La strategia terapeutica adiuvante
Giuseppe Malinverni Annalisa Rossi
S.C. RADIOTERAPIA ONCOLOGICA
A.O “ORDINE MAURIZIANO”
TORINO
Radioterapia
Radioterapia Adiuvante Adiuvante e e Tumori Tumori dell dell ’ ’ Endometrio Endometrio Che Che Cosa Cosa Sappiamo Sappiamo
• L’ 80% circa è diagnosticato in stadio I, il 13%
in stadio II, e la sopravvivenza globale (OS) a 5 anni è elevata, 88% nella malattia in stadio I
• Un sottogruppo di pazienti con malattia in stadio I ha una riduzione significativa della OS a 5 anni, sulla base di diversi fattori
prognostici, come lo stadio IC grado 3 che ha
solo il 66% di OS
Uterine Cancer Staging System
5562 pts- FIGO 1988 – 5y survival
Stage I:
Stage I: 8080--90%90%
AA G123, limited to endometriumG123, limited to endometrium
BB G123, invasion < 50% myometriumG123, invasion < 50% myometrium CC G123, invasion > 50% myometriumG123, invasion > 50% myometrium Stage II:
Stage II: 6565--75%75%
AA G123, endocervixG123, endocervix glands onlyglands only BB G123, G123, endocervixendocervix stromastroma
Stage III:
Stage III: 3030--60%60%
AA G123, (+) serosaG123, (+) serosa/ / adnexaadnexa /washings/washings BB G123, (+) vaginaG123, (+) vagina
CC G123, (+) pelvic, PAN nodesG123, (+) pelvic, PAN nodes Stage IV:
Stage IV: 1515--25%25%
AA G123, (+) GI, GU mucosa G123, (+) GI, GU mucosa
BB G123, distant metsG123, distant mets, + groin nodes, + groin nodes
Uterine Cancer Staging System. FIGO 2010 FIGO Annual Report on 42.000 pts - 5y survival
Pecorelli S, Int J Gynecol Obstet 2009; 103-104 Stage I:
Stage I: 7575--90% 90% (1988 80(1988 80--90%)90%)
AA G123, invasion < 50% myometriumG123, invasion < 50% myometrium: : 88% 88%
BB G123, invasion > 50% G123, invasion > 50% myometriummyometrium: : 75%75%
Stage II:
Stage II: 70% 70% (1988 65(1988 65--75%)75%) G123,
G123, endocervixendocervix stromastroma Stage III:
Stage III: 4545--60% 60% (1988 30(1988 30--60%)60%)
AA G123, (+) G123, (+) serosaserosa/ / adnexa: adnexa: 58%58%
BB G123, (+) vagina/G123, (+) vagina/parametriumparametrium: : 50%50%
CC G123, (+) nodes: G123, (+) nodes: 47%47%
IIIC1: (+) pelvic nodes IIIC1: (+) pelvic nodes IIIC2: (+) PAN nodes IIIC2: (+) PAN nodes Stage IV:
Stage IV: 1515--20% 20% (1988 15(1988 15--25%)25%)
AA G123, (+) GI, GU mucosa: G123, (+) GI, GU mucosa: 17%17%
BB G123, distant metsG123, distant mets, + groin nodes: , + groin nodes: 15%15%
Radioterapia Adiuvante e Tumori dell’Endometrio Che Cosa Sappiamo
• Fattori prognostici di rischio per recidiva
– Età
– LVSI (invasione degli spazi vascolo-linfatici) – Profondità di invasione miometriale
– Tipo istologico – Grado 3
– LFN
– Diametro tumorale (< 2 cm vs ≥ 2 cm)
La radioterapia pelvica è indicata negli Stadi I in presenza di almeno 2 o 3 fattori di rischio: invasione miometriale profonda (≥50% dello spessore del miometrio), grado 3, ed età ≥60 anni
7
12
45
33
1 0,5 0
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
Oss BRTV RTE
RTE+BRTV RTA
32 P
Naumann RW et al - Gynecol Oncol 75, 1999 St. I C G3 ESS
St. I C G3 ESS
RT ADIUVANTE NEL CARCINOMA ENDOMETRIALE RT ADIUVANTE NEL CARCINOMA ENDOMETRIALE
QUESTIONARIO SGO
QUESTIONARIO SGO -- 19991999
90 %
CARCINOMA DELL
CARCINOMA DELL’’ ENDOMETRIOENDOMETRIO FREQUENZA PER CLASSE
FREQUENZA PER CLASSE DIDI RISCHIO E RISCHIO E RISCHIO
RISCHIO DIDI RECIDIVARECIDIVA
Lukka H et al - Gynecol Oncol 102: 361, 2006 (mod)
Rischio rec loc basso 2- 4%
Rischio rec locoregionale 4-20%
Rischio rec locoregionale +/- a distanza >20%
Key Questions
• How to define Risk Groups in EC in order to adequately tailor therapy?
