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Strategie Sintetiche per la Preparazione su Fase Solida di Librerie di -Lattami
Peptidomimetici.
Marco Meloni , Maurizio Taddei
Dipartimento di Chimica dell’Università degli Studi di Sassari, Via Vienna 2, 07100 Sassari. E-mail:[email protected]
Nell’ ampio panorama dei gruppi funzionali e delle strutture introdotte in un sistema peptidico per la preparazione di molecole peptidomimetiche, i sistemi ciclici ed eterociclici tensionati occupano una posizione di riguardo in quanto, proprio per le loro caratteristiche di rigidità e reattività, impartiscono alle molecole peptidomimetiche che li contengono proprietà interessanti. Per questa ragione può sembrare strano che vi siano pochi esempi di peptidomimetici β-lattamici anche se questo gruppo riveste un enorme interesse per la ricerca di nuovi antibiotici.
Per questa ragione abbimo cercato di mettere a punto una strategia sintetica che permettesse di sintetizzare β-lattami peptidomimetici su di un supporto solido per poi preparare librerie di prodotti potenzialmente molto interessanti sia come generici inibitori di proteasi che come potenziali antibiotici (inibitori di una transpeptidasi batterica).
Tra gli innumerevoli metodi di sintesi di β-lattami abbiamo selezionato il metodo di Miller che si basa su una ciclizzazione di un β-idrossi-idrossammato in quanto ci sembrava il più adatto per una rapida applicazione su un supporto solido del tipo di quelli utilizzati per la sintesi peptidica.
O N H 2 O O N H O O O N H F m o c O N H O O O N H O O H N H B o c P h O N H O O O N P h O N H B o c
Seguendo lo schema sopra riportato abbiamo caricato una resina tipo Wang con un derivato idrossammico Fmoc protetto sul quale é stato possibile ancorare un β-idrossi acido enantiomericamente puro, derivato da un α-amino acido naturale attraverso uno schema sintetico molto semplice. A questo punto é stata effettuata una ciclizzazione in condizioni di Mitsunobu che ha portato alla formazione del β-lattame come chiaramente indicato dal valore della ν IR a 1760 cm-1. A questo punto stiamo studiando le condizioni di alchilazione su fase solida nella posizione 3
del β-lattame e le condizioni di distacco dalla resina che potrebbero avvenire sia a livello del legame estereo sul linker Wang (TFA-CH2Cl2) che sul legame idrossamico (SmI2).
