Rassegna
La chiusura dell’ansa nel diabete di tipo 1
RIASSUNTO
Il diabete mellito di tipo 1 è una malattia cronica associata a un aumento di morbilità e mortalità e a una ridotta qualità della vita.
Il buon controllo glicemico riduce le complicanze associate al diabete al prezzo di un aumentato rischio di ipoglicemia.
Nonostante significativi avanzamenti nella formulazione dell’in- sulina e nello sviluppo di pompe di infusione, il target glicemico ottimale resta difficile da raggiungere.
Il pancreas artificiale, noto anche come sistema di infusione ad ansa chiusa, promette di migliorare in modo decisivo il controllo metabolico del paziente diabetico. Il pancreas artificiale è costi- tuito da una pompa di infusione che somministra insulina sotto- cute sotto l’influsso di un modulo di comando che integra in un algoritmo matematico informazioni provenienti da un sensore che misura la glicemia in modo continuo, altre nozioni relative al paziente e l’annuncio di eventi quali il pasto, uno stress o attivi- tà fisica. Limiti alla performance del sistema derivano da una ridotta affidabilità dei sensori attualmente disponibili e dai ritardi legati alla somministrazione sottocutanea di insulina. Tuttavia studi randomizzati eseguiti in adolescenti, adulti e donne in gra- vidanza, hanno dimostrato che, pur con i limiti ricordati, il pan- creas artificiale, nel reame delle cose fattibili, è sicuro e ha una performance superiore alla terapia convenzionale con microinfu- sore.
Non è irragionevole attendersi che l’arrivo del pancreas artificia- le rivoluzioni il trattamento del diabete.
SUMMARY
The closed loop in type 1 diabetes
Type 1 diabetes mellitus is a serious chronic disorder that increases morbidity and mortality and reduces the quality of life. Maintenance of normal glucose concentrations may reduce diabetes-related complications but tight control is associated with an increased risk of hypoglycemia. Despite advances in insulin formulations and device technology, cur- rent insulin replacement regimens commonly fail to achieve optimal glycemic targets.
The artificial pancreas (AP), known as closed loop insulin delivery,
D. Bruttomesso, R. Scotton, A. Filippi, E. Cipponeri
Malattie del Metabolismo, Dipartimento di Medicina, DIMED, Università di Padova, Padova
Corrispondenza: dott.ssa Daniela Bruttomesso, Cattedra di Malattie del Metabolismo,
Policlinico Universitario, via Giustiniani 2, 35128 Padova e-mail: daniela.bruttomesso@unipd.it
G It Diabetol Metab 2013;33:19-28 Pervenuto in Redazione il 05-02-2013 Accettato per la pubblicazione il 09-02-2013 Parole chiave: pancreas artificiale, sistema ad ansa chiusa, algoritmo di controllo, pompa da insulina, sensore per la misura in continuo della glicemia Key words: artificial pancreas, closed loop system, control algorithm, insulin pump, continuous glucose sensing
may improve the outcome, building on recent technological progress and combining continuous glucose monitoring with insulin pump therapy. The AP differs from sensor-augmented pumps (SAP) since it uses a control algorithm that governs sub- cutaneous insulin administration on the basis of real-time glu- cose sensing.
Limitations are the sub-optimal accuracy and reliability of contin- uous glucose monitors and delays in the subcutaneous admin- istration of insulin.
Crossover randomized trials in hospital have shown that glucose control is better and the risk of hypoglycemia is lower with the closed loop system in youths and adults and during pregnancy.
Recent evidence indicates that a wearable AP is feasible and safe.
Although technical hurdles still lie ahead, the artificial pancreas holds promise for revolutionizing the management of type 1 dia- betes.
Introduzione
Il diabete mellito di tipo 1 si associa a un aumento della mor- bilità e a una diminuzione della spettanza di vita(1). Il mante- nimento di valori glicemici prossimi alla normalità può signifi- cativamente ridurre le complicanze relative al diabete(2,3). Purtroppo uno stretto controllo della glicemia si associa a un aumento del rischio di ipoglicemia e questo limita la capaci- tà del paziente o dei suoi familiari di ottenere gli obiettivi gli- cemici desiderati.
Il progresso tecnologico continua peraltro ad aiutare il tratta- mento del diabete. Attualmente le vecchie insuline vengono sempre più sostituite dai nuovi analoghi dell’insulina ad azio- ne rapida e lenta e anche i sistemi di somministrazione insu- linica si sono fatti più fisiologici, con l’arrivo delle “pompe intelligenti”. Anche il monitoraggio della glicemia si è evoluto con la comparsa dei dispositivi che permettono il monitorag- gio in continuo della glicemia (continuous glucose monitor- ing, CGM) e forniscono informazioni, real-time, non solo sui valori glicemici assoluti, ma anche sul trend glicemico, inclu-
sa la direzione verso cui la glicemia si sta modificando e la velocità di variazione.
Oggigiorno il CGM e il microinfusore possono essere combi- nati a formare un “sistema integrato” (sensor augmented pump, SAP) dove il microinfusore, oltre a infondere insulina attraverso il set da infusione, funge anche da ricevitore per le glicemie lette real-time, dal sensore e trasmesse al microin- fusore via radiofrequenza.
Nonostante i progressi nelle formulazioni insuliniche e nella tecnologia, gli attuali schemi di terapia insulinica molto spes- so non permettono di raggiungere e mantenere il buon con- trollo glicemico.