– Low risk
–– Intermediate/Low, Intermediate and Intermediate/HighIntermediate/Low, Intermediate and Intermediate/High – High risk
• What is the Level of evidence regarding Adjuvant Therapy?
– Level I: Randomized Control Trials
– Level II evidence: Non-randomized, retrospective data
• What have we learned from 1000’s pts enrolled in clinical trials?
Patient Selection, Type of therapy, Patient Selection, Type of therapy,
Outcome, QOL, Cost
Outcome, QOL, Cost
RT ADIUVANTE NEL CARCINOMA RT ADIUVANTE NEL CARCINOMA
ENDOMETRIALE ENDOMETRIALE
– Is it there a role for EBRT or VBT in early stage radically resected endometrial cancer?
– Is it there a role for VBT alone in low
and/or medium risk early stage endometrial cancer?
– Does VBT +/- EBRT play a significant role
in the adjuvant treatment of intermediate
and high risk endometrial cancer
CRT BT
GOG #122 - 2006
NSGO - EORTC - 2007 J - GOG - 2008
IT - CNR - 2006
ASTEC - NCIC - 2009 GOG #99 - 2004
PORTEC-2 - 2008 PORTEC-1 - 2000 Aalders - 1980
CH EB+BT
EB NFT
Sorbe - 2009
ADJUVANT TREATMENT OF ENDOMETRIAL CANCER:
randomized trials - Low - Intermediate Risk
I R
H R
LR
• 645 PTS
• TAH+BSO +/- PLND
R A N D O M
NFT
BT
ADJUVANT TREATMENT OF ENDOMETRIAL CANCER:
Sorbe - 2009
• Stage – IA-B – G1-2
• endometrioid
Sorbe B et al. Int J Gynecol Cancer;19:873, 2009
LR 100%
median FU 68 months
Low Risk100%n s 94.7%
95.1%
OS
n s 2.9%
0.9%
tox G2
n s 0.3%
0.9%
Pel Rec
n s 1.2%
3.1%
Vag Rec
p VBT
NFT
• local control improved in BT arm, not significantly
• OS rate not different
• No G3 toxicity
ADJUVANT TREATMENT OF ENDOMETRIAL CANCER:
Sorbe - 2009
Sorbe B et al. Int J Gynecol Cancer;19:873, 2009• Results
– LRR, 2.6%; distant mets 2.1%
– Vaginal recurrences, 3% vs 1%
– 2.8% grade 1-2 toxicity with IVB
• No benefit of adjuvant RT in the low-risk group
CRT BT
GOG #122 - 2006
NSGO - EORTC - 2007 J - GOG - 2008
IT - CNR - 2006
ASTEC - NCIC - 2009 GOG #99 - 2004
PORTEC-2 - 2008 PORTEC-1 - 2000 Aalders - 1980
CH EB+BT
EB NFT
Sorbe - 2009
ADJUVANT TREATMENT OF ENDOMETRIAL CANCER:
randomized trials - Intermediate Risk
I R
H R
LR
PORTEC: Patterns of Recurrence
Creutzberg et al, Lancet 2000; 355: 1404-1411 Creutzberg et al. Gynecol Oncol 2003; 89: 201
Site of Failure
Site of Failure Surgery Surgery + EBRT
+ EBRT NFTNFT
Locoregional Locoregional
failure
failure 4%4% 15%, 15%, P< 0.0001 P< 0.0001 Vagina
Vagina 2 %2 % 10%10%
Pelvis
Pelvis 2%2% 5%5%
Distant failure
Distant failure 10%10% 6%6%
Death from EC Death from EC
LRRLRR
Distant Mets Distant Mets
10%10%
1%1%
8%8%
7.5%7.5%
2%2%
5%5%
NonNon--EC DeathEC Death Non-Non-ECEC 22ndnd cancerscancers
14%14%
5%5%
11%11%
5%5%
P< 0.0001 P< 0.0001
8-year Actuarial Rate
73% of the recurrences limited to the vagina
No RT
• 392 PTS
• TAH+BSO & PLND
R A N D O M
observation
EBR 50.4 Gy
ADJUVANT TREATMENT OF ENDOMETRIAL CANCER:
GOG #99 - 2004
L I R 66%
H I R * 34%
Stage IB - IC - II (occult)
Keys HM et al. Gynecol Oncol 92:744,2004
∗ age G2 - G3 LVSI M>50%
0.001 0.001 14%
5.5%
tox >G2
0.5 92%
86%
OS
0.001 0.001 98%
91%
LC
EBR p
NFT
• adjunctive RT in early stage IR endometrial
carcinoma decreases the risk of recurrence
• but should be limited to
patients in HIR* group
• 905 PTS
