V.M. è una giovane donna nata nel 1989, giunta alla no- stra osservazione a fine 2010 per rialzo glicemico in corso di terapia steroidea per porpora trombocitopenica au- toimmune.

Uno strano “diabete steroideo”

Cimino E, Disoteo OE, Bonomo M

SSD Diabetologia, ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda, Milano

Storia clinica

V.M. è una giovane donna nata nel 1989, giunta alla no- stra osservazione a fine 2010 per rialzo glicemico in corso di terapia steroidea per porpora trombocitopenica au- toimmune.

La paziente non ha familiarità per diabete mellito di tipo 1 (DM1) né per altre patologie autoimmuni. L’anamnesi fi- siologica è nella norma, menarca regolare, non fumo, non alcol, non farmaco-allergie, in terapia estroprogesti- nica da alcuni mesi al momento dell’osservazione. Nes- sun ricovero in passato o altre patologie croniche.

Alla fine di settembre 2010, la paziente notava la com- parsa di ecchimosi cutanee e metrorragia in corso di te- rapia estroprogestinica.

Il 12/10/10, per la comparsa di petecchie nel cavo orale, il medico curante prescriveva un emocromo che evidenziava grave piastrinopenia (4000/mmc). Per questo motivo, la paziente si presentava al pronto soccorso del nostro ospe- dale, dove veniva eseguito striscio periferico che eviden- ziava neutrofili 72%, linfociti 22%, monociti 6%, non anomalie morfologiche a carico dei leucociti, lieve anisoci- tosi delle emazie, isolate piastrine di normale morfologia.

Lo specialista ematologo consultato consigliava inizio di desametasone 40 mg e ricovero per le cure e gli accer- tamenti del caso.

Durante il ricovero in Ematologia, la terapia steroidea veniva mantenuta per 5 giorni, fino al 17/10/2010, con progressiva risalita della conta piastrinica (PLT > 100

× 10

/l dal 19/10). Gli esami radiologici (Rx torace ed ecografia addome) risultavano negativi per focolai infet- tivi, organomegalie e adenopatie.

Fra gli altri esami ematochimici, eseguiti durante la de- genza, si riscontrava un incremento policlonale di IgG

(2030 mg/dl), anticorpi anti-piastrine (diretti e indiretti), ENA+, Sg SS-A/RO 131,2 U/ml; Coombs diretto positivo, aptoglobina 13 mg/dl, incremento dei reticolociti (40%) con bilirubina e LDH nei limiti. Vitamina B

ai limiti infe- riori della norma. I restanti ematochimici risultavano nella norma (in particolare funzionalità tiroidea e virologia).

Veniva posta diagnosi di porpora trombocitopenica au- toimmune; in corso di terapia steroidea, la paziente pre- sentava un progressivo rialzo delle glicemie (con valori maggiori di 300 mg/dl), in un primo momento inter- pretato come “diabete steroideo”, per il quale veniva ri- chiesto il nostro parere specialistico.

Esame obiettivo al ricovero

Paziente vigile, lucida collaborante, orientata spazio- tempo. Apiretica.

Peso 55 kg, altezza 165 cm, BMI 20,2, PA 100/70 mmHg, FC 68 battiti/m.

Obiettività cardiopolmonare nella norma.

Addome piano, trattabile, non dolente né dolorabile alla palpazione superficiale e profonda. Non splenome- galia.

Cute e mucose normoidratate, ecchimosi diffuse arti in- feriori.

Non edemi declivi.

Strategia diagnostico-terapeutica

Durante la visita di consulenza consigliavamo l’introdu- zione di terapia insulinica a basse dosi, iniziando, nel caso specifico, con soli analoghi rapidi ai pasti, e monitorag- gio stretto delle glicemie. Contemporaneamente veniva richiesta esecuzione di HbA

e peptide C per un migliore

Corrispondenza: dott.ssa Elena Cimino, SSD Diabetologia, ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda, piazza dell’Ospedale Mag- giore 3, 20162 Milano • e-mail: [email protected]