In tabella 1 è riportato il tempo che una persona con diabe- te di tipo 1 passa giornalmente in ipoglicemia, euglicemia e iperglicemia(4). È allarmante vedere come pazienti relativa- mente in buon controllo, a giudicare dai valori di glicata, resti- no per 8 ore al giorno (negli adulti) o anche di più (in età pediatrica) a valori glicemici più elevati rispetto al target e oltre un’ora in ipoglicemia(4-7).
Da qui l’idea di rimpiazzare la funzione beta-cellulare defici- taria con il pancreas artificiale, cioè con un sistema automa- tico in grado di regolare la somministrazione di insulina in base ai valori glicemici, senza la supervisione del paziente.
Cos’è il pancreas artificiale
Il pancreas artificiale, noto anche come sistema di infusione ad ansa chiusa (closed loop), è un sistema costituito da 3 componenti interconnessi: un sensore per la lettura in con- tinuo della glicemia, un microinfusore che infonde insulina e un algoritmo matematico di controllo (Fig. 1).
La componente chiave del pancreas artificiale è l’algoritmo di controllo che stabilisce l’infusione di insulina in base ai livel- li glicemici tenendo conto di possibili errori di misura intrinse- ci e ritardi di cinetica.
Sono stati sviluppati vari modelli di algoritmo, ma i più impor- tanti sono il proportional-integral-derivative control (PID) e il model-predictive control (MPC)(8-10).
Gli algoritmi PID aggiustano l’infusione di insulina basandosi contemporaneamente:
Figura 1 Componenti del pancreas artificiale.
Tabella 1 Ore di esposizione all’iper-ipoglicemia riportate in 3 recenti studi (modificata da Kowalski, voce).
HbA1criportata nello studio JDRF CGM Study(7) NR in 7,1% in
Bode DirecNet(6)
7,6% 8% 8%
et al.(5) Età media
45,3 11,2 42,9 18,5 11,5
(anni) Esposizione (ore)
< 70 2,3 1,1 1,4 1,7 0,9
70-180 14,5 12,5 13,9 11,6 11,3
> 180 7,2 10,4 8,7 10,7 11,8
I dispositivi in commercio possono ottenere una median rela- tive absolute difference (MARD), tra misurazione glicemica del sensore e glicemia di riferimento che varia tra l’11 e il
14%(15,16) che dovrebbe essere adeguata per il controllo in
closed loop.
Il sensore per il CGM misura il glucosio nello spazio interstizia- le, mentre il glucometro misura il glucosio nei vasi sanguigni.
Poiché queste due aree sono fisicamente separate il glucosio impiega tempo a passare dall’una all’altra. Quando i livelli di glucosio sono stabili, come a digiuno, i livelli di glucosio sono pressoché identici nello spazio interstiziale e nei capillari.
Quando invece i livelli di glucosio cambiano rapidamente, come dopo i pasti, il sensore del glucosio potrebbe avere un ritardo rispetto al glucometro per via del tempo che impiega il glucosio a passare dai capillari allo spazio interstiziale. Questo ritardo, chiamato lag-time, è dovuto in parte al ritardo fisiologi- co cui abbiamo accennato (sensore indipendente), in parte a un ritardo tecnologico (tecniche di elaborazione dei dati)(17). Il CGM Dexcom ritarda di circa 6 minuti, mentre il Navigator e il Guardian ritardano di circa 8-15 minuti(18).
Dal punto di vista del closed loop più importanti delle diffe- renze temporali sono le deviazioni transitorie e persistenti tra i valori glicemici misurati dal sensore e gli effettivi valori glice- mici plasmatici. Le deviazioni transitorie si manifestano nel- l’arco di 1-4 ore e potrebbero essere correlate a una tran - sitoria perdita o aumento di sensibilità del sensore e a per- turbazioni meccaniche, incluso lo sposizionamento tempora- neo del sensore. Quando il sensore del glucosio sottostima i valori glicemici plasmatici si parla di drop out. Durante il clo- sed loop potrebbe verificarsi temporaneamente una riduzio- ne nella somministrazione di insulina, ma è improbabile che si manifesti un’iperglicemia protratta perché, non appena i livelli del sensore riprendono, può essere somministrata insu- lina addizionale.
Le deviazioni persistenti sono causate principalmente da errate calibrazioni fatte con la glicemia capillare, da un algo- ritmo di calibrazione inappropriato, da un cambiamento di sensibilità del sensore. Quando, durante il closed loop, il sensore sovrastima il valore glicemico plasmatico, le devia- zioni persistenti rappresentano un grande problema perché potrebbe verificarsi un eccessivo rilascio di insulina con con- seguente ipoglicemia.
Le deviazioni persistenti si verificano generalmente tra due calibrazioni successive e potrebbero durare anche fino a 12-48 ore a seconda del momento previsto di calibrazio- ne(18).
Limiti della somministrazione insulinica per via sottocutanea
Dopo la somministrazione di un bolo di analogo ci vogliono circa 90-120 minuti perché l’insulina raggiunga il suo massi- mo effetto ipoglicemizzante, e la sua azione può continuare ben oltre questo picco. La somministrazione di molteplici boli di correzione in stretta sequenza causa accumulo di insulina e un alto rischio di ipoglicemia che, se non considerato dal- a) sullo scarto tra la concentrazione glicemica rilevata in un
dato momento e il valore ideale (componente proporzio- nale);
b) sull’area ottenuta plottando nel tempo i valori di glucosio registrati e i valori ideali (componente integrale);
c) sulla velocità di cambiamento dei valori di glucosio (com- ponente derivata).
