Polidermatomiositi:analisi di una casistica monocentrica in relazione a nuove opzioni terapeutiche

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Dipartimento di Ricerca Traslazionale e delle Nuove Tecnologie

in Medicina e Chirurgia

Corso di Laurea Magistrale in Medicina e Chirurgia

Polidermatomiosite: analisi di una casisitica monocentrica in

relazione a nuove opzioni terapeutiche

RELATORE

Dott. Antonio Gaetano Tavoni

CANDIDATA

Isabella Banchini

3

INDICE

Coinvolgimento della muscolatura degli organi viscerali ... 16

Manifestazioni cutanee ... 17 Calcinosi cutanea ... 20 Letto ungueale ... 21 Manifestazioni polmonari ... 21 Interessamento cardiaco ... 22 Manifestazioni gastrointestinali ... 23 Sindromi overlap ... 24

1.7. Associazione con neoplasia ... 25

1.8. Esami bioumorali ... 27

Indici aspecifici ... 27

Indici specifici ... 27

Autoanticorpi nelle miopatie infiammatorie idiopatiche ... 29

Anticorpi antinucleo (ANA) ... 29

Autoanticorpi miosite-specifici (myositis specific autoantibodies MSAs) e miosite associati (myositis associated autoantibodies MAA) ... 33

Autoanticorpi miosite specifici (myositis specific autoantibodies, MSAs)... 34

Anticorpi miosite associati (myositis associated autoantibodies, MAA) ... 38

4

Elettromiografia ... 40

Risonanza magnetica nucleare ... 42

Ultrasonografia ... 44

Valutazione dell’impegno polmonare... 44

1.10. Diagnosi ... 45

Diagnosi differenziale ... 49

1.11. Terapia ... 51

Corticosteroidi ... 51

Immunosoppressori. ... 52

Terapia di seconda linea in pazienti con PDM ... 55

Immunoglobuline Endovena (IGEV) ad AlteDosi ... 55

Micofenolato mofetile ... 56 Farmaci biologici ... 57 Leflunomide ... 58 1.12. Prognosi ... 60 2. Analisi sperimentale ... 61 2.1. Pazienti e metodi ... 61 Follow up ... 62 Biopsia muscolare ... 62 Elettromiografia ... 62 Interessamento esofageo ... 63 Interessamento polmonare ... 63 Analisi statistica ... 63

Valutazione dell'attività della malattia ... 66

Il periodo libero da malattia ... 67

Risultati ... 68

Studio sierologico... 71

3. Discussione ... 74

5

Tabella 1. Classificazione secondo Bohan e Peter (1975) ... 9

Tabella 3. Principali fenotipi clinici associati a MSAs ... 37

Tabella 4. Anticorpi riscontrabili nelle polidermatomiositi ... 39

Tabella 5.Polimiosite- dermatomiosite (PDM): criteri di classificazione3 _{... 46}

Tabella 6. Criteri di diagnosi ... 48

Tabella 7. Altre cause di miopatia ... 50

Tabella 8. Risultati delle biopsie muscolari (dati disponibili: 33/56 pazienti) ... 65

Tabella 9. Analisi statistica(test t di Student) effettuata mediante SPSS-IBM; ... 69

Tabella 10. Riduzione del dosaggio di metilprednisolone per os giornaliero nei pazienti in terapia con terapia biologica o o a base di MMF ... 70

Tabella 11.Frequenza (%) dei MSA e MAA nelle varie forme di miopatia infiammatoria idiopatica :PM, DM, ALTRO (S.me overlap, miopatia da corpi inclusi )... 73

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Riassunto

Con il termine Polidermatomiosite si intende un gruppo eterogeneo di rare malattie

autoimmuni sistemiche, che trovano un elemento comune nel coinvolgimento

infiammatorio della muscolatura scheletrica. Polimiosite (PM), dermatomiosite (DM),

miosite da corpi inclusi e sindrome antisintetasica ne costituiscono i fenotipi principali.

Il quadro clinico è caratterizzato da progressivo deficit di forza muscolare, tipicamente

a carico della muscolatura dei cingoli e prossimale degli arti. Di frequente, possono

essere coinvolti vari altri organi, in particolare cute, polmoni, cuore e tratto

gastrointestinale.

A formare il sospetto diagnostico contribuiscono clinica, esami ematochimici con

elevazione caratteristica di CPK e altri enzimi muscolari (LDH); d’interesse sempre

maggiore nella pratica clinica si dimostra la positività per autoanticorpi

miosite-specifici (MSA) e miosite-associati (MAA); la diagnosi viene sempre affiancata da

esami strumentali, quali elettromiografia e risonanza magnetica muscolare.

La terapia farmacologica della polidermatomiosite si avvale principalmente dell’utilizzo di glucocorticoidi e DMARDs (Disease Modifying Anti Rheumatic Drugs). In alcuni pazienti, tuttavia, non è possibile ottenere un buon controllo di

malattia con le terapie tradizionali; può essere, perciò, indicato ricorrere a farmaci

alternativi, come immunoglobuline endovena (IgEV), farmaci biotecnologici

(Rituximab) e Micofenolato mofetile (MMF).

Scopo dello studio: Obiettivo principale dello studio è l’analisi retrospettiva di una

casistica monocentrica di pazienti con Polidermatomiosite in trattamento con terapia di

prima e seconda linea e un sottogruppo in trattamento con biofarmaci o farmaci di

7

Obiettivo secondario è l’analisi immunofenotipica di un sottogruppo di pazienti.

Pazienti e metodi: Sono stati esaminati 56 pazienti con diagnosi di Polidermatomiosite,

afferenti presso l’UO di Immunoallergologia dell’AOUP. Di questi, 32 avevano

diagnosi di Dermatomiosite, 14 di polimiosite, 2 di sindrome da anticorpi antisintetasi, 1

di miosite da corpi inclusi, e 3 si presentavano con una sindrome overlap

miosite/Sclerosi sistemica.

Risultati: L’analisi della nostra casistica monocentrica di pazienti conferma globalmente

l’efficacia della terapia con Rituximab e Micofenolato Mofetile associata a IgEV e altri DMARDs. Il sottogruppo trattato con tale associazione farmacologica dimostrava

aumento del periodo libero da malattia rispetto al gruppo non trattato con Rituximab o

MMF. La terapia con Rituximab o MMF ha consentito di ridurre significativamente la

dose giornaliera di corticosteroidi necessaria a mantenere un buon controllo di malattia.

Eventi avversi di grado moderato-grave tali da portare a sospensione della terapia si

sono verificati in circa un terzo dei pazienti.

42 pazienti tra quelli presi in analisi sono stati sottoposti a screening sierologico di

secondo livello, mediante immunoblotting su strip per anticorpi miosite associati e

miosite specifici. Complessivamente, anticorpi anti-sintetasi sono stati riscontrati nel

19% del campione. L’88% di essi erano anticorpi anti Jo-1. Il 60% (3 su 5) dei pazienti

con anticorpi anti Jo-1 presentava malattia interstiziale polmonare associata, similmente

ai dati riportati da altri autori2. Della nostra casistica, un paziente aveva positività per NXP2 ma non presentava neoplasie associate; un altro paziente con TIF1γ , invece, presentava associato mieloma.

8

1.

Introduzione

1.1. Definizione

Con il termine polidermatomiosite (PDM) si intende un gruppo eterogeneo di malattie

muscolari acquisite, ad andamento cronico, dovute a cause ancora ignote e caratterizzate

da un processo infiammatorio a carico della muscolatura scheletrica 3. La polimiosite e

la dermatomiosite (PM-DM) sono patologie incluse tra le malattie del connettivo e

appartenenti al gruppo delle miopatie infiammatorie idiopatiche (IIM)2,4-6. Sono

caratterizzate da infiammazione cronica a carico della muscolatura scheletrica, dolore,

astenia muscolare ed eventuale coinvolgimento dermatologico.2,3,7

Le IIM comprendono, in realtà, un gruppo eterogeneo di malattie:

La PM, che esordisce tipicamente tra i 50-60 anni;

La DM, che mostra due picchi d’incidenza, tra 5-15 anni e tra 45-60 anni; La miosite a corpi inclusi (MCI), tipicamente riscontrata nella popolazione dopo

i 50 anni, rara nella popolazione più giovane;

La dermatomiosite clinicamente amiopatica (CADM), con esordio tipico in età

adulta8.