Pervenuto il 17-11-2016 • Revisione del 21-11-2016 • Accettato il 21-11-2016

Parole chiave: diabete mellito di tipo 1, piastrinopenia autoimmune, diabete steroideo, sindromi polighiandolari • Key words: type 1 dia- betes, idiopatic thrombocytopenia, steroid diabetes, polyglandular autoimmune syndromes

Abbreviazioni: BMI, body mass index, indice di massa corporea; CGM, continuous glucose monitoring, monitoraggio continuo del gluco-

sio; DM1, diabete mellito di tipo 1; DS, deviazione standard; ENA, antigeni nucleari estraibili; FC, frequenza cardiaca; fT4, tiroxina li-

bera; GAD, glutamic acid decarboxylase, decarbossilasi dell’acido glutammico; GP, glicoproteine; HbA

, emoglobina glicata; HLA, human

leukocyte antigen, antigene leucocitario umano; IA-2, tirosina-fosfatasi; IAA, insulin autoantibody, autoanticorpi anti-insulina; Ig, im-

munoglobuline; ITP, immune thrombocytopenia, porpora trombocitopenica autoimmune; MAC, macroattività ambulatoriale; PA, pres-

sione arteriosa; PGA, polyglandular autoimmune syndrome, sindromi polighiandolari autoimmuni; PLT, piastrine; S, sierico; TPO-ra,

agonisti dei recettori della trombopoietina; TSH, thyroid-stimulating hormone, ormone tireotropo; vn, valori normali; ZnT8, zinc trasporter

8, trasportatore 8 dello zinco.

Figura 1 Tracciato di monitoraggio continuo del glucosio effettuato in giugno 2012, a distanza di 3 mesi dall’intervento di sple- nectomia e dalla sospensione della terapia steroidea.

ticorpi IA-2 e IAA. L’utilizzo invece degli anticorpi ZnT8 nel 2010 non era ancora utilizzato nella pratica clinica.

Nel successivo follow-up, dopo la sospensione del desame- tasone, la paziente presentava una recidiva di piastrinopenia che richiedeva la ripresa della terapia steroidea associata questa volta alla somministrazione di Ig vena (50 g).

La terapia veniva proseguita con prednisone per 7 giorni con progressiva risalita della conta piastrinica (PLT > 100 x 10

/l dal quarto giorno di steroide) e un concomitante, quanto atteso, nuovo peggioramento del controllo gli- cemico con necessità di reincrementare le dosi di insulina (0,2 U/kg/24 h di solo analogo rapido lispro nei giorni senza steroide, 1,2 U/kg/24 h di lispro + glargine durante il ciclo di terapia).

A gennaio 2011 veniva eseguito l’ultimo ciclo di terapia steroidea e dal febbraio 2011 veniva sospesa la terapia insulinica a seguito della normalizzazione dei valori gli- cemici. A marzo 2011 stante la persistenza di valori di euglicemia venivano ripetuti gli esami che confermavano la positività degli anticorpi anti-GAD:

– S-anticorpi anti-GAD 23,3 UI/l (vn 0,0-1,0);

– S-peptide C (a digiuno) 1,1 ng/ml (vn 0,9-6,9);

– S-peptide C (postprandiale) 2,2 ng/ml;

– HbA

6,2%.

Alla visita di maggio 2011, dopo la reintroduzione di te- rapia steroidea per nuova recidiva di piastrinopenia, l’au- mento dei valori glicemici soprattutto postprandiali richiedeva la ripresa di terapia insulinica, con un fabbi- sogno massimo di 0,7 U/kg/24 h. Nel marzo 2012, stanti le numerose recidive, veniva eseguita splenectomia, con definitiva risoluzione della piastrinopenia.

Nei mesi successivi si osservava modesto deterioramento del compenso glicometabolico con HbA

= 7,3%, anche se un monitoraggio continuo del glucosio, eseguito nel giugno 2012, dava risultati nel complesso buoni: media sensore 101 mg/dl (DS 27 mg/dl), tempo trascorso in inquadramento clinico, anche alla luce dell’età della pa-

ziente (21 anni).