Esistono anche algoritmi PID semplificati, per esempio senza la componente integrale, che tendono a dare un controllo meno preciso, ma più sicuro (algoritmi più robusti)(9). Gli algoritmi MPC regolano l’infusione di insulina minimizzando la differenza tra valori di glucosio predetti e i valori effettiva- mente misurati in un dato arco di tempo (per esempio 2-4 ore).
L’algoritmo può arrivare ai valori predetti del glucosio per due vie, una fisiologica, basata su dati teorici e sperimentali e una avulsa da nozioni fisiologiche nella quale il computer “impara”
in modo autonomo a rispondere alle variazioni del glucosio con i regimi ottimali di infusione di insulina (black box).
Questi due tipi di algoritmo hanno caratteristiche peculiari.
Gli algoritmi MPC possono essere considerati come proatti- vi, siccome essi anticipano l’effetto ipoglicemizzante dell’in- sulina somministrata e sono probabilmente più efficaci nel controllare gli effetti dei pasti e dell’attività fisica o nel com- pensare i problemi legati al fatto che la somministrazione di insulina è decisa sulla base di variazione del glucosio del liquido interstiziale. Per converso gli algoritmi PID possono essere considerati reattivi, perché rispondono alle variazioni glicemiche.
Un altro algoritmo si basa sulla logica “fuzzy” che modula la somministrazione di insulina sulla base di regole approssi- mative e può essere adatto per esprimere conoscenze empi- riche acquisite dagli operatori sanitari che lavorano in ambi- to diabetologico(11).
Gli algoritmi possono includere moduli di supervisione e con- trollo tendenti ad aumentare la sicurezza(12), limitando per esempio la quantità di insulina on board(13)o la velocità di infu- sione massima di insulina o sospendendo l’infusione quando il glucosio nell’interstizio scenda troppo rapidamente(14).
Barriere allo sviluppo del pancreas artificiale
Lo sviluppo del pancreas artificiale è stato ostacolato da una non ottimale accuratezza e affidabilità dei dispositivi per CGM, dal relativamente lento assorbimento dell’insulina somministrata sottocute e dalla mancanza di algoritmi che tenessero in conto di queste imperfezioni e anche della variabilità tra e intra-soggetti.
Limiti del sistema per la lettura in continuo della glicemia
Uno dei maggiori ostacoli per il closed loop è una non otti- male accuratezza e affidabilità dei dispositivi CGM.
re senza alcuna informazione circa la quantità e l’ora del pasto (fully closed loop). In questo caso l’algoritmo decide la dose di insulina sulla base dell’aumento glicemico postpran- diale. Un altro approccio prevede che vengano “annunciati”
sia il tempo sia la quantità del pasto (closed loop con annun- cio del pasto o semi-closed loop). Queste informazioni ven- gono utilizzate dall’algoritmo per decidere la dose prandiale di insulina da somministrare (come succede durante la tera- pia tradizionale).
Un terzo approccio, meno utilizzato, prevede di fornire al controllore informazioni circa l’ora del pasto, ma non la quantità dello stesso. Questa informazione viene usata dal- l’algoritmo di controllo per passare a una somministrazione di insulina più aggressiva al fine di controbilanciare l’aumento glicemico postprandiale (closed loop con annuncio qualitati- vo del pasto).
Esercizio
L’esercizio di moderata intensità aumenta il rischio di ipogli- cemia, soprattutto durante o subito dopo l’attività, ma può capitare anche molte ore dopo l’attività(21).
È stato peraltro dimostrato che uno sprint di 10 s eseguito subito prima di un’attività fisica moderatamente intensa pre- viene l’ipoglicemia immediatamente conseguente l’esercizio e questo convalida l’osservazione che un esercizio fisico intenso può causare iperglicemia.
Durante la somministrazione di insulina in closed loop un metodo efficace per controllare la glicemia durante esercizio fisico può essere l’annuncio dell’esercizio o il monitoraggio della frequenza cardiaca in base ai quali la somministrazione insulinica potrà venir sospesa.
Poiché la risposta all’esercizio è altamente variabile da perso- na a persona, per eliminare completamente il rischio di ipogli- cemia da esercizio fisico potrebbe essere necessaria l’assunzione preventiva di carboidrati o il trattamento con glu- cagone nel caso di trattamento duplice insulina-glucagone.
Studi clinici
Il pancreas artificiale è una tecnologia ancora in evoluzione.
Si può prevedere che all’inizio sarà applicato con finalità diverse a seconda dei pazienti, per esempio per ridurre il pericolo di ipoglicemie nei pazienti a controllo più stretto o per ottimizzare la media glicemica in certe categorie di pazienti come gli adolescenti.
È prevedibile che gli algoritmi ora disponibili verranno modi- ficati per ovviare alle necessità relative all’esercizio fisico o al controllo dei livelli glicemici postprandiali.
Obiettivi ai quali si sta attivamente lavorando sono la riduzione delle ipoglicemie, la modulazione della sommi - nistrazione di insulina in modo da ridurre il tempo tra - scorso fuori range (control to range), il controllo della glice- mia durante la notte e il controllo della glicemia postpran- diale.
l’algoritmo di controllo, può diventare una vera sfida per i sistemi closed loop(13).
Alti livelli glicemici potrebbero dover essere normalizzati len- tamente anche durante la somministrazione in closed loop, rendendo più complicato il controllo glicemico postprandia- le. Il controllo durante e dopo l’attività fisica può richiedere l’assunzione preventiva di carboidrati o il trattamento bi- ormonale per eliminare il rischio di ipoglicemia.
