossi)-3-(t-butildimetilsililossi)-1-cicloesene (4.13)
Ad una soluzione del silil derivato 4.12 (2.46 g, 7.08 mmoli) in piridina anidra (9 mL) e CH2Cl2 (8.0 mL) viene aggiunto, a 0°C e sotto agitazione,
MsCl (1.1 mL, 14.16 mmoli, 2.0 equiv) e la miscela di reazione così ottenuta viene mantenuta a 0°C per 12 h. Dopo diluizione con Et2O, per
evaporazione della fase organica lavata (HCl 10%, soluzione satura di NaHCO3 e soluzione
satura di NaCl) si ottiene un solido (3.20 g, resa > 99%) costituito dal mesilato 4.13, praticamente puro, p.f. 144-146°C: 1H NMR (CD3Cl) δ 7.17-7.38 (m, 5H), 5.61-5.75 (m, 1H), 5.45-5.53 (m, 1H), 4.60-4.68 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.31-4.38 (m, 1H), 3.50-3.65 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.10-2.4 (m, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.10 (s, 6H). BnO HO OTBS 4.12 BnO MsO OTBS 4.13
132
(1R*,5R*,6R*)-5-(Benzilossimetil)-6-(mesilossi)-2-cicloesen-1-olo (4.14)
Ad una soluzione del mesilato 4.13 (4.20 g, 9.56 mmoli) in THF anidro (317 mL) viene aggiunta, goccia a goccia a 0°C, una soluzione di TBAF 1M in THF (9.56 mL, 9.56 mmoli, 1.0 equiv) e la risultante miscela di reazione viene mantenuta alla stessa temperatura sotto agitazione per 2 h. Dopo diluizione con Et2O, per evaporazione della soluzione organica lavata (soluzione satura di
NaCl), si ottiene un residuo liquido grezzo costituito essenzialmente dal trans idrossimesilato 4.14, grezzo, che viene sottoposto a cromatografia flash. Per eluizione con una miscela 6:4 esano/AcOEt si ottiene il trans idrossimesilato 4.14 (2.12 g, resa 71%), puro come un liquido: 1H NMR (CD3Cl) δ 7.27-7.40 (m, 5H), 5.67-5.78 (m, 1H), 5.52-5,60 (m,1H), 4.54 (d,
1H, J = 12.0 Hz), 4.47 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 4.35-4.27 (m, 1H), 3.57-3.63 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.24-2.35 (m, 2H), 2.09-2.23 (m, 1H). 13C NMR (CD3Cl) δ 138.2, 128.5, 127.8, 127.7,
85.7, 73.4, 71.5, 69.8, 68.0, 38.5, 29.0.
(3R*,4S*,5R*)-5-(Benzilossimetil)-3,4-epossi-1-cicloesene (4.1β)
Ad una soluzione del trans idrossimesilato 4.14 (1.06 g, 3.40 mmoli) in benzene anidro (65.0 mL) viene aggiunto t-BuOK (0.381 g, 3.40 mmoli, 1.0 equiv) e la miscela di reazione viene mantenuta sotto agitazione per 4 ore. Dopo diluizione con Et2O, per evaporazione della soluzione organica filtrata
si ottiene un residuo liquido costituito dall’epossido 4.1β, praticamente puro (0.631 g, resa 99%): 1H NMR (CD3Cl) δ 7.28-7.41 (m, 5H), 5.87-6.02 (m, 2H), 4.62 (d, 1H, J = 12.0 Hz),
4.55 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 3.52-3.70 (m, 3H), 3.28-3.33 (m,1H), 2.02-2.27 (m, 2H), 1.70-1.84 (m 1H); 13C NMR (CD3Cl) δ 138.4, 132.7, 128.5, 127.7, 123.2, 73.4, 73.0, 56.5, 47.8, 33.7,
24.7.