I risultati degli esami metabolici (HbA

6,3%, peptide C basale/postprandiale 1,3/3,1 ng/ml) sembravano com- patibili con un diabete steroideo, anche se il valore di HbA

poteva suggerire una situazione metabolica mo- destamente alterata precedente il ricovero. Alla dimis- sione la paziente veniva rinviata a nostra valutazione in regime di macroattività ambulatoriale (MAC) con indi- cazione nel frattempo a proseguire la terapia insulinica impostata in corso di ricovero, anche in considerazione della necessità di mantenere la terapia steroidea.

Gli accertamenti eseguiti in MAC Diabetologia in data 22/10/2010 erano i seguenti:

– glucosio 139 mg/dl;

– HbA

6,5%;

– S-peptide C (a digiuno) 1,7 ng/ml (vn 0,9-6,9);

– S-anti-tireoglobulina 2 434 UI/ml (vn 1-100);

– S-anti-perossidasi tiroidea > 1000 UI/ml (vn 1-35);

– S-anticorpi anti-GAD 19,9 UI/l (vn 0,0-1,0) (dato dub- bio);

– S-tireotropina (TSH) 9,86 µU/ml (vn 0,27-4,2);

– S-fT4 7,6 pg/ml (vn 9,2-17);

– HLA: DBR 01,15 DQB1 0,5. Assenza di aplotipi HLA si- gnificativi per la predisposizione al diabete;

– fundus oculi: nei limiti;

– valutazione endocrinologica per riscontro di ipotiroi- dismo autoimmune, impostata terapia sostitutiva con levotiroxina.

Su questa base, anche per la presenza di indicatori di au-

toimmunità tiroidea a titolo elevato, si rafforzava l’ipotesi

di “diabete mellito di tipo 1” all’esordio; tuttavia la persi-

stenza di discreta funzionalità beta-cellulare e l’incertezza

sull’affidabilità del riscontro di positività degli anti-GAD

non consentivano ancora una diagnosi di certezza. Inol-

tre, nel nostro ospedale non è possibile il dosaggio di an-

Figura 2 Tracciati di monitoraggio continuo del glucosio effettuati annualmente, durante il follow-up ambulatoriale (A: 2013, B: 2014, C: 2015), in assenza di terapia steroidea. Sono riportati anche il dato di HbA

e il fabbisogno insulinico.

con positività degli anticorpi anti-recettore del TSH, con- trollato con metimazolo, tuttora in corso.

Attualmente il quadro clinico pare stabilizzato, e può essere definito come una sindrome polighiandolare autoimmune (PGA) caratterizzata da DM1 e tireopatia autoimmune (morbo di Basedow). Nella sindrome vanno evidente- mente comprese anche la piastrinopenia autoimmune (ri- soltasi con la splenectomia) e il lichen planus, regredito con terapia cortisonica. Il controllo glicemico si mantiene da tempo su discreti livelli, con HbA

sempre fuori “target”

(oscillante fra 7 e 8%), ma ottimi profili glicemici, confer- mati dai periodici tracciati CGM, ripetuti annualmente (tempo trascorso in “range” terapeutico ampiamente

> 80%), e basso fabbisogno insulinico (Fig. 2).

“range” terapeutico 70-179 mg/dl = 88% (iper: 1%, ipo: 11%) (Fig. 1).

Si consigliava pertanto terapia regolare con insulina li-

spro 3-4 U ai pasti, in funzione della glicemia prepran-

diale. Tale trattamento consentiva alla paziente di

mantenere un buon compenso glucidico fino al marzo

2013, quando in seguito a ulteriore elevazione di HbA

e dei valori glicemici veniva reintrodotta anche insulina

basale (lispro protaminata). Nello stesso mese compariva

una lesione a livello del palato molle che, sottoposta a

biopsia, portava a diagnosi di lichen planus ulcerativo

mucoso; la lesione regrediva dopo trattamento con cor-

tisone. A novembre 2013, dopo una fase di ipotiroidismo

trattato con terapia sostitutiva, emergeva ipertiroidismo

Discussione

Dal punto di vista diabetologico, il caso qui presentato, a nostro parere, mostra diversi elementi di interesse, sia dal punto di vista strettamente clinico sia per alcuni aspetti più “speculativi”.