Nonostante questi problemi, la via sottocutanea è la via di somministrazione insulinica privilegiata nei modelli correnti di pancreas artificiale, anche grazie al fatto che vi è una cre- scente popolazione di pazienti in terapia con microinfusore sulla cui esperienza ci si può basare.
Variabilità individuale
L’assorbimento e l’azione dell’insulina variano nello stesso individuo e tra un individuo e l’altro, rendendo ardua l’identifi - cazione individuale del fabbisogno insulinico ottimale(19). È stato visto che la farmacocinetica degli analoghi rapidi può variare fino a 4 volte tra soggetti diversi e fino al 50% nello stesso soggetto in determinate occasioni.
La variabilità del fabbisogno insulinico tra soggetti è attribui- bile a fattori che influenzano la sensibilità insulinica come il peso corporeo, l’età, il sesso, l’attività fisica e il fumo. La variabilità intra-soggetto include variazioni dell’insulino-sensi- bilità da un giorno all’altro e da un’ora a un’altra a causa di ritmi circadiani, fenomeno dell’alba, attività fisica, malattie intercorrenti, stress ecc.(18).
Queste variazioni si possono verificare anche durante il closed loop e vanno perciò compensate.
Pasti
I pasti, in particolar modo i pasti abbondanti, mettono alla prova l’efficacia e la sicurezza del closed loop. Il consumo di carboidrati si associa infatti con un rapido, transitorio aumento della glicemia, la cui entità dipende da molti fattori tra cui la quantità e la composizione del pasto, il tempo e la quantità di insulina somministrata. Il ritardo nell’assorbimen- to dell’insulina somministrata per via sottocutanea determina spesso iperglicemia postprandiale, che può portare a boli di correzione e accumulo di insulina aumentando così il rischio di ipoglicemia tardiva. Questo può succedere anche durante il closed loop.
È stato dimostrato che, durante CSII (continuous subcuta- neous insulin infusion) tradizionale, la somministrazione di un bolo di analogo rapido dell’insulina 15 minuti prima del pasto permette di controllare meglio la glicemia postprandiale e mantiene per più tempo la glicemia in target(20).
Per quanto concerne la somministrazione di insulina ai pasti i modelli correnti di pancreas artificiale si differenziano tra loro per il tipo di approccio(9). Un approccio prevede che la som- ministrazione di insulina sia decisa dall’algoritmo puramente sulla base della misurazione glicemica in continuo del senso-
In tabella 2 sono riportati gli studi fino a oggi eseguiti, suddi- visi a seconda del grado di coinvolgimento richiesto al paziente, il tempo di applicazione, il tipo di ormone infuso.
Funzione low glucose suspend
Il sistema integrato pompa più sensore della glicemia, con la funzione low glucose suspend (LGS) (Paradigm Veo, Medtronic Diabetes, Northridge, CA, USA), rappresenta la forma più semplice di pancreas artificiale perché è il primo sistema in grado di modulare la somministrazione di insulina in risposta ai livelli glicemici senza l’intervento umano. La fun- zione LGS porta infatti all’interruzione dell’erogazione di insu- lina per un intervallo che può raggiungere le due ore se il sen- sore rileva valori glicemici abnormemente bassi e il paziente non risponde all’allarme di ipoglicemia, un evento non impro- babile, soprattutto di notte, nei pazienti con diabete di tipo 1 che abbiano una ridotta sensibilità all’ipoglicemia e una man- cata risposta controregolatoria(22).
È stato dimostrato che la funzione LGS, sia in ambito pedia- trico sia tra gli adulti, è in grado di ridurre la frequenza e la durata dell’ipoglicemia notturna, soprattutto nei pazienti più a rischio(23,24).
In particolare Choudhary ha testato la funzione LGS in 31 adulti con diabete di tipo 1 dimostrando che, nell’arco di 3 settimane, si attivava 166 volte (media 1,9 volte per paziente/settimana). Con LGS la durata dell’ipoglicemia not- turna (< 40 mg/dl) si riduceva da 46,2 a 1,8 min/die nei pazienti a più alto rischio.
In uno studio più recente su 21 ragazzi e adolescenti, Danne(24) ha comparato la frequenza di episodi ipoglicemici nell’arco di 2 settimane senza l’attivazione della funzione LGS e 6 settima- ne con la funzione LGS programmata per allertare i pazienti per valori glicemici < 75 mg/dl e per sospendere l’insulina a valori < 70 mg/dl. L’uso della LGS riduceva a meno della metà il numero di escursioni ipoglicemiche (a meno di 40 mg/dl, p = 0,005) e riduceva il tempo trascorso in ipoglicemia (< 70 mg/dl) di 43 minuti per giorno (p = 0,002) senza aumen- tare significativamente la glicemia media.
Tabella 2 Studi clinici con diversi approcci al pancreas artificiale.
