S.C.D.U. Pediatria – Centro regionale di riferimento per le talassemie ed Hbpatie Azienda Ospedaliera Universitaria S. Luigi Gonzaga – Orbassano - tel. 011 9026851 Centro SQUID

(1)

3e Giornate Gastro-Epatologiche Cuneesi Casa Regina Montis Regalis - Vicoforte (CN)

19/20 febbraio 2010

Iperferritinemia: algoritmo diagnostico

Antonio Piga

S.C.D.U. Pediatria – Centro regionale di riferimento per le talassemie ed Hbpatie Azienda Ospedaliera Universitaria S. Luigi Gonzaga – Orbassano - tel. 011 9026851 Centro SQUID

Azienda Ospedaliera OIRM-S.Anna – Torino - tel. 011 3134771

Dipartimento di Scienze Cliniche e Biologiche, Università di Torino

email: [email protected]

(2)

Cell iron storage = ferritin

• Ferritin is a shell protein, made of 24 subunits

• It may store up to 4.500 atoms of iron

• In vertebrates ferritins are made of different proportions of 2 types of

subunits: H chain and L chain, with 50%

identity

• Ferritins incorporate iron with avidity in

vivo e in vitro

(3)

(4)

(5)

1 g/L

Serum ferritin

8-10mg Fe Iron stores

Thalassemia Centre University of Torino

(6)

Zacharski LR, 2000

(7)

ALT and FERRITIN Pattern

in a Patient (G.F.) with Sickle Anemia and Hepatitis C

1990 1991 1992

0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000 8000 9000 10000

0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800 2000 ALT

FERRITIN

(8)

Serum ferritin

Direct correlation with iron load

Jacobs, 1972

Brittenham, 1993

Influenced by

 hepatitis Prieto, 1975

infection Konijn, 1977

inflammation Worwood, 1980

hemolysis Baynes, 1986

hemochromatosis Finch, 1986

 vit C deficiency Nienhuis, 1981

Easy to be performed Bothwell, 1979

Multiple assessment are needed

PROs CONs

(9)

y = 0,456x + 381,8 R² = 0,115

0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000 8000 9000

0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 5000

Se ru m Fe rr it in m icr o g /L

LIC by SQUID microg/g liver

Serum Ferritin and LIC in 571 patients with hyperferritinemia

Prevalence of Iron Overload (LIC > 1000) = 18%

(10)

Algoritmo per la valutazione dei pz con iperferritinemia

Iperferritinemia

Sat Tf N o ↓

Non anemia

Transaminasi N

PRC ↑↑

-flogosi -Infezioni

Markers tumorali ++

Neoplasie

Cataratta ++

-S.

iperferritinemia -cataratta

Transaminasi

↑↑

-Epatiti croniche virali

-Epatiti

esotossiche -NASH

Anemia Aceruloplas minemia

Sat Tf

↑↑

Non anemia -Emocromatosi -Accumulo iatrogeno

Anemia -Talassemie

(11)

Algoritmo per la valutazione dei pz con iperferritinemia

Iperferritinemia

Sat Tf N o ↓

Non anemia

Transaminasi N

PRC ↑↑

Neoplasie

Cataratta ++

-S.

Transaminasi

↑↑

-Epatiti

Sat Tf

↑↑

(12)

Algoritmo per la valutazione dei pz con iperferritinemia

Iperferritinemia

Sat Tf N o ↓

Non anemia

Transaminasi N

PRC ↑↑

Neoplasie

Cataratta ++

-S.

Transaminasi

↑↑

-Epatiti

Sat Tf

↑↑

(13)

Andrews NC. Blood. 2008;112:219-230.

(14)

HEPCIDIN: A KEY IRON REGULATOR

DNA: 2.5 Kb, 3 exons - cDNA: 0,4 Kb

84 aa propeptide -> 20-25aa mature peptide

Liver product 4 S-S bonds

Hairpin structure

(antimicrobial peptide)

(15)

Andrews NC. Blood. 2008;112:219-230.

Classes of Hemochromatosis

(16)

Algoritmo per la valutazione dei pz con iperferritinemia

Iperferritinemia

Sat Tf N o ↓

Non anemia

Transaminasi N

PRC ↑↑

Neoplasie

Cataratta ++

-S.

Transaminasi

↑↑

-Epatiti

Sat Tf

↑↑

(17)

(18)

Deugner Y, 2002

(19)

Algoritmo per la valutazione dei pz con iperferritinemia

Iperferritinemia

Sat Tf N o ↓

Non anemia

Transaminasi N

PRC ↑↑

Neoplasie

Cataratta ++

-S.

