Raffaele Scarpa pdf

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INQUADRAMENTO CLINICO E PRINCIPI DI TERAPIA

DELL’ARTRITE REUMATOIDE

Raffaele Scarpa

Cattedra di Reumatologia

Scuola di Specializzazione in Reumatologia

Centro di Riferimento Regionale per la Terapia Biologica dell’Artrite Reumatoide e delle Spondiloartriti

Università degli Studi di Napoli Federico II

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Siamo più bravi ad approcciare il problema “artrite reumatoide”?

Abbiamo cure più efficaci?

1

2

(3)

Criteri per la Classificazione

dell’Artrite Reumatoide (ARA 1987)

• Rigidità mattutina di almeno un’ora

• Artrite di almeno tre gruppi articolari

• Artrite delle articolazioni delle mani

• Artrite simmetrica

• Noduli reumatoidi sottocutanei

• Fattore Reumatoide nel siero

• Alterazioni radiologiche tipiche

(erosioni ed osteoporosi iuxta-articolare)

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Farmaci sperimentali

Corticosteroidi

Terapia fisica, riposo, salicilati o altri FANS

Methotrexate, azatioprina, D- penicillamina

Antimalarici, sali d’oro, sulfasalazina

(5)

(6)

(7)

(8)

L’approccio codificato con la

“piramide” non va oltre i 2 anni complessivi di terapia.

Thompson P.W. 1985

(9)

Si nota infatti

la progressiva perdita della funzionalità articolare

la progressiva perdita della capacità lavorativa

una maggiore mortalità per eventi avversi legati alla terapia anti-infiammatoria

Scott D.L. 1987

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….i danni articolari si sviluppano nella maggior parte dei casi nei primi due

anni di malattia e sono progressivi nel tempo…

Sharp J.T. 1991

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La velocità con cui il danno articolare progredisce è dipendente dall’intensità del processo infiammatorio e dal suo persistere.

Sharp J.T. 1991

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DMARDs (methotrexate)

combinazione di DMARDs

Corticosteroidi

azatioprina, ciclofosfamide Farmaci sperimentali

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(15)

Il danno articolare è precoce:

erosioni: 10-26% entro 3 mesi 75% al II anno

Un ritardo di pochi mesi nell’introduzione dei farmaci di fondo

peggiora l’outcome

Tsakonas et Al, 2000; LandewéRBM et Al, 2002 Van der Heijde DM et AL, 1995; Machold KP,2002

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Early AR

(17)

Ma che cosa

conosciamo dell’Early AR?

(18)

Early AR

problemi basati sull’evidenza

0 2 4 6 8 10 12

1

Trattamento precoce

Trattamento dilazionato

12 24 36 48

FIGURA 2- Early AR: problemi basati sull'evidenza

Dopo una fase iniziale, la velocità di progressione radiologica è simile nei pazienti trattati precocemente e non

Media geometrica del punteggio Sharp

Tempo (mesi)

l l l l

(19)

Early AR

windows of opportunity

Nel primo anno di terapia i pazienti trattati con DMARDs, rispetto ai non trattati, presentano una ridotta progressione radiologica.

Dopo il primo anno la differenza fra i due gruppi tende ad annullarsi.

La terapia deve essere quindi precoce, ma anche incisiva con i farmaci di provata efficacia.

(20)

QUANDO INIZIA L’ARTRITE

REUMATOIDE?

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A B

A = influenza B = aterosclerosi

(22)

Genetic factors

Enviromental factors

Arthritis

(23)

Esiste una fase pre-clinica dell’artrite reumatoide ?

Esistono tests di

laboratorio e/o delle indagini strumentali che

possono evidenziarla?

Cosa intendiamo oggi per artrite?

1

2

3

(24)

Esiste una fase

pre-clinica?

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Krean Mc et al. Asynptomatic synovitis precedes clinically manifest arthritis. Arthritis Rheum. 1998

(26)

Proprietà degli anticorpi

anti-peptide citrullinato ciclico (anti-CCP)

• Nel

50%

dei casi precedono la comparsa dei sintomi

• Sono più sensibili e specifici del fattore reumatoide

• Solo parzialmente coincidono con la positività del fattore reumatoide

• Mostrano un’associazione con l’aplotipo HLA-DR4

• Sono prodotti anche a livello articolare

• Predicono una evoluzione peggiore

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È cambiato il

concetto di sinovite?

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US e RMN dimostrano l’esistenza di una sinovite

• Nel 33% dei pazienti con articolazioni dolenti ma non tumefatte

• Nel 13% dei pazienti con articolazioni dolorabili ma non tumefatte

Wakefield R Ann. Rheum. Dis. 2004

(29)

è evidente che esiste:

sinovite clinica

sinovite

strumentale

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Genetic factors

Enviromenal factors

Smoking

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In

• tests per gli anticorpi anti-peptide citrullinato ciclico (anti-CCP)

• utilizzo degli ultrasuoni e/o della RMN

• modifica dello stile di vita

Highlights

Out

•ritardare la diagnosi e l’inizio di terapie efficaci

(32)

• GENERAL CARE

• SPECIFIC THERAPY

• ADJUNCTIVE THERAPY

(33)

GENERAL CARE

PSYCHOLOGICAL SUPPORT OCCUPATIONAL THERAPY PHYSICAL THERAPY

ADJUNCTIVE DRUGS

PAIN CONTROL EDUCATION

REST

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SPECIFIC THERAPY

PRIMARY CHOICE SECONDARY CHOICE

(35)

PRIMARY CHOICE

DMARDS single or in combination (including biologicals)