Autori (anno di
Popolazione studiata
Approccio pubblicazione,
(n = numero di soggetti) Sintesi dei risultati n referenza)
Low glucose suspend Choudhary (2011, 23) Adulti (n = 31) Ridotta l’ipoglicemia notturna, Danne (2011, 24) 1-18 aa (n = 21) soprattutto nei pazienti a più
alto rischio; ben accettato dai pazienti
Sospensione per Buckingham (2009, 27) 6-38 aa (n = 22) Prevenzione dell’80% degli prevenire l’ipoglicemia Buckingham (2010, 28) 12-39 aa (n = 26) eventi di ipoglicemia notturna
Pancreas artificiale
“di notte” Hovorka (2010,30) 5-18 aa (n = 19) Aumenta del 20% il tempo in Kovatchev (2010, 34) Adulti (n = 20) cui la glicemia è in target; si Hovorka (2011, 31) 18-65 aa (n = 24) riduce il rischio di ipoglicemia
Elleri (2011, 32) 5-13 aa (n = 8) notturna
“senza annuncio Steil (2006, 35) Adulti (n = 10) Fattibile in bambini, adulti.
del pasto” Weinzimer (2008, 36) 13-20 aa (n = 17) L’aggiunta di un piccolo bolo Atlas (2010, 11) 19-30 aa (n = 7) ai pasti migliora il controllo;
Steil (2011, 37) 22-60 aa (n = 8) il ritardo nell’assorbimento/
azione dell’insulina rimane un problema
“con annuncio del pasto” Kovatchev (2010, 34) Adulti (n = 20) Fattibile in bambini, adulti e Elleri (2011, 38) 12-18 aa (n = 12) gravide; possibili diversi Murphy (2011, 33) Gravidanza (n = 10) algoritmi
Murphy (2011, 39) Gravidanza (n = 12)
“biormonale” El-Kathib (2010, 40) 19-71 aa (n = 11) Fattibilità documentata negli (insulina e glucagone) Castle (2010, 41) Adulti (n = 7) adulti; il glucagone aiuta ma
non è sempre in grado di controbilanciare l’eccessiva somministrazione di insulina
“a casa” Cobelli (2012, 45) Adulti (n = 2) Fattibile negli adulti
È ovvio che la funzione LGS è importante per la sicurezza del paziente perché è stato dimostrato che le convulsioni da ipo- glicemia notturna compaiono quando l’ipoglicemia si prolun- ga per un periodo di 2-4 ore(25).
La preoccupazione maggiore quando si sospende l’infusione di insulina è peraltro il rischio di iperglicemia successiva con chetosi. Inoltre, l’analisi del pattern glicemico successivo alla sospensione dell’insulina per attivazione della funzione LGS suggerisce che questa tecnologia è sicura e non associata a iperglicemie con chetosi(23,24,26).
“Prevenzione dell’ipoglicemia”
La funzione LGS è in grado di sospendere l’infusione di insulina in caso di ipoglicemia, ma non è in grado di pre- venire l’episodio ipoglicemico. Buckingham(27,28)ha invece dimostrato che è possibile prevenire l’ipoglicemia utilizzan- do, oltre al CGM, algoritmi per la predizione dell’ipoglice- mia, in grado di sospendere temporaneamente l’infusione di insulina per via sottocutanea continua con microinfuso- re in caso di previsione di un’ipoglicemia. L’autore ha ini- zialmente valutato l’efficacia degli algoritmi predittivi durante il giorno. Ventidue soggetti giovani e adulti (età media 20 anni, 6-38 anni) furono ricoverati in due diverse occasioni. Durante la prima ospedalizzazione la basale veniva aumentata fino a raggiungere valori glicemici infe- riori a 60 mg/dl. Nel secondo ricovero veniva testata l’efficacia degli algoritmi nel prevenire l’ipoglicemia. Lo stu- dio ha dimostrato che utilizzando una soglia glicemica di 80 mg/dl e una sospensione dell’erogazione di insulina di 90 minuti, si riducevano gli episodi ipoglicemici del 56% se l’“orizzonte decisionale” era di 30 minuti, e dell’80% se il medesimo orizzonte era di 45 minuti(27). Successivamente Buckingham ha combinato 5 algoritmi predittivi per preve- nire l’ipoglicemia notturna(28). Furono studiati 40 soggetti (12-39 anni) con diabete di tipo 1. Nel gruppo di controllo (n = 14 soggetti) e nei due gruppi sperimentali (n = 10 e n
= 16) l’ipoglicemia (< 60 mg/dl) veniva indotta aumentan- do gradualmente la velocità di infusione basale notturna.
Nel gruppo di controllo non venivano utilizzati gli algoritmi per la sospensione della pompa. Nei gruppi sperimentali la sospensione della pompa si verificava quando 3 dei 5 (n = 10) o 2 dei 5 (n = 16) algoritmi predicevano l’ipo - glicemia in base al valore glicemico misurato dal sensore Free Style Navigator (Abbott Diabetes Care). La pompa veniva sospesa per 90 minuti a ogni interruzione (shut-off).
Veniva utilizzata una soglia glicemica di 80 mg/dl e un oriz- zonte predittivo di 35 minuti. L’ipoglicemia veniva prevenu- ta nel 60% delle notti utilizzando 3 algoritmi predittivi e nel 75% delle notti (84% degli eventi) usando 2 algoritmi pre- dittivi.
È probabile che la combinazione di algoritmi predittivi di ipo- glicemia, come quelli utilizzati nello studio di Buckingham, con la funzione di sospensione della pompa a specifici livel- li di glicemia, potrebbe risultare veramente efficace nel pre- venire l’ipoglicemia severa.
“Pancreas artificiale” di notte
Gli sforzi dei ricercatori coinvolti nello sviluppo del pancreas artificiale si sono focalizzati inizialmente sullo sviluppo e valu- tazione di un sistema di somministrazione insulinica ad ansa chiusa durante la notte. In effetti, se da una parte tale siste- ma rappresentava una grande occasione per risolvere il pro- blema delle gravi ipoglicemie, che hanno un picco massimo tra le ore 24 e le 8(29), dall’altra risultava anche la soluzione più facile visto che durante la notte, non essendovi pasti o esercizio fisico, il fabbisogno insulinico è più prevedibile.