• TAH+BSO +/- PLND
R A N D O M
NFT +/- BT
40-46 Gy EBR +/- BT
ADJUVANT TREATMENT OF ENDOMETRIAL CANCER:
ASTEC - NCIC - 2009
L R 1%
I R 76%
H R 23%
• Stage
– IB G3 – IC
– IIA
• endometrioid
• SC/CC
Blake P. et al Lancet 373:137, 2009
over 50% in each group received IVB
Overall Survival
Overall Survival Disease Disease –– Specific SurvivalSpecific Survival
No difference in OS or DSS with the addition of adjuvant EBRT 3% difference in the cumulative incidence of vaginal relapses –
BUT… over 50% in each group received IVB
MRC, ASTEC and NCIC CTG EN.5 Trials
Lancet, 2009; 373: 137
• RTE postoperatoria non è indicata nelle pz a basso rischio (età < a 60 anni e/o in stadio IB e con tumori G2 con
invasione superficiale)
• RTE postoperatoria riduce le recidive loco-regionali ma non ha impatto significativo sulla sopravvivenza
• RTE postoperatoria incrementa la morbilità legata al trattamento (14% vs 6%).
• RTE indicata nelle pazienti con alto rischio di recidiva locale(LRR ≥ 10-15%)
What have we learned from these
randomized trials regarding adjuvant therapy
in Intermediate-Risk EC patients?
Systematic review & Meta-analysis
Johnson et Comes BJOG 2007; 114: 1313-20
Total 1864 pts Pelvic
Total 1864 pts Pelvic recrec in EBRT 21/868 No EBRT 81/996in EBRT 21/868 No EBRT 81/996
•• EBRT reduced LRR, RR 0.34 (p< 0.0001), in intermediate risk EC EBRT reduced LRR, RR 0.34 (p< 0.0001), in intermediate risk EC with an absolute risk reduction of 5,25%
with an absolute risk reduction of 5,25%
–– No impact in survival from lower risk cancers or distant failuresNo impact in survival from lower risk cancers or distant failures
–– A potential survival advantage for about 10% with EBRT A potential survival advantage for about 10% with EBRT shuoldshuold be be considered in patients with multiple high
considered in patients with multiple high--risk features, including risk features, including pStpSt 1C G31C G3
Systematic review & Meta-analysis
A. Kong et al, Ann Oncol 2007; 18: 1595-1604
•• Total 1770 pts Pelvic Total 1770 pts Pelvic recrec in RT 21/870in RT 21/870 No RT 80/900No RT 80/900
•• EBRT reduced LRR, RR 0.28 (p< 0.0001), with an absolute EBRT reduced LRR, RR 0.28 (p< 0.0001), with an absolute risk reduction of 6%
risk reduction of 6%
–– No impact in death from all causes, EC-No impact in death from all causes, EC-deaths or distant failuresdeaths or distant failures
–– EBRT should be considered in patients with multiple highEBRT should be considered in patients with multiple high-risk features, -risk features, including G3 and
including G3 and pStpSt ICIC
• EBR greatly reduced locoregional recurrence, a RR reduction of 72% (PORTEC)
• However, there is not a reduction in the risks of distant recurrence, death from all causes, and from EC.
• EBR has a trend toward reduction in the risks of death from all causes and from EC for patients with multiple high risk factors (G3 and stage Ic).
• EBR increases the risk of toxicity and should be avoided in stage with low recurrence rate (Ia-b G1- 2 )
Kong A, et al. Cochrane Database 2007,
ADJUVANT TREATMENT OF ENDOMETRIAL CANCER
Cochrane review stage I - 2007
What is the role of Intracavitary Vaginal Brachytherapy Alone?