(1S*,2S*,6R*)-6-(Benzilossimetil)-3-cicloesen-1,2-diolo (4.15)
Ad una soluzione dell’epossido 4.1β (0.100 g, 0.538 mmoli) in DMSO ( 2.8 mL) si addiziona una soluzione di KOH 2N (0.5 mL) a 90°C. La scomparsa dell’epossido viene controllata seguendo la reazione mediante l’analisi TLC con una miscela eluente 8:2 esano/AcOEt e la formazione del prodotto con una miscela 1:1 esano/AcOEt. Dopo 2h la reazione è terminata. Dopo diluizione con Et2O,
l’evaporazione della fase organica lavata (NaCl sol. sat.) fornisce un prodotto grezzo
BnO MsO OH 4.14 BnO O 4.1ββββ BnO HO OH 4.15
133
costituito dal diolo trans 4.15 (0.104 g, resa 83%), praticamente puro, sotto forma di liquido, che viene utilizzato nello step successivo senza alcuna purificazione: Rf = 0.20 (1:1 esano/AcOEt); 1H NMR (CD3Cl) δ 7.28-7.42 (m, 5H), 5.78-5.90 (m, 1H), 5.66-5.77 (m, 1H),
4.55 (s, 2H), 4.05 (bs, 1H), 3.92 (bs, 1H), 3.73 (dd, 1H, J = 9.0, 5.6 Hz), 3.61 (dd, 1H, J = 9.0, 5.6 Hz), 2.24-2.37 (m, 1H), 2.02-2.23 (m, 2H);13C NMR (CD3Cl) δ 137.8, 129.4, 128.5,
127.8, 127.7, 126.5, 73.8, 73.5, 72.3, 72.1, 69.0, 34.9, 25.6.
(1S*,2S*,6R*)-6-(Benzilossimetil)-2-(t-butildimetilsililossi)-3-cicloesen-1-olo (4.16)
Ad una soluzione del diolo trans 4.15 (0.100 g, 0.431 mmoli) in DMF (1.2 mL) si addiziona imidazolo (0.059 g, 0.862 mmoli, 2.0 equiv) e TBSCl (0.078 g, 0.517 mmoli, 1.2 equiv) a 0°C. Dopo 48 h, dopo diluizione con Et2O, l’evaporazione della fase organica lavata (NaCl sol.sat.) fornisce un
prodotto grezzo (0.129 g, resa 86%), costituito dal monosilil derivato 4.16, praticamente puro, come liquido, che viene utilizzato nello step successivo senza alcuna purificazione: Rf = 0.60 (1:1 esano/AcOEt); 1H NMR (CD3Cl) δ 7.28-7.40 (m, 5H), 5.80-5.93 (m,1H), 5.59-5.72 (m, 1H), 4.46-4.61 (m, 2H), 3.98-4.06 (m, 1H), 3.94 (bs, 1H), 3.69 (d, 2H, J = 4.0 Hz), 2.15-2.41 (m, 2H), 1.90-2.11 (m, 1H), 0-91 (s, 9H), 0.11 (s, 3H), 0.10 (s, 3H);13C NMR (CD3Cl) δ 137.9, 129.4, 128.6, 127.8, 127.6, 126.7, 73.8, 73.5, 69.1, 33.8, 26.0, 24.5, 18.9, 1.1, 4.3, -4.6. (3S*,4S*,5R*)-5-(Benzilossimetil)-4-(mesilossi)-3-(t-butildimetilsililossi)-1-cicloesene (4.17)
Ad una soluzione del sililato 4.16 (0.129 g, 0.371 mmoli) in piridina (0.9 mL) e CH2Cl2 (0.7 mL) si addiziona MsCl (0.08 mL, 0.926 mmoli, 2.5
equiv) goccia a goccia a 0°C e la miscela di reazione viene agitata alla stessa temperatura. Dopo 72 h, dopo diluizione con CH2Cl2, l’evaporazione
della fase organica lavata (HCl 10%, NaHCO3 sol.sat., NaCl sol.sat.) fornisce un prodotto
grezzo (0.153 g, resa 97%) costituito dal mesilato 4.17, praticamente puro, come liquido, che viene utilizzato nello step successivo senza alcuna purificazione: Rf = 0.13 (1:1 esano/AcOEt); 1H NMR (CD3Cl) δ 7.21-7.35 (m, 5H), 5.77-5.88 (m, 1H), 5.55-5.67 (m, 1H), 4.78 (bs, 1H), 4.51 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 4.47 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 4.21-4.30 (m, 1H), 3.37-3.54 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.43-2.61 (m, 1H), 1.95-2.11 (m, 1H), 1.78-1.94 (m, 1H), 0.86 (s, 9H), 0.10 (s, 3H), 0.07 (s, 3H);13C NMR (CD3Cl) δ 145.8, 141.4, 138.0, 129.1, 127.6, 127.5, 127.3, 125.7, 79.9, 72.8, 69.5, 66.0, 37.7, 32.6, 25.8, 24.1, 18.0, 1.0, -4.6, -4.7. BnO HO OTBS 4.16 BnO MsO OTBS 4.17