Alcuni studi randomizzati controllati, condotti dal gruppo di Hovorka, in giovani e adulti con diabete di tipo 1, hanno con- frontato il controllo glicemico notturno ottenuto con microin- fusore (ansa aperta) con quello ottenuto con il pancreas arti- ficiale (ansa chiusa) ove la somministrazione di insulina era dettata dalla lettura continua dei valori di glucosio, sotto con- trollo di un algoritmo MPC. In alcuni di questi studi erano valutati vari scenari che nella vita di tutti i giorni rappresenta- no una sfida per il controllo glicemico notturno, come varia- zioni dell’attività fisica nel pomeriggio, consumo di alcol o assunzione a cena di pasti a differente contenuto di macro- nutrienti. In tali studi si è visto che il pancreas artificiale, uti- lizzato nel periodo notturno, aumentava significativamente, rispetto alla pompa, il tempo trascorso in euglicemia (del 20% nei bambini e del 26% negli adulti, entrambe le varia- zioni significative) e dimezzava il tempo trascorso in ipoglice- mia, riducendolo dal 4,1% al 2,1% nei bambini e dal 6,7% al 2,8% negli adulti (entrambe le variazioni significative)(30,31). Recentemente è stato dimostrato che nei bambini può esse- re ottenuto lo stesso controllo glicemico indipendentemente che il closed loop inizi alle ore 18 o alle 21(32).
Il controllo glicemico notturno con closed loop basato su algoritmo MPC è risultato fattibile e sicuro anche in gravide con diabete di tipo 1 in uno stadio precoce (14,8 settimane) o tardivo (28 settimane) della gravidanza: la glicemia rimane- va nel target per l’84-100% del tempo (rispettivamente fase precoce-tardiva)(33).
Risultati analoghi a quelli ottenuti in studi precedenti, sono stati ottenuti in uno studio multicentrico condotto in 20 diabe- tici di tipo 1 adulti (Fig. 2) utilizzando un algoritmo di tipo MPC sviluppato in silico(34). Rispetto alla terapia con microinfusore tradizionale, il closed loop aumentava significativamente il tempo trascorso in euglicemia (da 64 a 78%), mentre si ridu- cevano drasticamente gli episodi di ipoglicemia (da 23 a 5).
“Pancreas artificiale”
di giorno e di notte
Il controllo in closed loop durante il giorno deve tenere conto dell’effetto sulla glicemia che possono avere l’esercizio fisico e i pasti.
Particolarmente difficile è il controllo glicemico postprandia- le. Considerando il ritardo connesso con l’assorbimento del- l’insulina somministrata sottocute si comprende facilmente che un sistema completamente closed loop è problematico.
Controllo notturno (21.30-8)
% tempo trascorso entro 3,9-7,8 mmol/L
Controllo dopo colazione (8-12)
% di tempo entro 3,9-10 mmol/L Ansa aperta Ansa chiusa 100
80 60 40 20 0
64%
79%
Ansa aperta Ansa chiusa
Ansa aperta Ansa chiusa Ansa aperta Ansa chiusa
p = 0,029* p = 0,01*
5 25
20 15 10 5 0
100 80 60 40 20 0
61% 52%
10 8 6 4 2 0
23
9,1 ± 1,6 9,6 ± 2,9 n di episodi ipoglicemici
Glicemia media
± DS (mmol/L)
Figura 2 Controllo glicemico notturno (pannello superiore) e postcolazione (pannello inferiore) in 20 soggetti diabetici di tipo 1 studiati in closed loop (scuro) e durante terapia con microinfusore tradizionale (chiaro).
pasto. Quando comparati alla CSII standard, entrambi gli approcci aumentarono il tempo in target, peraltro il sistema ibrido consentiva di ottenere glicemie postprandiali migliori di quelle ottenute con un sistema closed loop completo(36). Successivamente allo studio pediatrico, l’algoritmo PID è stato modificato per includere un modello di feedback insulinico (insulin feedback, IFB) che permettesse all’algoritmo PID di emulare meglio la fisiologia della beta-cellula che si pensa ridu- ca la secrezione di insulina non appena i livelli plasmatici di insulina aumentano. Fu condotto uno studio in 8 adulti, utiliz- zando un algoritmo PID per 30 ore, con la somministrazione manuale di 2 unità di insulina all’inizio di ogni pasto. Anche se è stato ottenuto un soddisfacente controllo postprandiale, l’ipoglicemia non veniva completamente evitata e in 8 occasio- ni fu necessario un trattamento per ipoglicemia(37).
Recentemente è stata testata anche la fattibilità del fully clo- sed loop utilizzando un algoritmo di tipo fuzzy logic(11). Sette adulti con diabete di tipo 1 furono sottoposti a due studi in fully closed loop, che duravano rispettivamente 8 ore (in condizio- ne di digiuno o con un pasto misto) in 12 occasioni o 24 ore in 2 occasioni. I dati raccolti per 3-5 giorni venivano utilizzati per individualizzare l’algoritmo fuzzy logic. Durante le 24 ore di fully closed loop con 3 pasti standardizzati che contenevano 17,5 e 70 g di CHO (carboidrati), il 73% delle misurazioni del sensore era compreso tra 70 e 180 mg/dl, il 27% era
> 180 mg/dl e nessuna era inferiore a 70 mg/dl. Non veniva- no riportati eventi ipoglicemici sintomatici in nessuno dei trial.