Circa il 10-40% dei pazienti affetti da PM-DM presenta anche un’altra patologia del

9

1.2. Classificazione

Tradizionalmente (Bohan e Peter, 1975, vedi Tabella 1) veniva distinta una forma

idiopatica che comprendeva due entità: polimiosite e dermatomiosite, PDM paraneoplastica, PDM dell’infanzia e PDM associata ad altre connettivopatie7

.

I Polimiosite dell’adulto II Dermatomiosite dell’adulto III Dermatomiosite paraneoplastica IV Dermatomiosite del bambino

V Dermatomiosite associata ad altre connettivopatie

Tabella 1. Classificazione secondo Bohan e Peter (1975)

La miosite a corpi inclusi, ritenuta un tempo variante della PM, è ora considerata come un’entità separata.

La classificazione di Love9 individua 4 subset di malattia, sulla base della presenza di

autoanticorpi specifici:

anti Jo-1 e altri anti tRNAsintetasi Sindrome antisintetasica

Anti Mi-2  DM;

anti-SRP PM;

anti-PM/SScforme overlap di scleromiosite, oppure miosite o sclerosi

10

Una più recente classificazione10 individua 6 entità con fenotipo clinico distinto:

Dermatomiosite dell’adulto (DM);

Dermatomiosite giovanile (JDM);

Dermatomiosite clinicamente amiopatica (CADM);

Miosite da corpi inclusi (MCI);

Polimiosite (PM);

Miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM).

1.3. Epidemiologia

Si tratta di una patologia rara: l'incidenza combinata di dermatomiosite (DM) e

polimiosite (PM) è stata stimata in 2-10 casi per milione di abitanti all’ anno nella

popolazione generale4. C'è una predominanza nel sesso femminile su quello maschile

con rapporto di circa 2:1. Le stime di prevalenza spaziano da 5 a 22 per 100.000

abitanti3.

Sebbene le miopatie infiammatorie possano insorgere in qualsiasi età, sono stati

11

1.4. Eziologia

L’eziologia è multifattoriale. Come per altre malattie autoimmuni, è stata osservata una predisposizione genetica legata ai geni del sistema maggiore di istocompatibilità (major

histocompatibility complex, MHC), definito nell’uomo human leukocyte antigen

(HLA).2In particolare ricorrono gli alleli HLA di classe II e III, deputati rispettivamente

al controllo delle risposte immuni mediante la codifica di determinate glicoproteine sulla

superficie delle cellule immunocompetenti e di proteine della cascata del complemento.

Tra gli alleli HLA di classe II i più importanti sembrano essere i DR e i DQ( DRB1*

0301; DQA1 *0501 ). L’aplotipo HLA-B8/DR3/DR52/DQ2 viene riscontrato in una

significativa proporzione di pazienti affetti da MCI.

Importante è anche l’effetto di trigger ambientali, tra cui quelli di origine virale. Tra i virus implicati troviamo Coxackie , Parvovirus, Enterovirus, HIV e HTLV-12,11,12.

Tra gli agenti non infettivi, sono stati chiamati in causa alcuni farmaci, come

D-penicillamina, L-triptofano e ipocolesterolemizzanti, così come la somministrazione esogena di GH, l’innesto di protesi chirurgiche di silicone o collagene, l’esposizione a polveri di silice, monomeri di cloruro di vinile e altri solventi organici3.

1.5. Patogenesi

Le caratteristiche istopatologiche e l’alta frequenza di autoanticorpi nel siero dei pazienti suggeriscono che l’autoimmunità possa svolgere un ruolo decisivo. Autoanticorpi sierici sono rilevabili in oltre il 50% dei soggetti affetti.

12

Gli anticorpi clinicamente più importanti sono distinti in due gruppi in base alla loro

specificità: anticorpi miosite specifici (MSA) e anticorpi miosite associati (MAA).

PD e DM sono due malattie diverse dal punto di vista patogenetico: nella polimiosite il

danno è mediato da linfociti T citotossici CD8+ che si localizzano a livello endomisiale;

nella dermatiomiosite si hanno infiltrati perimisiali e perivascolari di linfociti T CD4+5,13

Nella DM il danno vascolare rappresenterebbe il primum movens della malattia, mentre

nella PM il bersaglio è rappresentato dalle cellule muscolari.

Dermatiomiosite: immunopatogenesi

Figura 1 .Sezione trasversale di biopsia muscolare : si notano infiltrazione perivascolare e infiammazione perimisiale, così come necrosi perifascicolare(tipici di DM)1

Il target antigenico primario è rappresentato dall'endotelio vascolare dei capillari

endomisiali e, in misura minore, dei vasi di maggiore calibro. Si presume che la malattia

13

C3, il quale forma in seguito i frammenti C3b e C4b. questo, conduce alla formazione di

C5b-9 (MAC), la componente litica della via del complemento 5

MAC, C3b e C4b sono rilevabili precocemente nel siero dei pazienti 14 . La loro

deposizione nei capillari avviene prima che siano visibili alterazioni infiammatorie o

strutturali nel muscolo. Microscopicamente, le alterazioni complemento-mediate

cominciano con il rigonfiamento delle cellule endoteliali seguito da vacuolizzazione,

necrosi dei capillari, infiammazione perivascolare, danni ischemici alla fibra muscolare .

La caratteristica atrofia perifascicolare è probabilmente un riflesso della relativa

ipoperfusione nella periferia dei fascicoli muscolari. 4,15,2,16 Infine, c'è marcata riduzione

del numero di capillari per fibra muscolare, con dilatazione compensatoria del lume dei

restanti capillari 14.

Il rilascio di citochine e chemochine relative al attivazione del complemento portano a

upregolazione di VCAM-I e ICAM-I sulle cellule endoteliali. Da notare che l'aumento

dell'espressione dei geni inducibili dell’ interferone di tipo 1 è evidente anche nel sangue

periferico e i livelli sembrano essere correlati all'attività della malattia17. Queste

osservazioni hanno portato all'ipotesi che il DM possa essere causato dalla

sovraespressione dell'interferone di tipo 1 da parte delle cellule dendritiche nel regioni

perivascolari e perimisiali e questo può essere tossico per i capillari vicini e le fibre

perifascicolari vicine18

L'analisi immunofenotipica degli infiltrati linfocitari mostra cellule B e cellule CD4 +

nel perimisio e nelle regioni perivascolari19,e cellule dendritiche plasmacitoidi nelle

14

Polimiositi: immunopatogenesi

Figura 2. Infiltrato infiammatorio linfocitario tra le singole fibre muscolari (endomisiale) [Fonte: UpToDate1]

La polimiosite sembra essere provocata da un danno miocitario cellulo-mediato. Si

osservano linfociti T citotossici CD8+ e macrofagi vicino alle fibre muscolari

danneggiate. Le cellule autoreattive T CD8+ contengono perforina e granuli di granzimi,

che sono diretti verso la superficie della fibra muscolare e inducono necrosi al momento

del rilascio.

La seconda più importante caratteristica nell' anatomia patologica delle PM è

l'espressione di antigeni di HLA di classe I e II ,che normalmente non si riscontra, nel

sarcolemma5. È probabile che la upregulation di MHC-I sia legata alla continua

sovraespressione di citochine e chemochine nei muscoli di questi pazienti (MHC-I è

15

1.6. Quadro clinico

Manifestazioni generali

Dermatomiosite (DM) e polimiosite (PM) sono patologie multisistemiche con una

grande varietà di manifestazioni cliniche5,20.

La maggior parte dei pazienti presenta debolezza muscolare prossimale, con deficit di

forza in una moltitudine di movimenti, tra cui il più eclatante è la deambulazione.

Caratteristiche eruzioni cutanee sono tipiche di DM.

Interstiziopatie polmonari, disfagia, e poliartrite sono comuni in DM e PM, con sintomi

costituzionali; il fenomeno di Raynaud è presente in alcuni pazienti, circa il 35%.

Possono essere presenti caratteristiche che si sovrappongono con altre malattie

reumatiche sistemiche, come lupus eritematoso sistemico (LES) e sclerosi sistemica

(sclerodermia). Malessere generale, febbre e calo ponderale sono riscontrabili nella

forma secondaria a neoplasia maligna 3. Nei bambini e nei giovani adulti è frequente che l’esordio sia di tipo febbrile.