134
(1S*,5R*,6S*)-5-(Benzilossimetil)-6-(mesilossi)-2-cicloesen-1-olo (4.18)
Ad una soluzione del mesilato 4.17 (0.146 g, 0.342 mmoli) in THF anidro (11.2 mL) si addiziona a 0°C TBAF 1M (0.34 mL, 0.342 mmoli, 1.0 equiv) goccia a goccia e la miscela di reazione viene agitata per 5h alla stessa temperatura. Dopo diluizionecon Et2O, l’evaporazione della fase organica
lavata (NaCl sol.sat.) fornisce un grezzo di reazione (0.104 g, resa 97%) che viene sottoposto a flash cromatografia. L’eluizione con miscela 6:4 esano/AcOEt fornisce l’idrossimesilato 4.18 (0.054 g, resa 51%), puro come liquido: Rf = 0.17 (6:4 esano/AcOEt); 1H NMR (CD3Cl)
δ 7.28-7.40 (m, 5H), 5.84-5.97 (m, 1H), 5.65-5.78 (m, 1H), 4.85-4.94 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.24-4.33 (m, 1H), 3.41-3.60 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.39-2.58 (m, 1H), 1.92-2.20 (m, 2H);13C NMR (CD3Cl) δ 138.0, 130.3, 128.6, 127.9, 125.2, 80.7, 73.3, 69.2, 66.0, 34.0, 33.9, 25.7.
(3S*,4R*,5R*)-5-(Benzilossimetil)-3,4-epossi-1-cicloesene (4.1α)
a) Una soluzione dell’idrossimesilato 4.18 (0.054 g, 0.173 mmoli) in benzene anidro (0.35 mL) viene trattata sotto agitazione con t-BuOK (0.019 g, 0.173mmoli, 1.0 equiv). Dopo 2.5h di agitaione a temperatura ambiente la diluizione con CH2Cl2 seguita dall’evaporazione della frazione organica
filtrata fornisce l’epossido 4.1α (0.033 g, resa 99%), praticamente puro, come liquido, utilizzato nelle reazioni successive senza alcuna ulteriore purificazione: Rf = 0.33 (8:2 esano/AcOEt); 1H NMR (CDCl3) δ 7.28-7.40 (m, 5H), 5.84-5.97 (m, 1H), 5.71-5.82 (m, 1H),
4.52 (s, 2H), 3.28-3.51 (m, 3H), 3.19 (dt, 1H, J = 9.3, 1.6 Hz), 2.61-2.78 (m, 1H), 2.13-2.29 (m, 1H), 1.95-2.11 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 138.3, 131.1, 128.5, 127.8, 127.7, 123.2,
73.3, 70.3, 56.3, 46.8, 31.9, 23.9.
b) Ad una soluzione di mesilacetato 4.21 (vedi dopo) (0.261 g, 0.805 mmoli) in CH3CN
anidro (2.0 mL) si addiziona t-BuOK (0.135 g, 1.207 mmoli, 1.5 equiv) e la miscela di reazione viene agitata per 2h a t.a. Dopo diluizione con CH2Cl2, l’evaporazione della fase
organica, filtrata, fornisce un prodotto grezzo, costituito dall’epossido 4.1α (0.123 g, resa 82%), praticamente puro.
(1S*,2S*,6R*)-2-(Acetilossi)-6-(benzilossimetil)-3-cicloesen-1-olo (4.20)
All’epossido 4.1β (0.150 g, 0.810 mmol) si addiziona una soluzione di AcOH (0.14 mL, 2.430 mmoli, 3.0 equiv), TsOH·H2O (0.008 g, 0,040
mmoli, 0.05 equiv), in CH2Cl2 (11.0 mL) preparata in modo tale da avere un
rapporto epossido: TsOH: AcOH = 1: 0.05: 3. Dopo 1.5h e 3.5h di agitazione
BnO MsO OH 4.18 BnO O 4.1αααα HO OAc BnO 4.20
135
si aggiunge TsOH·H2O, rispettivamente 0.005 g (0.027 mmoli) e 0.003 g (0.016 mmoli).