Closed loop con annuncio del pasto
Come già esplicitato, l’annuncio del pasto può superare i ritardi legati all’assorbimento di insulina dal sottocute e alla comparsa variabile di glucosio prandiale nel sangue. In que- sto approccio l’algoritmo viene informato circa la quanti- tà/tempo del pasto e la dose di insulina prandiale viene som- ministrata manualmente mentre il closed loop completo fun- ziona negli altri momenti.
Con questo tipo di approccio, lo studio multinazionale con algoritmo MPC, oltre a dimostrare una significativa riduzione delle ipoglicemie notturne, ha dimostrato un controllo glice- mico postcolazione sovrapponibile a quello ottenuto con pompa tradizionale(34).
In un altro studio randomizzato crossover 12 adolescenti furono valutati per 36 ore di closed loop utilizzando un algo- ritmo MPC e mimando un tipico giorno di scuola. Rispetto alla terapia convenzionale, il closed loop aumentò il tempo in cui la glicemia era a target (70-180 mg/dl) da 49 a 84%, con un 100% durante la notte. Anche se tra i due tipi di interven- to non c’era differenza nella frequenza di ipoglicemia diurna, il closed loop preveniva le ipoglicemie notturne(38).
Lo stesso approccio è stato valutato anche in donne di tipo 1 gravide allo scopo di valutare la sicurezza e l’efficacia del sistema pur in presenza di attività tipiche della vita di tutti i giorni. Dodici gravide venivano randomizzate a closed loop o a CSII, in due diverse occasioni (alla 19ae 23asettimana di gestazione). Durante le 24 ore di studio, in entrambe le occa- sioni, le pazienti svolgevano la stessa attività fisica e assume- vano gli stessi pasti/snak. Il closed loop risultava efficace Infatti, senza l’annuncio del pasto, vi sarà, nel periodo post-
prandiale, un aumento rapido ed eccessivo della glicemia che il sistema tenterà di correggere con una somministrazio- ne più aggressiva di insulina e rischio di ipoglicemia tardiva.
Di seguito riportiamo alcuni studi in closed loop senza o con annuncio del pasto.
Closed loop senza annuncio del pasto
La fattibilità di un fully closed loop (utilizzando la via sottocuta- nea sia per la somministrazione di insulina sia per la misurazio- ne glicemica con sensore), giorno e notte, è stata dimostrata per la prima volta da Steil che, utilizzando un algoritmo di tipo PID, condusse uno studio in closed loop per 29 ore in 10 adul- ti e confrontò i risultati a quelli ottenuti durante 3 giorni di tera- pia con CSII tradizionale. Lo studio ha dimostrato che durante il closed loop, rispetto alla terapia con CSII, la glicemia rimane- va più tempo in target (75% vs 63% del tempo)(35). Peraltro le escursioni glicemiche postprandiali non erano eliminate e l’ipoglicemia postprandiale tardiva rimaneva comune.
Utilizzando lo stesso tipo di algoritmo, Weinzimer ha succes- sivamente valutato se la performance del closed loop pote- va migliorare grazie alla somministrazione di un bolo pre- prandiale; 17 adolescenti furono sottoposti a 34 ore di stu- dio, 8 con closed loop completo e 9 con closed loop ibrido in cui il paziente somministrava una piccola dose di insulina (25-50% del fabbisogno prandiale) 10-15 minuti prima del
Pancreas artificiale
in ambiente extraospedaliero
La tecnologia utilizzata negli studi ospedalieri è basata su un computer portatile che comunica, attraverso un collegamen- to cablato, con un CGM e una pompa per insulina. Si tratta quindi di un sistema ancora troppo ingombrante per essere utilizzato al di fuori dell’ambiente ospedaliero. Un sistema di pancreas artificiale ambulatoriale dovrebbe essere:
a) basato su una piattaforma hardware indossabile, facil- mente disponibile, poco costosa;
b) in grado di far funzionare gli algoritmi matematici per il closed loop;
c) collegabile wireless a dispositivi CGM e pompe di insulina;
d) in grado di comunicare con un server remoto per il moni- toraggio e la supervisione a distanza del funzionamento del sistema a circuito chiuso in modo da garantire la sicu- rezza dei pazienti che partecipano agli studi clinici.
Un dispositivo in grado di rispondere a tutte queste esigen- ze sembra essere il telefono cellulare. Recentemente O’Grady ha utilizzato un sistema closed loop portatile, auto- matico, basato su telefono Blackberry StormTM. Lo studio, che ha coinvolto adolescenti e giovani adulti, è stato condot- to di notte, in ambiente ospedaliero, ma ha dimostrato che l’uso del cellulare è fattibile e che il sistema è sicuro(44). Successivamente, è stato condotto il primo studio pilota al di fuori dell’ambiente ospedaliero(45) usando un sistema portatile basato su un cellulare di tipo Android (Fig. 3). Lo studio, della durata di 2 giorni, condotto contemporaneamente a Padova e a Montpellier, ha coinvolto solo 2 pazienti. Anche se raggiun- gere la quasi normoglicemia non era l’obiettivo di questo stu- dio pilota, il sistema ha permesso di evitare sia l’ipoglicemia (< 70 mg/dl) sia l’iperglicemia severa (> 15 mmol/L). Tali risul- tati hanno permesso non solo di confermare la fattibilità e la sicurezza di tale sistema, ma anche di migliorarlo e di speri- mentarlo successivamente in uno studio multicentrico che ha coinvolto 20 pazienti (Kovatchev B, submitted).