Clinicamente, l’insolita modalità di insorgenza dell’alte- razione glicometabolica ha comportato qualche difficoltà di inquadramento diagnostico, che avrebbe potuto avere conseguenze sulle scelte terapeutiche. Si pone poi il pro- blema della classificazione della sindrome all’interno delle attuali categorie nosografiche, che non è immediato, proprio perché la trombocitopenia non è fra le patologie autoimmuni solitamente considerate nelle PGA

. Anche la lesione mucosa diagnosticata istologicamente (lichen planus ulcerativo), per quanto di chiara patogenesi au- toimmunitaria, non rientra fra le dermopatie inserite nelle classificazioni correnti delle PGA. Infine, anche la tireo- patia ha presentato un andamento non comune, con vi- raggio da ipotiroidismo a morbo di Basedow.

Difficoltà diagnostica iniziale

La difficoltà iniziale è stata di differenziare una diagnosi di diabete secondario a trattamento steroideo, fondata sul dato anamnestico (non storia di alterazione del me- tabolismo glucidico) e sui primi dati di laboratorio (HbA

non francamente patologica, iperglicemia pre- valentemente postprandiale), da una forma di diabete autoimmune.

Anche dopo una prima serie di esami specialistici, la ti- pizzazione della forma di diabete non è risultata imme- diatamente chiara. Il rilievo di ipotiroidismo autoimmune, con alti titoli anticorpali, orientava verso una sindrome autoimmune, ma la diagnosi di DM1 non sembrava ini- zialmente supportata da dati sufficienti: alla tipizzazione HLA non risultavano aplotipi significativi per predisposi- zione a DM1, e il dato di C-peptidemia, a digiuno e postprandiale, dimostrava una discreta produzione insu- linica endogena. Il riscontro di positività degli anticorpi anti-GAD è inoltre rimasto inizialmente dubbio, per una incerta attribuzione del referto di laboratorio (giunto in ri- tardo, con altro nome).

Anche l’evoluzione clinica nelle prime settimane succes- sive alla diagnosi (con iperglicemia prevalentemente post - prandiale presente solo in concomitanza con i cicli di te- rapia steroidea) poteva essere compatibile con un dia- bete steroideo.

La situazione si è definitivamente chiarita solo successi- vamente, con la conferma della positività degli anticorpi anti-GAD. A questo punto il quadro si è configurato come una PGA, caratterizzata da DM1 e tireopatia au- toimmune, ai quali si associavano due altre malattie au- toimmuni non endocrine: la trombocitopenia e il lichen planus.

Le sindromi polighiandolari autoimmuni

Le PGA sono un gruppo eterogeneo di malattie caratte- rizzate da autoimmunità diretta contro più di un organo endocrino, anche se possono comprendere interessa- mento di organi non endocrini e forme di autoimmunità aspecifica. Il termine era stato introdotto da Schmidt nel 1926 per una forma di tiroidite autoimmune associata a un’insufficienza surrenalica non-tbc. Successivamente molte altre forme di interessamento polighiandolare au- toimmune sono state riconosciute, dando origine a una notevole eterogeneità classificativa

. La prima classifica- zione organica, alla quale ancora oggi si fa riferimento, è stata proposta nel 1980 da Neufeld

, con l’individua- zione di quattro tipi di sindromi, delle quali le due più frequenti (PGA tipo 1 e tipo 2) presentano come com- ponente principale la malattia di Addison, assente invece nella forma di tipo 3, dove l’elemento predominante è la tireopatia autoimmune.

Una nuova classificazione della PGA 3, che comprende le malattie autoimmuni intermedie e quelle non organo- specifiche è stata successivamente messa a punto da Bet- terle e collaboratori

. Di questa sindrome sono state così descritte quattro diverse categorie in rapporto alla pato- logia concomitante con la tireopatia:

– PGA3A: tireopatia autoimmune associata a endocri- nopatia autoimmune, più frequentemente il diabete mellito di tipo 1;

– PGA3B: tireopatia autoimmune associata a gastroen- terite autoimmune (gastriti autoimmuni, malattia ce- liaca, anemia perniciosa);

– PGA3C: tireopatia autoimmune associata a malattie neuromuscolari e cutanee (vitiligine, alopecia, scle- rosi multipla);

– PGA3D: tireopatia autoimmune associata a malattie del collagene, vasculiti, artriti reumatoidi.