Manifestazioni muscolari

La debolezza muscolare è il sintomo più comune di DM e PM (oltre il 90% dei pazienti

con PM) 3. Essa interessa in modo prevalente e simmetrico la muscolatura prossimale

16

Manifestazioni cutanee spesso precedono o accompagnano la debolezza, che si trova, al

momento della presentazione, in solo il 50-60 per cento dei pazienti con DM5,20 . La

progressione è molto lenta: nella PM e DM avviene in settimane o mesi, nella MCI nell’arco di anni.

Le prove di sollevamento, di abduzione delle braccia e la caduta della testa sul collo

evidenziano meglio la compromissione. Nella fase acuta ci possono essere astenia

pseudoparetica e false artralgie. I pazienti di solito riportano uno sviluppo insidioso o

subacuto della debolezza muscolare, con progressivo deterioramento nel corso di un

periodo di diversi mesi . I pazienti possono descrivere crescente difficoltà a salire le

scale o alzarsi da una sedia.

Allo stadio cronico, la miosclerosi con perdita di sostanza muscolare conferisce al

malato un aspetto irrigidito, pseudo-parkinsoniano, con atteggiamento in semiflessione7.

Oltre al cingolo scapolare e pelvico, possono essere interessati anche i muscoli del collo,

quelli respiratori e masticatori, della deglutizione e della fonazione. I muscoli

oculomotori non sono mai interessati, neppure nei casi più avanzati e non trattati. La

muscolatura distale è raramente interessata nella PM, mentre è comune nella MCI, nella quale l’interessamento muscolare è talvolta asimmetrico.

Coinvolgimento della muscolatura degli organi viscerali

Sono più frequentemente coinvolti i muscoli della faringe e del terzo superiore dell’esofago, causando quadri anche gravi di disfagia. Possono essere interessati i muscoli respiratori con lo sviluppo dal punto di vista clinico di un quadro restrittivo.

17

Manifestazioni cutanee

Sono caratteristiche della DM. Esse sono:

Papule di Gottron

Maculo-papule, di colore

eritemato-violaceo.Presenti nel

30% dei pazienti con DM 3,21-23

. Si ritrovano sulla superficie

estensoria

delle interfalangee prossimali, sulle interfalangee distali o sulle metacarpo-falangee.

Sono espressione di una vasculite cutanea.

Segno di Gottron

in letteratura individua

come segno di Gottron24

Figura 4. Segno di Gottron in un bambino affetto da dermatomiosite [Fonte : UpToDate1]

18

la presenza di macule eritematose violacee o papule sulle superfici estensorie

delle articolazioni in siti diversi dalle mani, in particolare i gomiti, ginocchia, o

le caviglie.

Rash liliaceo palpebrale

Segno poco sensibile

ma specifico, visto

che si ritrova nel 25%

dei pazienti con DM

ma non in altre

connettiviti2,3.Spesso

accompagnato da

edema, può essere

associato a sensazione

di prurito o tensione. I pazienti possono avere rash che può imitare l'eritema

malare del LES. A differenza di quelli con LES, i pazienti con DM spesso hanno

coinvolgimento della piega nasolabiale, e questo può essere utile per distinguere

queste due eruzioni fotosensibili.

Manifestazioni eritematose si possono trovare anche su dorso e torace

anteriore(“segno della V”, Figura 5).

19

Figura 5.”Segno della v”: rash eliotropo esteso a collo e torace[fonte: UpToDate1].

Segno di Holster

manifesta in genere nelle

aree foto esposte.

20

Lesioni al cuoio

capelluto

Le alterazioni del cuoio

capelluto possono essere poco specifiche, con alopecia non cicatrizzante, oppure

sono simili a quelle della dermatite seborroica o della psoriasi, con placche

rilevate e desquamanti. Le lesioni si verificano in un'elevata percentuale di

pazienti con DM24-26.

Calcinosi cutanea

È una manifestazione molto più frequente nella dermatomiosite dell’infanzia, rispetto alla forma dell’adulto, dal momento che nei bambini e adolescenti può colpire dal 30 al 70%dei pazienti27. Consiste nella comparsa di noduli sottocutanei di colore

bianco-Figura 6. Lesioni psoriasiformi nello scalpo di un paziente [fonte: UpToDate1]

21

giallastro, della grandezza di alcuni millimetri di diametro, duri alla palpazione,

estremamente dolorosi, che in genere crescono sulle preminenze ossee o nella sede di

traumi ripetuti. Tali noduli sono formati da depositi di calcio che possono fuoriuscire

attraverso la superficie cutanea, esponendo il paziente a infezioni.

Letto ungueale

osservare caratteristiche anse

capillari alla base delle unghie

che appaiono con morfologia

tipica (megacapillari, fenomeni

neoangiogenetici, aree

desertiche, microemorragie) ed il perionchio diviene ispessito e irregolare; vi è anche

pitting ungueale.

Manifestazioni polmonari

Presenti in circa il 50% dei casi; condizionano la prognosi e la mortalità del

paziente3,7,28.

22

L’impegno polmonare varia sia per tipo che per gravità: il quadro più comune è la polmonite interstiziale cronica, spesso associata sierologicamente alla presenza di

anticorpi anti-tRNAsintetasi e in particolare agli anti- Jo129.

La pneumopatia interstiziale viene diagnosticata tramite prove di funzionalità

respiratoria e radiografia del torace.

I test di funzionalità respiratoria rivelano insufficienza respiratoria di tipo restrittivo e

ridotta capacità di diffusione polmonare, mentre alla radiografia si ha rinforzo della

trama interstiziale, fino a quadri di ispessimenti lineari diffusi detti “ a nido d’ape”. Indipendentemente dal tipo di esordio, l’interstiziopatia polmonare può precedere, seguire o insorgere contemporaneamente all’impegno muscolare ed in generale la

presenza e la severità del quadro polmonare non è correlata alla gravità del quadro

muscolare3. I sintomi principali sono dispnea, tosse e dolore toracico.

Sono inoltre possibili polmoniti ab ingestis,30causate da miositi dei muscoli della deglutizione, in particolare del terzo prossimale dell’esofago.

Interessamento cardiaco

Il coinvolgimento cardiaco con evidenze istologiche della miocardite è ben descritto in

DM e PM e sono frequenti manifestazioni subcliniche, incluse le anomalie della

conduzione e l'aritmia rilevata dagli studi elettrocardiografici31,32. Disturbi

elettrocardiografici sono riscontrabili nel 50% dei casi31; questi comprendono blocco

atrio-ventricolare di I,II e III grado e blocchi di branca destra e sinistra. I pazienti con

23

retrospettivo del 2016 ha mostrato un rischio aumentato, rispettivamente, di tre e quattro

volte maggiore di IMA tra 350 e 424 pazienti con DM e PM, rispetto a quelli senza una

miopatia infiammatoria35.

Questi disturbi sono da attribuirsi sia al coinvolgimento infiammatorio del muscolo

cardiaco, che al restringimento del lume dei vasi mediante iperplasia della tonaca

muscolare liscia33.

È stata osservata anche proliferazione intimale, che potrebbe causare sintomi clinici

come l'aritmia e l'angina pectoris dei piccoli vasi del miocardio.32

In conclusione, il coinvolgimento cardiaco è riconosciuto come una manifestazione

clinicamente importante nei pazienti con polimiosite o dermatomiosite, e come un indice

prognostico negativo36

Manifestazioni gastrointestinali

Possono esserci difficoltà nella deglutizione con disfagia, (conseguenza del

coinvolgimento dei muscoli preposti alla deglutizione), presente nel 25% dei pazienti2 all’esordio. La disfagia si osserva soprattutto con acqua ,saliva e cibi liquidi, mentre, più tardivamente, è presente anche con cibi solidi.

24

Sindromi overlap

Con il termine di sindromi overlap o da sovrapposizione si definisce un gruppo di

pazienti che presentano contemporaneamente o in stretta successione temporale sintomi

di diverse malattie autoimmuni del gruppo delle connettiviti3.

Le sindromi antisintetasi o sindromi da anticorpi anti aminoacil tRNAsintetasi (Jo1)

formano un gruppo distinto, caratterizzato da anticorpi anti aminoacil-tRNA sintetasi e

evidenze cliniche riferibili a miosite artrite, malattia polmonare interstiziale37.