Transaminasi

↑↑

-Epatiti

Sat Tf

↑↑

(20)

Algoritmo per la valutazione dei pz con iperferritinemia

Iperferritinemia

Sat Tf N o ↓

Non anemia

Transaminasi N

PRC ↑↑

Neoplasie

Cataratta ++

-S.

Transaminasi

↑↑

-Epatiti

Sat Tf

↑↑

(21)

Algoritmo per la valutazione dei pz con iperferritinemia

Iperferritinemia

Sat Tf N o ↓

Non anemia

Transaminasi N

PRC ↑↑

Neoplasie

Cataratta ++

-S.

Transaminasi

↑↑

-Epatiti

Sat Tf

↑↑

(22)

Deficit Cp

X

Fe2+ (ferritin)

Fe3+

(transferrin)

Tissue iron overload

ACERULOPLASMINEMIA

Iron overload physiopathology

plasmatic Fe deficiency

Increased Fe absorbtion Anemia

(microcytic)

(23)

(24)

(25)

MICROCYTIC ANEMIA AND HEPATIC IRON OVERLOAD

Aceruloplasminemia

DMT1 mutations

(26)

(27)

Algoritmo per la valutazione dei pz con iperferritinemia

Iperferritinemia

Sat Tf N o ↓

Non anemia

Transaminasi N

PRC ↑↑

Neoplasie

Cataratta ++

-S.

Transaminasi

↑↑

-Epatiti

Sat Tf

↑↑

(28)

Algoritmo per la valutazione dei pz con iperferritinemia

Iperferritinemia

Sat Tf N o ↓

Non anemia

Transaminasi N

PRC ↑↑

Neoplasie

Cataratta ++

-S.

Transaminasi

↑↑

-Epatiti

Sat Tf

↑↑

(29)

Algoritmo per la valutazione dei pz con iperferritinemia

Iperferritinemia

Sat Tf N o ↓

Non anemia

Transaminasi N

PRC ↑↑

Neoplasie

Cataratta ++

-S.

Transaminasi

↑↑

-Epatiti

Sat Tf

↑↑

(30)

Algoritmo per la valutazione dei pz con iperferritinemia

Iperferritinemia

Sat Tf N o ↓

Non anemia

Transaminasi N

PRC ↑↑

Neoplasie

Cataratta ++

-S.

Transaminasi

↑↑

-Epatiti

Sat Tf

↑↑

(31)

Algoritmo per la valutazione dei pz con iperferritinemia

Iperferritinemia

Sat Tf N o ↓

Non anemia

Transaminasi N

PRC ↑↑

Neoplasie

Cataratta ++

-S.

Transaminasi

↑↑

-Epatiti

Sat Tf

↑↑

(32)

Hereditary Hyperferritinemia-Cataract Syndrome (HHCS)

• Autosomal dominant, rare

• Mutations in the IRE of L-ferritin

• Deregulation of L-ferritin synthesis

• High levels of serum ferritin

• Normal transferrin saturation

• Absence of iron overload

• Bilateral cataract

(33)

AAAA 5’

AAAA 5

’

5’

AAAA

UNSTABLE

STABILE

HIGH TRANSLATION

NO TRANSLATION

transferrin receptor mRNA ferritin mRNA

IRP1,IRP2

low affinity

form

high affinity

form

- IRON + IRON

IRE-IRP POST-TRANSCRIPTIONAL REGULATION

OF CELLULAR IRON

(34)

AAAA 5’

AAAA 5

’

5’

AAAA

UNSTABLE

STABILE

HIGH TRANSLATION

NO TRANSLATION

transferrin receptor mRNA ferritin mRNA

IRP1,IRP2

low affinity

form

high affinity

form

- IRON + IRON

X

IRE-IRP POST-TRANSCRIPTIONAL REGULATION

OF CELLULAR IRON

(35)

Algoritmo per la valutazione dei pz con iperferritinemia

Iperferritinemia

Sat Tf N o ↓

Non anemia

Transaminasi N

PRC ↑↑

Neoplasie

Cataratta ++

-S.

Transaminasi

↑↑

-Epatiti

Sat Tf

↑↑

(36)

Algoritmo per la valutazione dei pz con iperferritinemia

Iperferritinemia

Sat Tf N o ↓

Non anemia

Transaminasi N

PRC ↑↑

Neoplasie

Cataratta ++

-S.

Transaminasi

↑↑

-Epatiti

Sat Tf

↑↑

(37)

Algoritmo per la valutazione dei pz con iperferritinemia

Iperferritinemia

Sat Tf N o ↓

Non anemia

Transaminasi N

PRC ↑↑

Neoplasie

Cataratta ++

-S.