In una quarta sindrome (PGA tipo 4) sono comprese in- vece diverse associazioni di patologie autoimmuni non rientranti nelle categorie precedenti

.

L’associazione porpora trombocitopenica autoimmune-diabete di tipo 1

Nel nostro caso l’incertezza diagnostica all’esordio è stata aggravata anche dalla scarsa frequenza dell’associazione trombocitopenia autoimmune-diabete di tipo 1, della quale in letteratura sono descritti solo pochi casi.

La porpora trombocitopenica autoimmune (immune thrombocytopenia, ITP) è una patologia caratterizzata da piastrinopenia isolata e assenza di ogni segno o sintomo clinico non direttamente correlabile alla piastrinopenia.

La stima di incidenza negli adulti risulta compresa fra 1,6

e 3,9 per 100.000 abitanti/anno

. Le manifestazioni

emorragiche dell’ITP sono quelle tipiche dei difetti

primari dell’emostasi, con comparsa di petecchie ed ec-

chimosi cutanee e di sanguinamenti delle mucose. L’ezio-

patogenesi della malattia non è ancora del tutto nota.

Gli autoanticorpi anti-piastrine sono prevalentemente di produzione splenica, generalmente rivolti verso le glico- proteine (GP) GP IIb/IIIa o GP Ib/IX presenti sulle mem- brane piastriniche del paziente, in particolare verso epitopi della regione N-terminale della GP IIb. Con le at- tuali tecniche diagnostiche la presenza di autoanticorpi è rilevabile in non più dell’80% dei casi: anti-GP IIb/IIIa nel 60% e anti-GP Ib/IX nel 20% circa. Oltre alla presenza di autoanticorpi un ruolo particolare potrebbe essere gio- cato dai linfociti T CD8+ autoreattivi verso le piastrine, in grado di provocare una lisi intravascolare e inibire la me- gacariocitopoiesi riducendo la produzione piastrinica a livello midollare. Le terapie comprendono l’uso di corti- costeroidi, Ig ev, Ig anti-D e la splenectomia. Quest’ul- tima è tuttora l’opzione terapeutica che offre il più alto tasso di risposta e rimane l’opzione di scelta nell’ITP re- cidivante. La produzione di nuovi anticorpi monoclonali ha indotto recentemente a proporre tentativi terapeutici volti a evitare o rimandare il più a lungo possibile la sple- nectomia: in particolare si è valutato l’uso precoce di an- ticorpi anti-CD20 (rituximab) o degli agonisti dei recettori della trombopoietina (TPO-ra).

La maggior parte dei pazienti affetti da ITP e DM1 finora descritti sono di età pediatrica. Un caso descritto da von Laer Tschudin nel 2015

, si riferisce a un ragazzo di 13 an- ni con esordio di piastrinopenia autoimmune seguito dalla comparsa di ipotiroidismo autoimmune e, 3 setti- mane dopo, dall’esordio di DM1. Si tratta dell’unico caso riportato in cui il trattamento con insulina è stato sospeso per un periodo di 28 settimane dopo la terapia con an- ticorpi anti-CD20 (opzione terapeutica alla quale si è ri- corso dopo il fallimento della terapia con steroidi e con immunoglobuline). Secondo gli autori l’iperglicemia ini- zialmente è scatenata dalla terapia cortisonica e dall’atti- vazione autoimmune: l’utilizzo di terapia anticorpi anti-CD20 sembra parzialmente efficace nella preven- zione e sviluppo del diabete, ma non tanto da preservare nel lungo periodo la funzionalità beta-cellulare.

L’impiego del rituximab in una paziente con tromboci- topenia refrattaria al trattamento e DM1 è stato riportato da Quintana et al. nel 2010

: l’utilizzo di questi anticorpi sembra in grado di modulare la risposta dei linfociti B in- teressati nel processo autoimmune di entrambe le pato- logie.

Altri casi pubblicati hanno riguardato l’associazione ITP-DM1 in età pediatrica o giovanile, in una varietà di si- tuazioni cliniche: associata a sarcoidosi

, successivamente a infezione da varicella

, in presenza di autoimmunità ti- roidea

, associata a gastrite da H. pylori

. Caratteristiche particolari ha invece il caso presentato nel 2012 da Yasuda et al.