Questi pazienti manifestano fenomeno di Raynaud, artropatia infiammatoria deformante

che spesso interessa le articolazioni interfalangee distali e fibrosi polmonare, talora

subclinica.

La polimiosite può presentarsi con astenia o mialgia (o entrambe), aumento della CPK e

aldolasi, oltre ai segni EMGrafici. Sono possibili anche segni cutanei come l'edema

palpebrale e le papule di Gottron. I segni sclerodermici interessano le dita della mano (a

salsicciotto o francamente sclerotiche) e la zona periorale.

La sindrome PM/Sclerosi sistemica è caratterizzata dalla sovrapposizione di

caratteristiche cliniche di sclerodermia e polimiosite, presenza nel siero di anticorpi anti

PM/Scl, fenomeno di Raynaud, infiammazione dei tendini e interessamento polmonare

interstiziale.

Generalmente i pazienti sono giovani donne o bambini con mialgia, miosite, artralgie,

aspetti cutanei di tipo sclerodermico e miositico e fenomeno di Raynaud.

La miopatia varia notevolmente nel corso della malattia. Talora, infatti, mancano segni

25

Tuttavia i segni cutanei (eritema ed edema palpebrali, papule di Gottron (lesioni

rossastre, rilevate, desquamanti, localizzate sulle superfici estensorie delle articolazioni

interfalangee prossimali e distali) sono presenti in 1/3 dei casi38.

Le dita sono inizialmente a salsicciotto, ma a causa della concomitante miopatia

evolvono verso aspetti marfanoidi con atrofia degli interossei molto caratteristici.

La fibrosi polmonare è presente, ma non particolarmente accentuata.

1.7. Associazione con neoplasia

La presenza di neoplasia è segnalata nel 7-30 % dei pazienti 3. L ’associazione è certa

con la DM, ma non con la PM39.

Le evidenze di un'associazione tra cancro e miopatie infiammatorie comprendono:

Evidenza epidemiologica da grandi studi di popolazione40,41

Relazione temporale tra la diagnosi del cancro e della miopatia

Miglioramento o risoluzione della miopatia dopo il trattamento del cancro

Recidiva o sviluppo di miopatia associata alla ricaduta del cancro

I collegamenti precisi tra malignità e miopatia infiammatoria rimangono completamente

sconosciuti 42. Tuttavia, la relazione temporale in alcuni pazienti tra lo sviluppo del

cancro e la diagnosi di miopatia infiammatoria ricorda quella osservata nei disturbi

paraneoplastici neurologici in cui gli antigeni mirati a una risposta immunitaria vengono

26

Queste osservazioni43 suggeriscono che il legame tra neoplasie maligne e miopatie si

riferisca alla espressione di autoantigeni comuni tra tessuto canceroso e tessuto

muscolare in alcuni pazienti con dermatomiosite (DM) o polimiosite (PM), e che la

risposta immunitaria diretta a cellule tumorali possa anche riguardare autoantigeni simili

nel tessuto muscolare con conseguente danno muscolare.

Tutti i tipi di tumori solidi possono risultare correlati, riflettendo la prevalenza nella

popolazione della stessa età, ma gli adenocarcinomi della cervice, del polmone, delle

ovaie, del pancreas, della vescica e dello stomaco rappresentano circa il 70 per cento dei

tumori associati a miopatie infiammatorie40,41,44,45.

I fattori che devono indurre il sospetto di neoplasia sono l’età avanzata, il sesso femminile, la presenza di una malattia resistente alla terapia e recidivante, in particolare

se con rash cutaneo esteso e atipico o con prurito severo.

Molti autori raccomandano l’esecuzione di una mammografia ed una valutazione pelvica, completa di visita ginecologica, ecografia transvaginale e controllo routinario

del CA 125 nelle donne, uno screening per il cancro della prostata nell’uomo, ed una

radiografia del torace e valutazione dell’addome in tutti i pazienti.

Alcuni anticorpi sierici in DM e PM conferiscono un rischio positivo alla malignità,

mentre altri sono associati ad un rischio negativo;

 Rischio positivo - La "miosite associata a tumore" (CAM) negli adulti è stata associata a diversi studi con anticorpi al fattore intermediario di trascrizione

(TIF) -1gamma (anti-p155, anti-p155 / 140) e con anticorpi alla proteina a

27

 Rischio negativo - Al contrario, sembra che la presenza di alcuni anticorpi miosite- specifici (anti-sintetasi anticorpi, anti-Mi-2, anti-SRP) e anticorpi

associati alla miosite (anti-RNP, anti-PM-Scl, anti-Ku) sia associata ad un

minore rischio di malignità, ma ad un aumento del rischio di malattia polmonare

interstiziale in DM 47. Sono necessari ulteriori studi per determinare l'utilità di

questi autoanticorpi per la screening del cancro nei pazienti con miosite.

1.8. Esami bioumorali

Sul piano delle alterazioni bioumorali la PDM comporta l’aumento degli indici di

flogosi come VES e PCR, segni di danno muscolare; può essere presente anemia(

soprattutto nelle dermatomiositi).

Indici aspecifici

Nelle PDM si osserva, nell’80-90% dei casi, un aumento degli indici di flogosi: VES, PCR, α-2 globuline.2,3,7,48

Indici specifici

Le lesioni della muscolatura striata ( scheletrica e cardiaca) comportano la liberazione in

circolo di enzimi citoplasmatici miocellulari e di mioglobina, nonché l’aumento della

creatinuria.

Gli enzimi muscolari sono la creatinfosfochinasi (CPK), la lattico deidrogenasi(LDH),la

28

Questi indici risultano elevati nell’80-90% dei casi.

L’enzima più rappresentativo è la creatinfosfochinasi(CPK), la cui analisi risulta utile anche per il monitoraggio della malattia e della risposta alla terapia farmacologica; il suo

aumento rispecchia il grado di necrosi cellulare.Il livelli sierici di CPK possono variare

ampiamente. Nei pazienti non trattati con malattia muscolare attiva, è di solito più di 10

volte il limite superiore del normale (ossia almeno 2000-3000 unità / l). Nei casi più

gravi, la concentrazione può essere elevata più di 50 volte o addirittura 100 volte (vale a

dire, fino a 10.000 a 20.000 unità / L), e talvolta si riscontrano livelli più alti.

Si deve però sottolineare come l’aumento della CPK non sia dimostrabile nel 30-40% dei pazienti all’esordio della malattia; talvolta non si riesce a dimostrare un aumento della CPK nemmeno nelle fasi acute della malattia. Questo accade più frequentemente

nei pazienti con MCI, con forma giovanile o in quelli con PDM associata a connettivite

sistemica o a neoplasia.

La mioglobina è una proteina respiratoria presente nei muscoli scheletrici e nel muscolo cardiaco, formata dall’eme (al quale si lega l’ossigeno) e da un singolo polipeptide (globina). In caso di necrosi, essa si riversa in circolo e quindi arriva al rene dove è

filtrata attraverso il glomerulo. A livello tubulare viene riassorbita con meccanismo di

soglia, per cui quando gli aumenti nel siero sono molto cospicui, il riassorbimento

tubulare è insufficiente, e la mioglobina passa nelle urine.

Il 70-80% dei pazienti con miosite in fase attiva presenta aumento della mioglobina

sierica (mentre la mioglobinuria è più rara). La mioglobinemia e la mioglobinuria sono

29

La creatina è prodotta dal fegato, passa in circolo e poi viene catturata dal muscolo, che

la utilizza per formare il creatininfosfato. Sempre in sede muscolare, dalla creatina

deriva la creatinina, la quale passa in circolo e viene eliminata con le urine.

In caso di necrosi muscolare, l’escrezione urinaria della creatina aumenta, e ciò è dovuto sia al rilascio in circolo da parte delle miocellule danneggiate, sia alla sua ridotta

utilizzazione da parte del muscolo leso. Il rapporto creatinuria/ creatininuria risulta

elevato in caso di miosite.