Advantages
• Lower Cost
• Lower Morbidity
– Minimal acute and long-term toxicity
• Patient convenience
– Outpatient procedure – Limited number of
Treatments
• 95% relative reduction risk of vaginal recurrences
Disadvantages
• Does not address the pelvis
• Post-operative geometrical
restrictions
• Vaginal shortening
ADJUVANT TREATMENT OF ENDOMETRIAL CANCER:
PORTEC-2 - 2008
Nout RA J Clin Oncol, 26, 20S: 5503 2008
• 427 PTS
• TAH+BSO no PLND
R A N D O M
VBT 21 Gy/3 fr
EBR
46 Gy/23 fr
I R 100%
Stage
• ICG1-2 - IBG3 > 60 y
• IIA G1-2-3 M<50%
Primary endpoint:
Vaginal Relapse Rate
Secondary:
Quality of Life, Survival
PORTEC 2 trial Results
Outcome EBRT IVB P value Vaginal
Vaginal relapses
relapses 1.9% 0.9% NS
LRRLRR 2.5% 4% NS
Pelvic Pelvic relapses
relapses 0.6% 3.5% p = 0.03p = 0.03 Distant
Distant relapses
relapses 5.7% 6.3% NS
DFSDFS 89% 89% NS
OSOS 90% 90% NS
• Significantly
decreased GI and toxicity with IVB
• Less impairment in daily activities
• Improved social functioning
• Overall, significant improvement in the QOL
QOL: EBRT
QOL: EBRT vs vs IVB IVB
PORTEC 2 trial Conclusions
• Results of EBRT very comparable to EBRT in PORTEC-1
• Brachytherapy as effective as EBRT in
preventing vaginal relapses and less toxic compared to EBRT
• QOL significantly better with brachytherapy
• More pelvic recurrences after brachytherapy, but mostly in combination with distant relapse (first failure 1.3 vs 0.7%)
• No differences in DFS (89%) and OS (90%)
CRT BT
GOG #122 - 2006
NSGO - EORTC - 2007 J - GOG - 2008
IT - CNR - 2006
ASTEC - NCIC - 2009 GOG #99 - 2006
PORTEC-2 - 2008 PORTEC-1 - 2000 Aalders - 1980
CH EB+BT
EB NFT
Sorbe - 2009
ADJUVANT TREATMENT OF ENDOMETRIAL CANCER:
randomized trials - High Risk
I R
H
R
IT - CNR - 2006
Maggi R et al. Br J Cancer 95: 266, 2006J-GOG - 2008
Susumu N at al. Gynecol Oncol, 108: 226,2008NSGO - EORTC - 2007
Hogberg T et al, ASCO 2007GOG #122 - 2006
Randall M et al. JCO 24:36, 2006ADJUVANT TREATMENT OF ENDOMETRIAL CANCER:
randomized trials - High Risk
EBRT vs CT
EBRT vs CT
EBRT vs CRT
Conclusions of the Role of Chemotherapy in HR EC
• • Nessuna Nessuna conclusione conclusione definitva definitva può può essere essere trovata trovata in in considerazione
considerazione dei dei vari vari criteri criteri di di inclusione inclusione nei nei trial trial disponibili
disponibili di di RCT’s RCT’s
• • La La chemoterapia chemoterapia è è efficace efficace solo solo nell’analisi nell’analisi di di alcuni alcuni sottogruppi
sottogruppi di di pazienti pazienti . .
• • Il Il tasso tasso di di ricaduta ricaduta è simile a è simile a quello quello dell EBRT (~ 15 dell EBRT (~ 15 - - 20%) ed
20%) ed il il 50% 50% di di queste queste è è confinata confinata in in ambito ambito pelvico pelvico
• • Sono Sono quindi quindi necessari necessari adeguati adeguati trial trial clinici clinici disegnati disegnati su su gruppi
gruppi di di rischio rischio ben ben definiti definiti ed ed emogenei emogenei per per poter poter migliorare
migliorare l’outcome l’outcome in questa in questa popolazione popolazione di di pazienti pazienti
PORTEC-3
Concurrent and adjuvant CT vs RT alone
• N= 800 pts
• FIGO IB G3 (+) LVSI, St IC-IIA G3, St IIB, IIIA, IIIC any grade, IB-III UPSC or CCC, after TAH-BSO +/- LND
• Randomization
– Control arm: Pelvic RT
– Experimental arm: [RT+ weekly CDDP] + 4 courses CDDP+Taxol
– Primary endpoint: OS and DFS
Enrollment
ongoing
La maggior parte delle recidive locoregionali sono a livello vaginale, (soprattutto sulla cupola): Il tasso di controllo
nelle pazienti sottoposte a EBRT varia dal 40–80%
ENDOMETRIAL CANCER
the problem of the local control
OS (3yr)
Jhingran A, IJROBP, 56:1366, 2003 (modif)
ENDOMETRIAL CANCER
survival after vaginal recurrence
La ricaduta locale ed il successivo trattamento con possibili effetti collaterali provocano ansia e elevato stress, enfatizzando la necessità di un massimo controllo locale al primo trattamento
Considerando l’alto rischio per questo tipo di pazienti con recidiva locala e/o regionale, il dato
sul controllo definitivo si attesta sul ~ 50%
Immediate vs Delayed RT?