, sia per l’età adulta del paziente (54 aa) sia per l’as- sociazione fra una trombocitopenia senza evidenza di im- munoglobuline G anti-piastrine e una forma di diabete di

Flow-chart diagnostico-terapeutica

Donna di 21 anni affetta da piastrinopenia autoimmune all’esordio e rialzo glicemico. Tireopatia autoimmune

Non familiarità per DM1.

Prima comparsa di iperglicemia in corso di terapia steroidea per grave piastrinopenia Anamnesi Contemporaneo riscontro di tireopatia

autoimmune, esordita come ipotiroidismo e in seguito virata verso morbo di Basedow Lichen planus cavo orale, regredito con terapia steroidea

Peso 55 kg, altezza 165, PA 100/70, FC 68 Obiettività cardiopolmonare nella norma Addome piano, trattabile, non dolente Esame obiettivo né dolorabile alla palpazione superficiale

e profonda. Non splenomegalia

Cute e mucose normoidratate, ecchimosi diffuse agli arti inferiori

Glicemia elevata inizialmente in fase postprandiale, in seguito anche a digiuno, HbA

alla diagnosi in ambito non chiaramente diabetico, in seguito innalzatasi,

stabilizzandosi fuori “range” terapeutico Monitoraggio continuo del glucosio in corso di terapia insulinica sempre su buoni livelli, Esami con oltre l’80% del tempo trascorso di laboratorio in “range” terapeutico

Peptide C alla diagnosi indicativo di discreta funzionalità beta-cellulare

Indici di autoimmunità tiroidea positivi a titolo elevato: positività anticorpi anti-GAD confermata con certezza solo dopo qualche settimana dalla comparsa di iperglicemia

Conclusione Sindrome polighiandolare autoimmune diagnostica di tipo 4

Terapia insulinica iniziata con solo analogo rapido ai pasti, in seguito aggiunta insulina basale serale

Fabbisogno insulinico nettamente più elevato in corso di cicli di terapia steroidea, ridotto lontano dai cicli, con breve periodo Strategia di completa sospensione

terapeutica Dopo splenectomia interruzione definitiva dello steroide, ma necessità di proseguire insulina, basal-bolus, con fabbisogno non elevato Tireopatia trattata inizialmente con terapia sostitutiva; dopo viraggio in senso ipertiroideo passaggio a terapia tireostatica

con metimazolo, tuttora in corso

è importante tenere presente che il 10-25% dei soggetti con una malattia autoimmune tende nel corso della vita a svilupparne almeno un’altra; al fine di consentire una diagnosi precoce di eventuali copatologie occorre quindi monitorare regolarmente i principali parametri sierolo- gici per le patologie immunitarie di più frequente ri- scontro, mantenendo un’attenta sorveglianza clinica su sintomi e segni specifici a esse legati.

Conflitto di interessi Nessuno.

Bibliografia

1. Eisenbarth GS, Gottlieb PA. Autoimmune polyendocrine syndro- mes. N Engl J Med 2004;350:2068-79.

2. Neufeld M, Blizzard RM. Polyglandular autoimmune disease. In:

Pinchera A, Doniach D, eds. Symposium on autoimmune aspects of endocrine disorders. New York: Academic Press 1980, pp. 357-65.

3. Betterle C, Presotto F. Autoimmune Polyendocrine Syndromes (APS) or Multiple Autoimmune Syndromes (MAS). In: Walker SE, Jara LJ, eds. Handbook of systemic autoimmune diseases. Endo- crine manifestations of autoimmune diseases. Elseviers Publisher 2008, pp. 131-44.

4. Cutolo M. Autoimmune polyendocrine syndromes. Autoimmun Rev 2014;13:85-9.

5. Rodeghiero F, Stasi R, Gernsheimer T, Michel M, Provan D, Ar- nold DM et al. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group. Blood 2009;113:2386-93.