Autoanticorpi nelle miopatie infiammatorie idiopatiche

Anticorpi antinucleo (ANA)

Con il termine generico di anticorpi anti

nucleo(ANA) si indicano autoanticorpi

appartenenti soprattutto alla classe delle IgG,

rivolti contro gli acidi nucleici e le varie

proteine nucleari (catene del desossiribosio,

nucleosidi e basi presenti sulla singola elica)

Figura 8 . Immunofluorescenza diretta su linee Hep-2

30

Il gold standard per la determinazione degli ANA è rappresentato

dall’immunofluorescenza, eseguita un tempo su fegato di ratto e oggi su linee cellulari umane Hep-2(Figura 8).

Questo test fornisce due tipi d’informazioni: la quantità di anticorpo presente (titolo) e il

pattern d’immunofluorescenza.

Autoanticorpi sierici contro antigeni nucleari o citoplasmatici (antinuclearantibody,

ANA)si ritrovano nel 60-80% dei pz con polimiosite-dermatomiosite3,9,50. Essi non sono

diretti contro componenti specifiche del tessuto muscolare, bensì verso complessi

macromolecolari ubiquitari.

La ricerca degli ANA è espressa insieme al titolo di positività. È considerato positivo un titolo ≥ 1:160.

La ricerca di ANA trova il suo significato clinico nella fase di:

 screening diagnostico, perché ha una funzione di elemento o criterio diagnostico;

 approfondimento per la definizione di sottogruppo o subset di malattia autoimmune sistemica

 monitoraggio, per definire un follow-up del decorso e/o della malattia, con variazioni significative del titolo della positività.

Gli ANA sono riscontrabili come esame di prima linea, potendo associarsi ad altre

malattie autoimmuni.

Tra le condizioni morbose non immunologiche in cui si riscontra la presenza di ANA si

31

iatrogene. Gli ANA si possono ritrovare anche in individui senza condizioni patologiche,

in particolare in donne sopra i 40 anni e nella popolazione anziana51,52.

Il tipo di quadro osservabile in immunofluorescenza è correlato alla specificità

anticorpale e alla struttura antigenica bersaglio, nucleare o citoplasmatica.

Esiste una relazione tra il pattern osservato all’immunofluorescenza indiretta (IFI) e la

presenza di uno specifico autoanticorpo

Nell’ambito della fluorescenza nucleare abbiamo tali pattern:

 Pattern omogeneo: la fluorescenza copre tutto il nucleo in ogni sua parte

 Pattern punteggiato (“speckled”) : la fluorescenza nell’area nucleare assume un pattern punteggiato. Si associa a numerose specificità anticorpali tra cui:

topoisomerasi I (Scl 70) SSA/Ro SSB/La Sm Ku

Anti-DSF70

 Pattern nucleolare: la positività è concentrata nell’area del nucleolo ( RNA) nucleolare. Distinguiamo:

1. Fluorescenza nucleolare granulare: RNA Polimerasi I, II e III

Anti-NOR 90

2. Fluorescenza nucleolare omogenea: Anti-PM/Scl Anti-Nucleolina

Positività ANA-IFA

Omogenea • nDNA Anticentromero • CENP-B

Speckled • Sm • RNP • SSA • SSB Nucleolare • PMScl • RNA polimerasi • Ku - To/Th

Diffuse grainy • Topoisomerasi

32

Nell’ambito della fluorescenza citoplasmatica si distinguono:

 Pattern granulare: fini granulazioni disposte per lo più vicino al nucleo, corrispondono ad anticorpi diretti contro le tRNAsintetasi. Tale quadro è molto

frequente nella polimiosite con associata fibrosi polmonare

 Pattern mitocondriale : fluorescenza a granuli irregolari, aspetto simil-filamentoso. malattie associate: cirrosi biliare e colangite sclerosante primitive.

 Pattern ribosomiale: fluorescenza densa, che ricopre tutto il citoplasma, legata ad anticorpi anti-proteina P ribosomiale, associati a neuro-LES.

 Fluorescenza dei filamenti scheletrici: spesso associati a epatite cronica attiva e altre malattie infiammatorie croniche.

33

Autoanticorpi miosite-specifici (myositis specific

autoantibodies MSAs) e miosite associati (myositis

associated autoantibodies MAA)

Gli anticorpi sierici clinicamente più importanti vengono divisi in due gruppi, in base

alla loro specificità per la diagnosi di miosite: I MSA sono appunto specifici per le

mio-siti idiopatiche; i MAA si associano alle miomio-siti idiopatiche, secondarie o in overlap con

altre connettiviti, ma non sono specifici essendo riscontrabili anche in altre connettiviti

senza impegno mu-scolare infiammatorio Gli autoanticorpi sierici specifici sono di

seguito riportati e sono distinti in:

Autoanticorpi miosite specifici,myositis specific autoantibodies

(MSAs) caratteristici di Polimiosite/Dermatomiosite, sono descritti in più

del 40% dei pazienti con PM/DM 53,54;

Autoanticorpi miosite associati, (MAA) presenti in altre patologie

autoimmuni associate con Polimiosite/Dermatomiosite, o nelle sindromi

in overlap con altre connettiviti. Non sono specifici, essendo risontrabili

34

Autoanticorpi miosite specifici (myositis specific

autoantibodies, MSAs)

Gli autoanticorpi miosite-specifici sono diretti verso tre bersagli proteici:

amminoacil-tRNAsintetasi ( includono gli anti JO-1)

proteina Mi-2, una elicasi;

complesso proteico denominato signalrecognitionparticle (SRP).

Anticorpi anti tRNAsintetasi:

Sono diretti contro ribonucleoproteine citoplasmatiche che intervengono nel processo di traduzione dell’RNA messaggero a livello ribosomiale. I più rilevanti per frequenza e significato clinico sono diretti contro le amminoacil-tRNAsintetasi, enzimi ad attività

sintetasica che catalizzano il legame ATP dipendente di ciascun amminoacido allo

specifico RNA di trasporto (tRNA) durante la sintesi proteica. Attualmente sono stati

individuati anticorpi contro diversi enzimi: l’anti Jo-1 è diretto contro la

istidil-tRNAsintetasi, anti PL-7 contro la treonil-istidil-tRNAsintetasi, l’anti PL-12 contro la alanil-tRNAsintetasi, l’anti OJ contro la isoleucil-tRNAsinteatasi.

Anticorpi anti Jo-1

Gli anticorpi anti-Jo-1 sono autoanticorpi specifici più comuni nella polidermatomiosite

35

nome deriva dalle iniziali del primo paziente in cui fu identificato l'autoanticorpo.

Gli anticorpiAnti-Jo-1 sono diretti contro istidil-tRNAsintetasi, un gruppo di enzimi che

catalizzano l'attacco di aminoacidi specifici ai loro tRNA durante il processo di sintesi

proteica.

L’antigene Jo-1 è tradizionalmente considerato appartenere alla categoria degli ENA (antigeni nucleari estraibili), anche se in realtà numerosi studi hanno dimostrato che tale

antigene è presente prevalentemente, se non esclusivamente, nel citoplasma55.

Questi anticorpi sono fortemente associati a diversi reperti clinici, tra cui la malattia

polmonare interstiziale (ILD), il fenomeno di Raynaud, l'artrite e le mani del meccanico 9,56

.

Altri anticorpi anti-sintetasi sono gli anti-PL-12 e PL-7, che si trovano in circa il 3-4%

dei pazienti, e l'anti-Ej e anti Oj, riscontrabili nell'1% dei pazienti53,54. Gli anticorpi

Anti-Jo1 si associano a malattia polmonare interstiziale con un'incidenza del 90%57.

La combinazione di miopatia infiammatoria, malattia polmonare interstiziale (ILD),

artrite, fenomeno di Raynaud, e mano del meccanico caratterizzano la sindrome

antisintetasi50,58.

Anticorpi Anti-SRP

Alla fine degli anni 80, alcuni autori59 hanno segnalato SRP come un target

autoantigenico nelle miositi. L'autoantigene SRP è un complesso RNP

(proteine-7SLRNA) di 54 kDa e 72 kDa.

La particella di riconoscimento del segnale (SRP) è coinvolta nella traslocazione delle

proteine di nuova sintesi nel reticolo endoplasmatico. Gli anticorpi anti-SRP sono stati

trovati in circa il 5% dei pazienti con miopatia infiammatoria e sono stati descritti quasi

36

I pazienti con anti-SRP possono presentare insorgenza acuta, grave miopatia con elevata

alterazione degli enzimi muscolari e sintomi sistemici, tra cui la disfagia che può essere

refrattaria aitrattamenti standard58.