SECONDARY CHOICE

Immunosuppressants

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ADJUNCTIVE THERAPY

GLUCOCORTICOIDS NON STEROIDAL ANTI- INFLAMMATORY DRUGS

ANALGESIC

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Nuova diagnosi di AR

sviluppo di linee guida cliniche basate sull’evidenza Rapido avvio del paziente al reumatologo nel caso di sospetto clinico di AR sulla base dei seguenti riscontri:

• Presenza di gonfiore a 3 o più articolazioni

• Coinvolgimento delle articolazioni MCP/MTF

• Squeeze test positivo

• Rigidità mattutina > 30 minuti

(38)

Rapido approccio specialistico

C’è evidenza che un ritardo di 12 o più settimane nell’avvio della terapia risulta nella perdita dell’opportunità di migliorare l’outcome a lungo termine

Ann Rheum Dis, 2002

sviluppo di linee guida cliniche basate sull’evidenza

(39)

La positività del fattore reumatoide, degli anticorpi anti-peptide citrullinato ciclico, l’incremento dei reattanti della fase acuta e la precoce comparsa di erosioni identificabili agli esami radiografici sono associati ad un outcome negativo.

La loro assenza alla prima visita non preclude la diagnosi o il sospetto di AR

(40)

L’uso di FANS può mascherare i segni e i sintomi alla prima visita

I corticosteroidi non devono essere prescritti prima di una diagnosi accurata

(41)

Farmaci Biologici

Sono dei DMARDs ottenuti e

“costruiti” mediante tecniche di

biologia molecolare e ingegneria

genetica partendo da molecole

biologiche.

(42)

AAnticorpi Monoclonali anti TNF INFLIXIMAB

ADALIMUMAB (D2E7)

Recettori solubili per il TNF

ETANARCEPT (recettore tipo II p75)

Farmaci Biologici anti TNF

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Biologic DMARDs in RA

Structure Human mAb sTNFR Chimeric

construct mAb

Binding target TNF-α TNF-α TNF-α

TNF-β (LT-α)

Binding affinity 2.3X10¹⁰ 10¹⁰ 1.8X10⁹ (M^-1)

Half-life ~14 days 4–5 days 8–10 days Administration sc, liquid sc, lyo iv, lyo Dose 40 mg sc eow 25 mg sc 3 (US-10)

2x wk mg/kg bw;

every 8 (US-4) wk Combination MTX, MTX (but MTX

other DMARDs, not in Europe), or mono or mono

Adalimumab Etanercept Infliximab

(44)

Traditional DMARDs vs.

TNF Antagonists

Traditional DMARDs

• Improve signs and symptoms of RA

• Have slower onset of action

• Slow radiographic progression

TNF Antagonists

• Improve signs and symptoms of RA

• Have rapid onset of action

• Inhibit

radiographic progression

Furst et al. Ann Rheum Dis 2001;60:iii2-iii5

Primer on the Rheumatic Diseases. 12^th ed. Atlanta, Ga: The Arthritis Foundation; 2001: 225-231.

(45)

*

Non-responder imputation: patients who discontinue are considered non-responders

% patients

Primary Endpoint:

ACR 50 Response at Week 52

*p<0.001 for adalimumab + MTX vs MTX

PREMIER Study

62

46

0 10 20 30 40 50 60 70 80

Adalimumab + MTX MTX

Breedveld FC et al. ACR 2004; San Antonio, US. Abstract L5/520

(46)

1.3

5.7

0 2 4 6 8

Adalimumab + MTX MTX

*

Mean ∆from Baseline

Co-primary Endpoint:

Mean Change in TSS at Week 52

PREMIER Study

(47)

Change from Baseline

Change in Total Sharp Score

* p<0.001 for adalimumab + MTX vs MTX alone and adalimumab alone

** p<0.001 for adalimumab vs MTX alone

PREMIER Study

0

1.9 0

5.5

0

10.4

0.8 1.3

3 2.1

5.7 3.5

0 2 4 6 8 10 12

0 26 52 78 104

Adalimumab + MTX Adalimumab

MTX

* *

**

*

**

(48)

∆TSS <0.5

Proportion of Patients with no Radiographic Progression

*p<0.01 for adalimumab + MTX vs MTX alone and adalimumab alone

# p<0.01 for adalimumab vs MTX

64

51

37 61

45

34

0 10 20 30 40 50 60 70 80

Adalimumab + MTX Adalimumab MTX

Week 52 Week 104

% Patients

*

#

*

#

PREMIER Study

(49)

Clinical Remission

by DAS28<2.6

*p<0.001 for adalimumab + MTX vs MTX alone and adalimumab alone

43

23 21

49

25 25

0 10 20 30 40 50 60

Week 52 Week 104

% Patients

*

PREMIER Study

(50)

ACR 70 Response

*p<0.001 for adalimumab + MTX vs MTX alone and adalimumab alone Non-responder imputation

PREMIER Study

46

26 28

47

27 28

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

Adalimumab + MTX Adalimumab MTX Week 52 Week 104

* *

% Patients

(51)

Major Clinical Response

^‡

* p<0.001 for adalimumab + MTX vs MTX alone and adalimumab alone

‡ Subjects achieving and maintaining ACR70 response for 6 continuous months over 2 years

PREMIER Study

% Patients

49

25 27

0 10 20 30 40 50 60

*

(52)

Mean ∆from Baseline

Improvement in HAQ (DI) Score

# p<0.01 for adalimumab + MTX vs adalimumab

‡ p<0.05 for adalimumab + MTX vs MTX alone and adalimumab alone

PREMIER Study

-1.1

-1

-0.9 -0.9

-0.8

-0.9

-1.1 -0.9 -0.7 -0.5 -0.3 -0.1

Year 1 Year 2

*

# ‡

Abbott Laboratories Data on File