Mantenuta sotto agitazione per una ulteriore ora la soluzione viene diluita con CH2Cl2 e
addizionata di NaHCO3 solido. L’evaporazione della fase organica, filtrata, fornisce un
prodotto grezzo costituito dal trans idrossiacetato 4.20 (0.199 g, resa > 99%), praticamente puro, come liquido, che viene utilizzato direttamente nello step successivo senza alcuna purificazione: Rf = 0.12 (8:2 esano/AcOEt); 1 H NMR (CDCl3) δ 7.28-7.40 (m, 5H), 5.94-6.04 (m, 1H), 5.62-5.73 (m, 1H), 5.09-5.18 (m, 1H), 4.47-4.58 (m, 2H), 3.97-4.06 (m, 1H), 3.06-3.72 (m, 2H), 2.08-2.34 (m, 3H), 2.06 (s, 3H). 13C NMR (CDCl3) δ 170.7, 137.9, 132.4, 128.7, 128.1, 127.9, 122.7, 73.8, 72.7, 70.9, 70.7, 35.1, 24.8, 21.4. (3S*,4S*,5R*)-3-(Acetilossi)-5-(benzilossimetil)-4-(mesilossi)-1-cicloesene (4.21)
Ad una soluzione del trans idrossiacetato 4.20 (0.199 g, 0.809 mmoli) in piridina (2.1 mL) a 0°C si addiziona MsCl (0.19 mL, 2.427 mmoli, 3.0 equiv) goccia a goccia e si lascia alla stessa temperatura sotto agitazione per 18 h. Dopo diluizione con CH2Cl2, l’evaporazione della fase organica lavata
(HCl 10%, NaHCO3 sol.sat., NaCl sol. sat.) fornisce un grezzo di reazione (260.7 mg, resa >
99%) essenzialmente costituito dal mesilacetato 4.21, che viene sottoposto a flash cromatografia. L’eluizione con una miscela 8:2 esano/AcOEt fornisce il mesilacetato 4.21, (0.135 g, resa = 68%), un liquido: Rf = 0.12 (8:2 esano/AcOEt); 1H NMR (CDCl3) δ 7.28-7.40
(m, 5H), 5.97-6.10 (m, 1H), 5.63-5.77 (m, 1H), 5.24-5.33 (m, 1H), 4.92-5.01 (m, 1H), 4.57 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 4.48 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 3,41-3.61 (m, 2H), 3.06 (s, 3H),. 2.31-2.47 (m, 1H), 2.19-2.29 (m, 1H), 2.10-2.18 (m, 1H), 2.07 (s, 3H). 13C NMR (CDCl3) δ 170.2, 138.3,
132.9, 128.6, 128.1, 127.9, 121.8, 73.6, 69.6, 67.5, 38.4, 34.6, 29.9, 24.3, 21.3.
Reazioni dell’epossido 4.1β con O-nucleofili
Reazione dell’ epossido 4.1β con MeONa/MeOH 2.0 N
L’epossido 4.1β (0.015 g, 0.081 mmoli) viene aggiunto ad una soluzione di MeONa/MeOH 2.0N (2.0 mL) preparata di fresco e la miscela di reazione viene scaldata fino a 50°C sotto agitazione per 30 min. Dopo diluizione con Et2O, l’evaporazione della soluzione filtrata fornisce un prodotto grezzo,
costituito dal c-6-(Benzilossimetil)-t-2-metossi-r-3-cicloesen-1-olo (4.23) (0.16 g, resa = 91%) praticamente puro, come liquido: Rf = 0.10 (8:2 esano/AcOEt); 1H NMR
MsO BnO OAc 4.21 HO OMe BnO 4.23
136
(CDCl3) δ 7.28-7.40 (m, 5H), 5.91-6.00 (m, 1H), 5.74-5.83 (m, 1H), 4.56 (d, 1H, J = 12.0
Hz), 4.52 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 4.10 (s bz, 1H), 3.65-3.73 (m, 2H), 3.55-3.60 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.24-2.40 (m, 1H), 2.08-2.18 (m, 1H), 1.95-2.07 (m, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 138.0,
131.2, 128.7, 128.0, 127.8, 123,8, 77.5, 73.7, 73.4, 70.7, 57.2, 34.6, 24.8.