Transaminasi

↑↑

-Epatiti

Sat Tf

↑↑

(38)

Algoritmo per la valutazione dei pz con iperferritinemia

Iperferritinemia

Sat Tf N o ↓

Non anemia

Transaminasi N

PRC ↑↑

Neoplasie

Cataratta ++

-S.

Transaminasi

↑↑

-Epatiti

Sat Tf

↑↑

(39)

Algoritmo per la valutazione dei pz con iperferritinemia

Iperferritinemia

Sat Tf N o ↓

Non anemia

Transaminasi N

PRC ↑↑

Neoplasie

Cataratta ++

-S.

Transaminasi

↑↑

-Epatiti

Sat Tf

↑↑

(40)

Algoritmo per la valutazione dei pz con iperferritinemia

Iperferritinemia

LIC N

-Neoplasie Flogosi Infezioni

S. iperferritinemia- cataratta

LIC

↑↑

Emocromatosi

-Accumulo iatrogeno

-Talassemie

Aceruloplasminemia LIC

↑

Epatiti croniche virali

NASH

Epatiti esotossiche

(41)

Isom HC, 2009

Causes of hepatic iron overload

(42)

Wallace DF, 2008

The role of iron in liver disease

(43)

NORMAL RANGE OF

BODY IRON STORES

(g Fe)

60 0 15 30 45

< 1.5 g

1.5 to < 5 g

5 - 60 g

MODEST MARKED

Brittenham, 2001

(44)

(45)

Superconductive Quantum Interference Device

Josephson effect V

I I_c

-I_c I

S S

0.8

0.06 0 0.1

0 2 4 6 8

temperature (°K) 0.16

0.2 0.26

Conductive Superconductive

Superconductivity

Meissner effect

T>T_c T<T_c T<T_c

Normal

(nonsuperconducting) Flux expulsion

(superconducting state) Persistant current (superconducting state)

Resistance (ohm)

SQUID biomagnetic susceptometer

(46)

Liquid helium dewar

Superconducting

magnet coils SQUID

sensors Second derivative gradiometer detection coils

Water reservoir

Bed

Water bag Patient

SQUID biomagnetic susceptometer

(47)

(48)

Liquid helium dewar

Superconducting magnet coils SQUID

sensors Second derivative gradiometer detection coils

Water reservoir

Bed

Water bag Patient

Paramagnetic ferritin



_fer

**= 1660 * 10**

^-6

[SI]

SQUID biomagnetic susceptometer

Superconducting magnet coils

(49)

(50)

Oakland New York

Hamburg

Torino

SQUID biomagnetic susceptometers

(51)

Ultrasonic transducer

Vibrator Probe

Ribs

Liver

Hepatic elasticity measurement (Fibroscan)

Liver sample

(52)

(53)

T2

Spin Echo, Gradient-Echo sequences

Signal Intensity Ratio (SIR)

T2*

Gradient-echo sequences

ms R2

Gradient-echo sequences

s

^-1

(54)

5ms 6ms 7ms 8ms 9ms 11ms 13ms 15ms 17ms

Deriving Myocardial T2*

0 20 40 60 80 100

0 4 8 12 16 20

TE

Si g n a l

Signal = Ke ^-

TE/T2*

Anderson LJ. Eur Heart J 2001; 22: 2171-9

(55)

Scatterplot of LIC mg/g/dw 5.83 against Heart T2* (ms) N=691 r=0.20 p<0.001

0 10 20 30 40 50 60 70 80

Heart T2* (ms) 0

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55

L IC m g /g /d w 5 .8 3

Normals Liver

iron overload Heart

iron overload

Liver & Heart iron overload

Liver and Heart Iron Load in Thalassemia

(56)

Algoritmo per la valutazione dei pz con iperferritinemia

Iperferritinemia

LIC N

-Neoplasie Flogosi Infezioni

S. iperferritinemia- cataratta

LIC

↑↑

Emocromatosi

-Accumulo iatrogeno

-Talassemie

Aceruloplasminemia LIC

↑

Epatiti croniche virali

NASH

Epatiti esotossiche

(57)

Algoritmo per la valutazione dei pz con iperferritinemia

Iperferritinemia

LIC N

-Neoplasie Flogosi Infezioni

S. iperferritinemia- cataratta

LIC

↑↑

Emocromatosi

-Accumulo iatrogeno

-Talassemie

Aceruloplasminemia LIC

↑

Epatiti croniche virali

NASH

Epatiti esotossiche

(58)

(59)