I pazienti con Anti-SRP sembrano avere una frequenza inferiore di polmonite

interstiziale, mentre il coinvolgimento cardiaco è stato il più frequentemente

riportato9,58,62-64.

Gli anticorpi anti-SRP sono associati a miopatia grave e malattia aggressiva che può

essere difficile da controllare, anche con glucocorticoidi ad alta dose e agenti

immunosoppressori.38

Anticorpi anti Mi-2

Sono diretti contro un elicasi coinvolta nell'attivazione trascrizionale53.

Tra i pazienti con DM, gli anticorpi anti-Mi-2 sono presenti in circa il 7 per cento dei

caucasici e in circa il 30 per cento di quelli provenienti dall'America centrale65. Sono

associati all'insorgenza relativamente acuta di DM, sono tradizionalmente associati a un

classico “segno della V” e possono rispondere bene alla terapia9.

Altri autoanticorpi miosite – specifici

Altri autoanticorpi specifici miosite sono stati descritti in diverse popolazioni di pazienti

con miosite. L'utilità clinica di questi autoanticorpi in pazienti sospettati di DM o PM

non è ben accertata.

Gli autoanticorpi miosite specifici che mirano al piccolo enzima attivatore modificatore

37

La maggior parte dei pazienti con anti-SAE presentava malattia cutanea che si è

progressivamente associata alla miosite con funzionalità sistemiche tra cui la disfagia55.

Questo nuovo autoanticorpo ha una forte associazione con l'aplotipo HLA-DRB1 *

04-DQA1 * 03-DQB1 * 0366.

Tabella 2. Principali fenotipi clinici associati a MSAs

Anticorpi Quadro clinico

Anti-Jo-1 e altri anti-sintetasi Sindrome antisintetasi: esordio acuto,

interstiziopatia polmonare, febbre,

Raynaud, artrite, “mechanic’s

hands”; risposta moderata alla terapia

Anti-Mi-2 Dermatomiosite: esordio acuto,

rashcutaneo; prognosi favorevole e buona risposta alla terapia

Anti-SRP Polimiosite severa: esordio acuto, astenia

importante, impegno cardiaco; scarsa risposta alla

38

Anticorpi miosite associati (myositis associated

autoantibodies, MAA)

Anticorpi anti-PM/Scl

Questo antigene è costituito da un complesso antigenico, localizzato nel nucleolo,

formato da due proteine 110 kD (PM/Scl-100), principale autoantigene, e 80kD

(PM/Scl-75). Gli autoanticorpi principali identificati sono contro l'antigene PM/Scl-100;

in alcuni pazienti si rilevano autoanticorpi contro la proteina PM/Scl-75.

Gli anticorpi PM/Scl si rilevano nei pazienti affetti da polimiosite(5–8%), sclerodermia

(2–3%) o da sindrome overlap polimiosite/dermatiomiosite/Sclerosi sistemica(24–50%).

Anticorpi anti-Ku

L'antigene Ku ha una localizzazione nucleare, è costituito da due proteine di peso

molecolare 70 e 80 kD, ha la funzione di regolare una protein-chinasi DNA-dipendente,

che catalizza la fosforilazione di fattori di trascrizione tra i quali l'RNA polimerasi I e II.

Gli autoanticorpi anti Ku si rilevano nei pazienti affetti da sindrome overlap

miosite/altre connettiviti.

Anticorpianti Ro-52

Gli autoanticorpi anti SSA/Ro-52, oltre che essere markers specifici di Sindrome di

Sjogren, rilevabili nel LES (Lupus Eritematoso Sistemico) e nel LES neonatale, sono

presenti con maggiore frequenza in pazienti affetti da miosite associati alla positivita' per

l'antigene Jo1 . E' utile quindi ricercare gli autoanticorpi anti antigeni miosite specifici

39

ANTICORPI MIOSITE SPECIFICI ANTICORPI MIOSITE ASSOCIATI

TIF 1γ PM-SCL 100 NXP2 PM-SCL 75 SAE Ro-52(SSA) Mi-2 Ro-60(SSA) PL-7 OJ JO-1 EJ PL-12 SRP

40

1.9. Esami strumentali

Elettromiografia

L’elettromiografia è ampiamente utilizzata . Le PDM presentano una serie di reperti caratteristici:

 Fibrillazione spontanea a riposo ( potenziali d'azione motori spontanei generati dalla contrazione di singole fibre);

 Potenziali positivi a dente di sega (“onda lenta positiva, OLP”), che indicano un’aumentata attività giunzionale;

 Complessi polifasici durante la contrazione volontaria, con riduzione d’ampiezza dei potenziali d’azione delle unità motorie, che indica la perdita di tratti di fibre muscolari;

 Anomalie dell'attività inserzionale: possibile quadro di denervazione, con diminuzione di tale attività elettrica.

41

Figura 9. Tracciato elettromiografico normale

Figura 10. Tracciato emg di un paziente in fase acuta di PM: tracciato polifasico, debole ampiezza dei potenziali d'azione.

42

Figura 11. Emg in paziente affetto da PDM in fase acuta: si notano attività spontanea a riposo e presenza di onde lente positive

Risonanza magnetica nucleare

La risonanza magnetica nucleare (RMN) muscolare è molto utile per lo studio delle miositi infiammatorie, e può essere inoltre impiegata come guida per l’esecuzione della biopsia muscolare. Le immagini T1 pesate mostrano un’alterazione della normale anatomia, con aree di atrofia muscolare e sostituzione del tessuto muscolare con tessuto

adiposo. Le immagini T2 pesate mostrano arre di flogosi muscolare. Le alterazioni sono

generalmente simmetriche e a carico della muscolatura prossimale.

La risonanza magnetica sta acquisendo sempre maggiore importanza nella diagnosi di

IIM e per la guida delle opzioni di trattamento67,68. I pazienti con controindicazione

43

infiammazione, infiltrazione adiposa e atrofia . La risonanza magnetica può anche

guidare la posizione della biopsia muscolare per aumentarne la resa.

Una recente review69 ha rilevato che la risonanza magnetica aveva una sensibilità

dell'89-100% quando si utilizzavano immagini T1 pesate.

Sebbene non vi sia un chiaro consenso sull'uso dell'imaging RM per il monitoraggio

dell'attività della malattia, la risonanza magnetica può essere considerata come uno

strumento per differenziare l'attività dalla malattia cronica.

44

Ultrasonografia

L’ecografia muscolare è una metodica che consente di indagare l’entità e la localizzazione dell’infiammazione. Permette, inoltre, tramite l’utilizzo dell’eco doppler, lo studio della vascolarizzazione tissutale.

In caso di miopatia infiammatoria acuta, il riscontro ecografico più frequente è l’ipoecogenicità del muscolo, dovuta all’edema interstiziale.

In caso di miopatia infiammatoria cronica, invece, il reperto più comune è rappresentato

da aumento di tessuto fibrotico e tessuto adiposo, che si manifestano come aree

iperecogene.

Nella PM e nelle MCI prevalgono le forme degenerativo-atrofiche, caratterizzate da

iperecogenicità, mentre nella DM prevalgono gli aspetti infiammatori, caratterizzati da

ipoecogenicità del segnale, tipici delle forme acute.

Valutazione dell’impegno polmonare

La radiografia convenzionale del torace non è in grado di evidenziare alterazioni fino agli ultimi stadi di malattia, quando ormai l’interstiziopatia ha raggiunto il grado di fibrosi polmonare; pertanto tale esame non è di aiuto nella diagnosi, né nel

monitoraggio.

L’HRCT, (TC torace ad alta risoluzione) invece, è una tecnica estremamente sensibile

per lo studio dell’impegno polmonare. Con tale tecnica è possibile distinguere, analogamente a quanto rilevabile nell’interstiziopatia polmonare associata ad altre connettiviti e nelle forme idiopatiche, diversi tipi di lesioni, alcune delle quali, come

45

l’aspetto a “vetro smerigliato”, sono ritenute espressione prevalente di alveolite in fase attiva, mentre altre, come l’irregolarità dei margini pleurici, l’ispessimento

dell’interstizio e soprattutto il cosiddetto polmone “ad alveare” sono espressione di quadri di fibrosi già costituita.

La valutazione dell’impegno polmonare comprende anche prove di funzionalità respiratoria con diffusione del CO.