Futuro
Nonostante risultati clinici incoraggianti, serviranno ancora molti trial clinici prima che il pancreas artificiale possa diventa- re una realtà. Ci sono ancora molte sfide da superare (Tab. 3).
Dal punto di vista tecnologico, oltre all’affinamento degli algoritmi in uso, il futuro porterà miglioramenti negli strumen- ti CGM, i cui punti deboli attuali sono la calibrazione, la capa- cità di “leggere” cambi rapidi dei livelli di glucosio, una scar- sa sensibilità ai livelli bassi di glucosio. Anche le pompe e le formulazioni insuliniche dovranno migliorare se si vorranno raggiungere livelli soddisfacenti di precisione nel controllo.
L’avanzamento tecnologico non potrà essere disgiunto da un grande sforzo per rendere il pancreas artificiale sempre più user friendly. Ciò nonostante questa nuova tecnologia comporterà un grande sforzo conoscitivo per il paziente. A questo dovrà corrispondere uno sforzo didattico adeguato da parte dei tecnologi e dei diabetologi.
come la CSII, ma potenzialmente più sicuro perché riduceva la gravità e la durata dell’ipoglicemia(39). Il precedente studio di fattibilità in questa coorte di pazienti aveva dimostrato la sicurezza del closed loop di notte nelle fasi sia precoci sia tardive della gravidanza(33).
Pancreas artificiale biormonale
In studi recenti, per ridurre il rischio di ipoglicemia, si è anche testato, con il sistema closed loop, la somministrazione con- temporanea di insulina e glucagone. Il vantaggio dell’uso del glucagone è che agisce rapidamente, mimando la risposta fisiologica all’ipoglicemia, evitando così la somministrazione di zuccheri a rapido assorbimento.
Il primo a dimostrare la fattibilità di “un sistema biormona- le” che usa cioè due ormoni, insulina e glucagone, per controllare la glicemia fu El-Khatib. Valutò 11 adulti per 27 ore di esperimento, durante il quale i pazienti assume- vano 3 pasti ricchi in carboidrati. Per la somministrazione di insulina l’algoritmo era di tipo MPC e per la somministrazio- ne di glucagone di tipo PID. Lo studio dimostrò che, appli- cando un modello adeguato di assorbimento dell’insulina, il sistema era in grado di prevenire la comparsa di ipoglice- mia(40).
L’uso combinato di glucagone e insulina è stato valutato anche in un sistema di closed loop con annuncio del pasto(41), dove il 50-75% del bolo prandiale veniva sommini- strato manualmente. Soggetti adulti con diabete di tipo 1 furono sottoposti a uno studio closed loop in cui venivano somministrati insulina e glucagone e a uno studio in cui venivano somministrati solo insulina e placebo. La velocità di somministrazione dei due ormoni era regolata da un algo- ritmo di tipo fading memory proportional derivative. Rispetto alla somministrazione di placebo, il glucagone riduceva il tempo passato in ipoglicemia del 63%. Quando sommini- strato sotto forma di boli nell’arco di 5-10 minuti seguiti da 50 minuti di interruzione piuttosto che in modo lento e pro- lungato, il glucagone riduceva anche il numero di eventi ipo- glicemici e il numero di trattamenti per ipoglicemia. Anche se efficace il glucagone non è risultato in grado di contro- reagire completamente alla eccessiva somministrazione di insulina.
Recentemenet El-Khatib e Russell hanno confermato che il pancreas biormonale permette di ottenere un buon controllo glicemico con minimo rischio di ipoglicemia anche quando utilizzato continuativamente nell’arco di due giorni, nono - stante l’assunzione di 6 pasti ad alto contenuto in carboidra- ti e 30 minuti di attività fisica(42). Per controllare meglio il picco postprandiale, prima di ogni pasto veniva somministrato manualmente un bolo parziale di insulina, fino a un massimo di 0,05 U/kg/pasto, corrispondente a meno della metà di insulina necessaria per quel pasto.
Limiti dell’uso del glucagone sono l’instabilità dell’ormone e la tendenza a sviluppare fibrille di amiloide in soluzione, così come la potenziale deplezione di glicogeno epatico in caso di ripetute somministrazioni(41,43).
Conflitto di interessi
Nessuno.
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Tabella 3 Obiettivi da raggiungere per migliorare la performance del pancreas artificiale.
Fattori Miglioramenti auspicabili Velocizzare l’assorbimento Somministrazione (formulazioni ultrarapide, insulinica somministrazione in altro
compartimento, calore nel sito di infusione)
Aumentare accuratezza e Rilevazione glicemica affidabilità; ridurre gli allarmi di
ipoglicemia falsamente positivi Aggiustamento dosaggio Migliorare la performance degli
insulinico algoritmi
Sistema biormonale Sviluppare pompa a due serbatoi Comunicazione tra sensore Rendere i collegamenti più glicemico e microinfusore affidabili; standardizzazione del insulinico protocollo di comunicazione Figura 3 Piattaforma del pancreas artificiale portatile (the Diabetes Assistant, DiAs), sviluppato presso l’Università di Virginia. La piattaforma consiste di un cellulare Xperia Sony, di un piccolo computer, oltre che naturalmente di un microin- fusore e di un dispositivo per CGM che nello studio in que- stione erano rispettivamente l’Omnipod e il Dexcom. Lo smart phone aveva sostanzialmente 3 funzioni: conteneva e faceva funzionare l’algoritmo di controllo, serviva da interfac- cia per l’utente e aveva anche una via unidirezionale di con- nessione a un server per il monitoraggio a distanza. L’algo - ritmo utilizzato è di tipo MPC.
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