Reazione dell’ epossido 4.1β con MeOH/H2SO4 0.2 N
L’epossido 4.1β (0.040 g, 0.215 mmoli) viene aggiunto ad una soluzione di MeOH/H2SO4 0.2 N (0.78
mL) e la miscela di reazione viene mantenuta sotto agitazione per 24 h. Dopo diluizione con CH2Cl2 e addizione di NaHCO3 solido, l’evaporazione della soluzione organica filtrata
fornisce un grezzo di reazione (0.053 g, resa > 99%) costituito da una miscela 80:20 del metossi alcool 4.23 e della miscela dei metossi alcooli 4.24 e 4.25 (1H NMR) che viene sottoposta a TLC preparativa (8:2 esano/AcOEt). Per estrazione delle bande più intense si ottiene l’addotto 1,2-anti (0.030 g, resa 64%) e la miscela 1:2 (1H NMR) di addotti 1,4–cis e 1,4–trans (0.009 g, resa 19%). Quest’ultima miscela viene successivamente sottoposta a TLC preparativa (9:1 CH2Cl2/i-Pr2O) e per estrazione delle bande più intense si ottengono i due
metossi alcooli addotto 1,4-cis 4.24 (0.003 g, resa 8%) e addotto 1,4-anti 4.25 (0.005 g, resa 12%). c-6-(Benzilossimetil)-c-4-metossi-r-2-cicloesen-1-olo (4.24), un liquido, Rf = 0.04 (9:1 CH2Cl2/i-Pr2O); 1H NMR (CDCl3) δ 7.28-7.40 (m, 5H), 5.87-5.60 (m, 2H), 5.54 (s, 2H), 4.16-4.27 (m, 1H), 3.80 (dd, 1H, J = 10.0, 5.8 Hz), 3.67 (dd, 1H, J = 9.2, 5.8 Hz), 3.51 (dd, 1H, J = 9.2, 5.8 Hz), 3.38 (s, 3H), 1.87-1.96 (m, 2H), 1.42-1.51 (m, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 138.4, 132.6, 130.1, 128.7, 127.9, 76.1, 73.5, 72.0, 64.8, 56.0, 37.8, 29.9. c-6-(Benzilossimetil)-t-4-metossi-r-2-cicloesen-1-olo (4.25), un liquido, Rf = 0.06 (9:1 CH2Cl2/i-Pr2O); 1H NMR (CDCl3) δ 7.28-7.40 (m, 5H), 5.94-6.07 (m, 2H), 4.55 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 4.53 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 4.27-4.36 (m, 1H), 3.68-3.76 (m, 1H), 3.56-3.66 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.43 (d, 1H, J = 4.6 Hz), -2.23 2.41 (m, 1H), 1.73-1.88 (m, 1H), 1.62-1.72 (m, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 138.2, 132.3, 128.9, 128.7, 127.9, 127.8, 77.4, 73.4, 72.6, 71.9, 56.6, 34.8. HO BnO HO BnO HO OMe BnO + OMe OMe 4.23 4.24 4.25 +
137
Reazione dell’ epossido 4.1β con MeOH/ CH2Cl2/TsOH·H2O
L’epossido 4.1β (0.025 g, 0.134 mmoli) viene solubilizzato in una soluzione di MeOH (0.3 mL, 0.804 mmoli, 6.0 equiv), TsOH·H2O (0.003 g, 0.013
mmoli, 0.1 equiv) in CH2Cl2 (2.3 mL), tale da avere un rapporto epossido:
TsOH: MeOH = 1: 0.1: 6. Dopo 24 h sotto agitazione, a t.a., si diluisce con CH2Cl2. L’evaporazione della fase organica lavata, (NaHCO3 sol. sat., NaCl sol.sat) fornisce
un prodotto grezzo costituito dal trans metossi alcool 4.23 (0.030 g, resa > 99%), praticamente puro.