1.10. Diagnosi

I criteri usati classicamente sono quelli di Bohan e Peter del 1975 .

Secondo questi criteri, la diagnosi di PM è definita, probabile o possibile quando sono

presenti rispettivamente 4, 3 o 2 criteri; la diagnosi di DM è definita probabile o

46

1) Aumento enzimi muscolari 2) Debolezza muscoli prossimali 3) Alterazioni elettromiografiche 4) Alterazioni bioptiche

5) Rash cutaneo caratteristico Polimiosite  Definita: 4 criteri  Probabile: 3 criteri  Possibile: 2 criteri Dermatomiosite

 Definita: 3 criteri oltre al rush cutaneo

 Probabile: 2 criteri oltre al rush cutaneo

 Possibile: 1 criterio oltre al rush cutaneo

Tabella 4.Polimiosite- dermatomiosite (PDM): criteri di classificazione3

I criteri di Bohan e Peter hanno il limite di non distinguere le polimiositi dalle miositi da

corpi inclusi.

La diagnosi di MCI può essere sospettata sulla base delle caratteristiche cliniche e

bioumorali dell’impegno muscolare, ma la conferma definitiva si ha con l’esame

istologico, che dimostra le tipiche inclusioni nucleari e citoplasmatiche. Per ovviare a

questo, sono stati introdotti nuovi criteri classificativi2, che si basano sull’immunopatologia caratteristica di PM, DM e MCI.

La diagnosi di polimiosite viene considerata definita se un paziente ha una miopatia

47

raccolti creatina chinasi, e infiammazione repertata nella biopsia muscolare (vd.Tabella

5).

Se la biopsia presenta diffusa espressione di antigeni MHC-I ma non di cellule T o

vacuoli, la diagnosi di polimiosite è probabile . Poiché la stessa istologia può essere vista

anche in alcuni pazienti che hanno la tipica miosite da corpi inclusi, la diagnosi viene

posta prendendo un secondo campione alla biopsia e in relazione al quadro clinico.

La diagnosi di dermatomiosite è definitiva se la miopatia è accompagnata dalla

caratteristica eruzione cutanea e istopatologia. Se nessun eruzione viene rilevata, ma la

biopsia del campione è tipica per dermatomiosite, la diagnosi di dermatomiosite è

probabile; viceversa, se la tipica eruzione cutanea è presente, ma la debolezza muscolare

48

Tabella 5. Criteri di diagnosi

Polimiosite Dermatomiosite miopatica Dermatomiosite amiopatica

Definita Probabile Definita Probabile Definita

Debolezza muscolare miopatica

Presente Presente Presente Presente Assente

Reperti

elettromiograficiª

Miopatici Miopatici Miopatici Miopatici

Non specifici

Enzimi muscolariᵇ

Elevati Elevati Elevati Elevati Elevati

Biopsia muscolareᶜ infiammazion e primaria con il complesso CD8 / MHC-1 Espressione di MHC-1, assenza di infiltrati CD8 positivi Infiltrati perifascicolari, perimisiali e perivasolari; atrofia perifascicolare Infiltrati perifascicolari ,perimisiali e perivasolari; atrofia perifascicolare Reperti non specifici

49 Rash cutaneo o

calcinosi

Assente Assente Presente Non rilevabile Presente ªL’elettromiogramma (EMG) presenta il caratteristico tracciato miogeno, dovuto alla miosite, con la tipica triade: potenziali polifasici di ampiezza diminuita, potenziali di fibrillazione a riposo, scariche ripetute70

ᵇTutti gli enzimi sierici di origine muscolare risultano elevati: aldolasi, lattico-deidrogenasi, SGOT, ma l’esame più sensibile è la creatin-fosfochinasi, che aumenta fino a 50 volte in malattia attiva. Gli esami di laboratorio mostrano anche innalzamento degli indici di flogosi, in particolare la VES.

ᶜLa biopsia muscolare è il test più importante per stabilire la diagnosi2,23,71,72

. La biopsia deve essere eseguita su un muscolo colpito clinicamente o reperito con EMG ( solitamente quadricipite o deltoide).

L’esame istologico del pezzo così ricavato mostra miosite con edema e degenerazione delle fibre muscolari. Queste presentano dimensioni ineguali, con nuclei centralizzati e focolai di rigenerazione. Il secondo elemento è un’infiammazione interstiziale con reazione fibrosa.

Diagnosi differenziale

Le più comuni condizioni di debolezza muscolare dalle quali la PDM deve essere

differenziata sono quelle dovute ad alterazione del sistema nervoso centrale e periferico

e le distrofie muscolari.

Nella PDM mancano alterazioni neurologiche, mentre nei disturbi del sistema nervoso

centrale e periferico mancano le alterazioni bioumorali e strumentali caratteristici delle

miopatie.

La diagnosi differenziale con la distrofia muscolare può essere più complicata, dato che

in questa patologia si possono riscontrare aumento della CPK e alterazioni

elettromiografiche e bioptiche simili a quelle della PDM. La presenza di una storia familiare, un esordio lento e insidioso e l’interessamento dei muscoli estensori del collo fanno propendere per la diagnosi di distrofia muscolare; la presenza di segni e sintomi

50

sistemici e l’interessamento dei muscoli flessori del collo orientano verso la diagnosi di

PDM.3

La miopatia iatrogena può essere causata dall’uso di corticosteroidi o composti fluorurati; in questi casi la CPK ha valori normali e l’esame istologico risulta privo di segni di infiammazione. Anche le miopatie endocrine , da alterazioni elettrolitiche e la

polimialgia reumatica sono caratterizzate da normalità della CPK e da assenza di

infiammazione alla biopsia.

Tra le miositi infettive le più somiglianti alle PDM sono quelle virali o da parassiti,

caratterizzate da interessamento muscolare diffuso e andamento subacuto o cronico; le

miositi batteriche hanno, invece, andamento acuto.

DIAGNOSI

DIFFERENZIALI

DI

DEBOLEZZA

MUSCOLARE

 Disordini del sistema nervoso periferico e centrale  Distrofie muscolari

 Miopatie iatrogene  Miopatie endocrine

 Miopatie da alterazioni elettrolitiche  Polimialgia reumatica

 Miositi infettive (virali, batteriche, micobatteriche, fungine, parassitarie)

 Rabdomiolisi acuta

 Microembolizzazioni di ateromi o carcinomi

51

1.11. Terapia

Gli obiettivi della terapia delle PDM sono volti a migliorare la capacità di svolgere

attività della vita quotidiana e a migliorare le manifestazioni extramuscolari (rash,

disfagia, dispnea, artralgia, febbre).

Nel complesso, le dermatomiositi rispondono meglio delle polimiositi.

La terapia farmacologica delle MII si avvale principalmente dell’utilizzo di glucocorticoidi e DMARDs (DiseaseModifyingAntiRheumaticDrugs).

In alcuni pazienti, tuttavia, non è possibile ottenere un buon controllo di malattia con le

terapie tradizionali e può essere indicato ricorrere a farmaci alternativi, come

immunoglobuline endovena (IgEV) e farmaci biotecnologici (Rituximab).

Corticosteroidi

Sono i farmaci di elezione in quasi tutte le forme di PDM.

I glucocorticoidi normalizzano i livelli di enzimi muscolari sierici e migliorano o

conservano la forza muscolare.

La terapia di base prevede la somministrazione di prednisone alla dose di 1 mg / kg / die,

con dose totale in genere non superiore a 80 mg al giorno.

Dopo 4-6 settimane di alte dosi di glucocorticoidi per via orale, la dose di prednisone viene lentamente ridotta gradualmente monitorando l’attività della malattia, alla dose minima efficace utilizzando la linea guida generale (riduzione del 20-25% ogni mese)73.

Se non vi è miglioramento è consigliabile aggiungere gli immunosoppressori3 (circa il

52

monoterapia)74. La durata complessiva della terapia con glucocorticoidi per via orale è in

genere 9-12 mesi.73

Immunosoppressori.

Per la frequente mancata risposta, anche a dosi elevate, la comparsa di effetti collaterali della terapia steroidea, o per l’impossibilità di ridurre la dose di steroide a causa di riaccensioni della malattia, viene di solito aggiunto un farmaco immunosoppressore,

spesso già al momento della diagnosi. Il trattamento precoce è associato a minori danni

muscolari

Il primo immunosoppressore usato nelle PDM è stato il metotrexate per via

intramuscolare.