• Probabilmente il tasso di controllo
complessivo (overall control rate) è inferiore a quello stimato [>70%]
• Le recidive con il solo solo coinvolgimento coinvolgimento della della mucosa
mucosa vaginale, possono essere guarite nel vaginale 70% dei casi con EBRT+/-IVB con una
tossicità di grado 3-4 del of 5-10%
Cost-effectiveness of adjuvant RT in Intermediate Risk Endometrial cancer
N.C. Rankins et al. Gynecol Oncol, 2007; 106: 388-393
Costi ragionevoli nelle pazienti a
rischio intermedio e intermedio-alto
• RTE postoperatoria incrementa la morbilità legata al trattamento
• Complicanze: 25% RT vs 6% no RT
– 66 % di grado 1; 2% di grado 3-4,
June 1990 Dec 1997 RT Technique
• AP-PA: 101 pts
• 3 fields: 61 pts
• Box: 176 pts
PORTEC: Morbility
Creutzberg et al, Lancet 2000; 355: 1404-1411 Creutzberg et al. Gynecol Oncol 2003; 89: 201
162
EBRT in GINECOLOGIA
OTTIMIZZAZIONE DELLA RADIOTERAPIA
POSTOPERATORIA
2D 3D
Vecchia Radioterapia Basata su reperi ossei
Da dimenticare !!
IJROBP 1999
Uso dell’imaging x ottimizzazione della RT
PTV
Ginecologia: planning 2D
■
30% omissione geografica (“tecnica box”)
Kim, IJROBP, 31, 1995
■
10% omissione geografica LL e Craniale
Pendlebury IJROBP 1993 – Zunino IJROBP 1992
32 % sottodosaggio regionale
Russell IJROBP, 23, 1992
■
45% sottodosaggio LN iliaci esterni
Bonin IJROBP, 34, 1996
A margini inadeguati
corrisponde un mancato
controllo locale
PTV PTV
Contouring su immagini TC e/o RM per evitare …. Imaging TC e RM
Target Missing !!
EBRT
problematiche
Sistemi di
immobilizzazione
Quale tecnica?
R&O 2001
Supino
Prono
Bellyboard
Dislocazione delle anse intestinali
CARCINOMA CARCINOMA ENDOMETRIALE ENDOMETRIALE
RT PELVICA RT PELVICA ADIUVANTE ADIUVANTE
belly
belly board board
Vescica Piena
Vescica Vuota
Vescica Vuota
Rischio di spostamento dell’intestino all’interno del
campo di trattamento
Riduzione dei margini Riduzione dei margini
IMRT = Quale obiettivo?
IMRT = Quale obiettivo?
Riduzione Volume di Riduzione Volume di
trattamento trattamento
Risparmio OAR Risparmio OAR
Modern treatment techniques IMRT
Dose escalation Dose escalation
Perché IMRT in Ginecologia?
• Copertura omogenea del Target
• Riduzione del volume irradiato di ileo di un fattore 2
• Riduzione del volume di retto e vescica irradiati del 23%
• Riduzione della tossicità enterica
• Riduzione della tossicità midollare
Roeske: IJROBP 49, 2000 Mundt: Med Dosim 27, 2002 Lujan: IJROBP 57, 2003 Brixey: IJROBP 52, 2002
V95
BOX IMRT
↓ tossicità enterica
Roeske: IJROBP 49, 2000 - IJROBP 56, 2003
• ↓↓↓↓ dell’uso della richiesta di farmaci dal 75 % nel gruppo RT convenzionale al 34 % con IMRT (p= 0.001)
↓ Tossicità midollare
• ↓ midollo osseo irradiato (- 40%)
• ↑ tolleranza ematologica CT concomitante
Lujan AE et al.: IJROBP 57, 2003 Brixey IJROBP 52, 2002