Reazione dell’ epossido 4.1β con MeOH/LiClO4
Ad una soluzione dell’epossido 4.1β (0.025 g, 0.134 mmoli) in CH3CN
anidro (0.3 mL) si addiziona una soluzione di LiClO4/MeOH 5M (0.5 mL) e la miscela di reazione viene
scaldata a 70°C. Si mantiene sotto agitazione alla stessa temperatura per 24 h. Dopo raffreddamento e diluizione con Et2O, l’evaporazione della fase organica, lavata (NaHCO3
sol.sat., NaCl sol.sat.), fornisce un grezzo di reazione (0.030 g, resa > 99%) costituito da una miscela 73:23 (1H NMR) del trans metossi alcool 4.23, ed una miscela del cis metossi alcool 4.24 e trans metossi alcool 4.25, che non è stata ulteriormente indagata.
Reazione dell’ epossido 4.1β con MeOH/Cu(OTf)2
Ad una soluzione di MeOH/CH2Cl2 15% (1.0 mL) si addiziona l’epossido 4.1β (0.025 g,
0.134 mmoli) e Cu(OTf)2 (0.0007 g, 0.002 mmoli, 0.015 equiv) e la miscela di reazione viene
mantenuta sotto agitazione per 1.5 h. Dopo diluizione con CH2Cl2, l’evaporazione della fase
organica, lavata (NaCl sol. sat.), fornisce un grezzo di reazione (0.042 g, resa > 99%), costituito dai metossi alcooli 4.23 (75%), ed una miscela dei metossi alcooli 4.24 e 4.25 (25%). HO OMe BnO 4.23 HO BnO HO BnO HO OMe BnO + OMe OMe 4.23 4.24 4.25 +
138
Reazione dell’ epossido 4.1β con AcOH/ TsOH·H2O 0.2N
L’epossido 4.1β (0.020 g, 0.108 mmoli) viene aggiunto ad una soluzione di AcOH/ TsOH·H2O
0.2N (2.0 mL). Dopo 1h sotto agitazione si diluisce con Et2O e l’evaporazione della fase
organica lavata (NaHCO3 sol. sat., NaCl sol. sat.) fornisce un grezzo di reazione (0.033 g, resa
> 99%) costituito da una miscela 77:23 (1H NMR) del trans 1,2-idrossiacetato 4.20 e del trans 1,4-idrossiacetato 4.22 che viene sottoposto a TLC preparativa (6:4 esano/AcOEt). L’estrazione delle bande più intense fornisce gli acetil derivati 4.20 (0.018 g, resa 67%) e 4.22 (0.005 g, resa 19%). t-2-Acetossi-c-6-(benzilossimetil)-r-3-cicloesen-1-olo (4.20), un liquido, Rf = 0.12 (8:2 esano/AcOEt); 1H NMR (CDCl3) δ 7.28-7.40 (m, 5H), 5.94-6.04 (m, 1H), 5.62-5.73 (m, 1H), 5.09-5.18 (m, 1H), 4.47-4.58 (m, 2H), 3.97-4.06 (m, 1H), 3.06-3.72 (m, 2H), 2.08-2.34 (m, 3H), 2.06 (s, 3H). 13C NMR (CDCl3) δ 170.7, 137.9, 132.4, 128.7, 128.1, 127.9, 122.7, 73.8, 72.7, 70.9, 70.7, 35.1, 24.8, 21.4; t-4-Acetossi-c-6-(benzilossimetil)-r-2-cicloesen-1-olo (4.22), un liquido, Rf = 0.09 (8:2 esano/AcOEt); 1H NMR (CDCl3) δ 7.28-7.40 (m, 5H), 6.10 (dd, 1H, J = 9.9, 4.7 Hz), 5,90 (dd, 1H, J = 9.9, 4.7 Hz), 5.22-5.29 (m, 1H), 4.58 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 4.51 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 4.31-4.37 (m, 1H), 3.54-3.69 (m, 2H), 2.23-2.39 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.85-2.00 (m, 1H), 1.58-1.70 (m, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 170.8, 138.1, 133.8, 128.7, 128.0, 127.9, 127.4, 73.6, 71.6, 66.7, 64.7, 35.1. 26.6, 21.5.