6. von Laer Tschudin L, Schwitzgebel VM, von Scheven-Gete A, Blouin JL, Hoefer M, Haushild M et al. Diabetes and immune thrombocytopenic purpura: a new association with good response to anti CD20 therapy. Pediatr Diabetes 2015;16:138-45.

7. Quintana L, Panigua JA, Jil-Contreras D, Jimenez-Yuste V, Torres A, Velasco F. Improving type 1 diabetes after treatment of immune thrombocytopenia with rituximab: killing two birds with one stone.

Diabetes Care 2010;33:e122.

8. Takahashi T, Kazama Y, Shimizu H, Yoshimoto M, Tsujisaki M, Ishiguro A et al. Association of idiopathic thrombocytopenic pur- pura and type 1 diabetes mellitus in a patient with sarcoidosis.

Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi 2001;24:81-6.

9. Khadwal A, Deepthi N. Severe thrombocytopenia in a child with type 1 diabetes. Pediatr Endocrinol Diabetes Metab 2008;14:

125-6.

10. Prusek K, Deja G, Jarosz-Chobot P. Association of idiopathic thrombocytopenic purpura and type 1 diabetes mellitus-a case report. Pediatr Endocrinol Diabetes Metab 2010;16:220-2.

11. Culquichicón-Sánchez C, Correa R, Flores-Guevara I, Espinoza Morales F, Mejia CR. Immune thrombocytopenic purpura and ga- stritis by H. pylori associated with type 1 diabetes mellitus. Cureus 2016;8:e512.

12. Yasuda H, Nagata M, Moriyama H, Kobayashi H, Akisaki T, Ueda H et al. Development of fulminant type 1 diabetes with thrombo- cytopenia after influenza vaccination: a case report. Diabet Med 2012;29:88-9.

tipo 1 “fulminante” idiopatico, comparsi 7 gg dopo la vac- cinazione anti-influenzale.

È da sottolineare che, nella maggior parte dei casi, come anche nella nostra esperienza, la prima alterazione a comparire è quella ematologica, seguita solo successiva- mente dall’iperglicemia, evidentemente favorita dallo stress indotto dalla terapia steroidea ad alte dosi, con ra- pido scompenso di un’alterazione glicometabolica altri- menti destinata a evolvere più lentamente. Questo esordio clinico anticipato, in una fase precoce dell’evo- luzione clinica del danno beta-cellulare spiega probabil- mente anche la buona funzionalità beta-cellulare residua alla diagnosi, e il modesto fabbisogno insulinico riscon- trato nelle fasi di sospensione dello steroide.

Inserimento nell’attuale classificazione

Nella nostra giovane paziente, l’associazione di tireopa- tia autoimmune e di DM1, in assenza di interessamento surrenalico, orienterebbe verso una forma di PGA tipo 3A; tuttavia la presenza di trombocitopenia autoimmune, solitamente non prevista nelle attuali classificazioni in as- sociazione con il diabete, così come quella del lichen pla- nus, non rientrante tra le dermatopatie considerate, potrebbe configurare più correttamente una PGA tipo 4.

Conclusioni

In pazienti che presentano compromissione di una o più ghiandole endocrine in associazione a patologie immu- nologiche a carico di altri apparati, la possibilità di tro- varsi di fronte a una PGA deve essere sempre considerata.

Al di là del problema classificativo, il caso descritto testi- monia la complessità e la varietà delle manifestazioni au- toimmunitarie multisistemiche che possono associarsi e talvolta precedere il diabete di tipo 1. La presenza di pa- tologie di non comune riscontro, soprattutto se richie- denti una terapia steroidea sistemica, può a volte, come in questo caso, complicare e ritardare una corretta dia- gnosi e tipizzazione della forma di diabete. La possibilità di una PGA, e quindi di un diabete di tipo 1 autoimmune, va pertanto sempre presa in considerazione in pazienti che presentino iperglicemia concomitante con altre pa- tologie autoimmuni, anche se non “canonicamente”

inserite nelle sindromi più frequenti. Una precisa tipizza-

zione della patologia diabetica, con indagini mirate ed

eventualmente ripetute nel tempo, è quindi indispensa-

bile per potere impostare correttamente fin dall’inizio la

terapia ipoglicemizzante e il follow-up successivo. Infine