METOTREXATE

Il metotrexate è un antimetabolita antagonista dell’acido folico, che si lega

irreversibilmente alla diidrofolato reduttasi inibendola, con conseguente inibizione della

sintesi, riparazione e replicazione del DNA. Può essere somministrato per via

sottocutanea, con dose iniziale è di 10-15 mg alla settimana, aumentata gradualmente

fino a 20-25 mg alla settimana. Un’altra via di somministrazione è quella orale, in dosi

di 7,5-15 mg alla settimana.

Diversi studi retrospettivi hanno suggerito l'efficacia del metotrexate nei pazienti con

PM e DM, anche in quelli in cui la monoterapia iniziale con glucocorticoidi aveva

53

Poiché il metotrexate può causare fibrosi polmonare, esso dovrebbe evitato in pazienti

con malattia polmonare interstiziale associata e in pazienti con anticorpi Jo-138.

Altri immunosoppressori utilizzati nelle PDM sono l’azatioprina e la ciclofosfamide,

entrambe per via orale, alla dose di 1,5-2 mg/kg/die.

AZATIOPRINA

I nucleotidi purinici sono necessari sia per lo sviluppo e la sopravvivenza dei linfociti T

maturi; l'attivazione dei linfociti T è stata, infatti, associata ad una aumentata produzione

di purina.

L’azatioprina, un derivato della 6-mercaptopurina, è un inibitore della sintesi della de novo purina; quindi, questo farmaco esaurisce adenosina e guanosina nei nucleotidi nelle

cellule T attivate, portando ad immunosoppressione.

L’azatioprina ha mostrato un’efficacia analoga al metotrexate in studi comparativi75 ,

specialmente per il trattamento dell’interstiziopatia polmonare in corso di miosite79,80. L’azatioprina viene somministrata per via orale a partire da 50 mg / giorno con aumento della dose da 25-50 mg ogni 1-2 settimane fino a 1,5 mg / kg / giorno. Se la risposta è

inadeguata dopo 2-3 mesi di terapia, la dose può essere aumentata fino a 2 o 2,5 mg / kg

/ die. I disturbi gastrointestinali rappresentano i più comuni effetti collaterali riferiti dai

pazienti durante il trattamento con azatioprina, ai quali raramente possono aggiungersi

soppressione midollare (specialmente nei pazienti con deficit di TPMT, motivo per cui è

consigliabile eseguire prima uno screening per la assenza di tale enzima), tossicità

54 CICLOFOSFAMIDE

Si tratta di un agente alchilante in grado di interferire con il ciclo cellulare di cellule in

attiva fase di crescita o a riposo.

Il trattamento con ciclofosfamide è generalmente riservato ai pazienti con malattia

polmonare interstiziale grave o rapidamente progressiva, caratteristiche di miositi con

sovrapposizione di vasculiti sistemiche o quelli refrattari a diversi altri agenti di seconda

linea73. I motivi includono una scarsità di rapporti che suggeriscono efficacia nella

malattia primaria e la preoccupazione per i suoi gravi effetti collaterali, in particolare

soppressione midollare, epatotossicità e la, seppur rara, relazione con lo sviluppo tardivo

di neoplasie (tumore della vescica)81,82.Il dosaggio più usato è 500-750mg ogni

20-30giorni per 5-6 mesi3.

CICLOSPORINA

La Ciclosporina è un agente immunosoppressivo con azione sulle cellule T : inibisce la trascrizione dei geni dell’IL-2, impedendone così la produzione.

L’impiego della ciclosporina può essere efficace nel 50-70% dei pazienti con PM / DM refrattari alle altre terapie di prima linea a una dose fino a 150 mg due volte al giorno 4,83-86

.

IDROSSICLOROCHINA

Gli antimalarici, principalmente clorochina e idrossiclorochina, derivano dal nucleo di

chinoleina del chinino. La loro indicazione terapeutica iniziale era il trattamento di

attacchi di malaria, ma, a causa delle attività anti-infiammatorie e immuno-modulanti,

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Gli antimalarici sono stati utilizzati nel trattamento dei sintomi cutanei della

dermatomiosite almeno dal 1984, quando alcuni autori87 hanno riferito l'uso di

antimalarici nel trattamento delle miositi idiopatiche autoimmuni.

Terapia di seconda linea in pazienti con PDM

Nei pazienti che non hanno risposto a una combinazione di prednisone, metotrexate o

azatioprina, non esiste un consenso sulla terapia di seconda linea.

Le opzioni più spesso includono: terapia combinata di metotrexate e azatioprina,

immunoglobuline endovena a alte dosi (IGEV), Micofenolato mofetile o Rituximab.88

Immunoglobuline Endovena (IGEV) ad AlteDosi

Le preparazioni commerciali di IgEV contengono IgG monomeriche in concentrazione

> al 95% con presenza di tutte le sottoclassi IgG in proporzione simile a quella sierica e

trascurabili quantità di IgM, IgA ed altre proteine plasmatiche.

La modalità di azione delle immunoglobuline per via endovenosa (IVEg) è complessa,

probabilmente coinvolgente sia meccanismi Fc che o Fab-2 dipendenti89.

Le IgEV, quindi, interagiscono con diverse componenti del sistema immunitario, tra

cui: citochine, complemento, recettori Fc e diverse molecole di superficie cellulari.

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immunitario(per esempio: linfociti B e T, cellule dendritiche) e regolano un'ampia

gamma di geni.

Ad oggi, la terapia con IgEV è raccomandata nei pazienti che presentano PM / DM

refrattari a corticosteroidi, metotrexate e / o azatioprina90.

La dose standard è di 400mg/ kg per 5 giorni al mese per 3-6 mesi in infusione, ma la

dose o l'intervallo possono essere modificati in base alla gravità della malattia e la

risposta alla terapia73,91,92. I vantaggi importanti delle IGEV sono :  la sicurezza d’uso durante un'infezione attiva

 la possibilità di essere usato in concomitanza con altri agenti immunosoppressori. La terapia con IgEV è ben tollerata e il limite maggiore a un più largo utilizzo è l’elevato

costo.

Micofenolato mofetile

Un farmaco recentemente introdotto nella terapia delle PDM è il micofenolato mofetile

(MMF), un profarmaco dell’ acido micofenolico. Esso agisce come inibitore reversibile

della monofosfato deidrogenasi: inibisce la sintesi del nucleotide guanosina che, a sua

volta, provoca l'inibizione della proliferazione dei linfociti T e B .

Negli ultimi dieci anni, MMF ha guadagnato popolarità nella gestione della malattia

polmonare interstiziale miosite-associata (MA-ILD) e nella malattia polmonare

interstiziale associata a connettivopatie91,93,94.

MMF viene somministrato per via orale iniziando a 250-500 mg due volte al giorno e

aumentato di 250-500 mg ogni 1-2 settimane fino alla dose target di 1500-3000 mg / die.

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Farmaci biologici

Rituximab (RTX) è un anticorpo monoclonale chimerico che ha come bersaglio

l'antigene CD20 sulle cellule B. L'anticorpo si lega al cluster di differenziazione

20 (CD20), espresso sulle cellule B, causando l'apoptosi di queste cellule con

citotossicità anticorpo e complemento-mediata.

RTX, promuovendo la deplezione rapida e a lungo termine delle cellule B circolanti e

associate ai tessuti linfoidi, porta a un reclutamento più basso di queste cellule effettrici

in siti di deposizione di complessi immuni, riducendo così l'infiammazione e il danno

tissutale.

Poiché fino all'80% dei pazienti con IIM mostrano autoanticorpi circolanti e cellule B

all'interno delle fibre muscolari infiammate, la terapia con RTX trova un forte razionale d’impiego95,96

.

Rituximab è stato utilizzato con successo in casi refrattari alla terapia di DM e PM;

sebbene non sia ancora possibile formulare raccomandazioni precise, l'analisi globale di

tutti i casi in letteratura supporta l'utilizzo di Rituximab in alcuni pazienti con miosite

refrattaria alle terapie97,98.

Non ci sono linee guida specifiche per quanto riguarda il regime ottimale di Rituximab

nei pazienti con PM / DM; esso viene solitamente somministrato in due dosi da 1 g a