Reazione dell’epossido 4.1β con N-nucleofili
Reazione dell’ epossido 4.1β con Et2NH
Ad una soluzione dell’epossido 4.1β (0.020 g, 0.108 mmoli) in Et2NH (0.4
mL) viene addizionato Sc(OTf)3 (0.005 g, 0.011 mmoli, 0.1 equiv) sotto
Argon a 0°C. La miscela di reazione viene quindi agitata per 3 giorni a t.a. Dopo diluizione con Et2O, l’evaporazione della fase organica lavata (NaCl
sol.sat.) fornisce un prodotto grezzo, costituito dal c-6-(benzilossimetil)-t-2-(dietilammino)-r-3-cicloesen-1-olo(4.30) (0.040 g, resa > 99%), praticamente puro, come liquido: Rf = 0.13 (8:2 esano/AcOEt); 1H NMR (CDCl3) δ 7.27-7.35 (m, 5H), 5.64-5.77 (m, 1H), 5.51-5.63 (m, HO BnO HO OAc BnO + OAc 4.20 4.22 NEt2 HO BnO 4.30
139
1H), 4.56 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 4.51 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 3.69-3.82 (m, 2H), 3.48 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 2.97-3.11 (m, 1H), 2.45-2.71 (m, 4H), 2.43-2.44 (m, 2H), 2.08-3.37 (m, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 138.7, 128.7, 128.5, 127.7, 124.8, 73.5, 69.5, 69.2, 61.2, 44.6, 37.1, 27.2,
14.7.
Reazione dell’ epossido 4.1β con NaN3/NH4Cl
Ad una soluzione dell’epossido 4.1β (0.025 g, 0.134 mmoli) e MeOH/H2O 8:1 (0.65 mL) in fiala
si addiziona NH4Cl (0.016 g, 0.296 mmoli, 2.2
equiv) e NaN3 (0.040 g, 0.672 mmoli, 5.0 equiv) e
si scalda a 80°C. Dopo 2 h si diluisce con Et2O e l’evaporazione della fase organica lavata,
(NaCl sol.sat.), fornisce un grezzo di reazione (0.038 g), costituito da una miscela 80:20 (1H NMR) degli azido alcooli 4.34 e 4.35, che viene sottoposto a TLC preparativa (8:2 esano/AcOEt). Per estrazione delle bande più intense si ottiene il trans 1,2-azido alcool 4.34 (0.024 g, resa 77%) e il trans 1,4-azido alcool 4.35 (0.006 g, resa 19%).
t-2-Azido-c-6-(benzilossimetil)-r-3-cicloesen-1-olo (4.34), un liquido, Rf = 0.25 (8:2 esano/AcOEt); FTIR ν 3410, 2920, 2092, 1259, 1084, 798 cm-1. 1H NMR (CDCl3) δ 7.28-7.42 (m, 5H), 6.01-6.12(m, 1H), 5.61-5.75 (m, 1H), 4.56 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 4.51 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 3.94-4.08 (m, 1H), 3.67 (d 2H, J = 4.5 Hz), 3.78-3.88 (m, 1H), 2.20-2.39 (m, 1H), 2.02-2.39 (m, 2H). 13C NMR (CDCl3) δ 137.6, 132.5, 128.7, 128.1, 127.8, 121.3, 73.8, 72.8, 72.2, 60.1, 34.7, 24.8; t-4-Azido-c-6-(benzilossimetil)-r-2-cicloesen-1-olo (4.35), un liquido, Rf = 0.14 (8:2 esano/AcOEt); 1H NMR (CDCl3) δ 7.28-7.40 (m, 5H), 5.99-6.10 (m, 1H), 5.60-5.72 (m, 1H), 4.56 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 4.50 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 3.94-4.04 (m, 1H), 3.76-3.85 (m, 1H), 3.67 (d, 1H, J = 4.6 Hz), 2.19-2.39 (m, 2H), 1.85-2.00 (m, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 138.0, 133.7, 128.7, 127.8, 126.6, 121.3, 73.5, 71.3, 64.4, 55.0, 35.0, 26.9.
Reazione dell’ epossido 4.1β con TMSN3
Ad una soluzione dell’epossido 4.1β (0.025 g, 0.134 mmoli) in toluene anidro (2.5 mL) si addiziona a 0°C TMSN3 (0.053 mL, 0.403 mmoli, 3.0 equiv) N3 HO BnO + HO N3 BnO 4.34 4.35 N3 HO BnO 4.34
