Linee guida
Tumori epiteliali primitivi occulti (TEPO)
Edizione 2017
Aggiornamento 27 ottobre 2017
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Coordinatore Francesco Di Costanzo S.C. Oncologia Medica 1 AOU Careggi - Firenze
Segretario Lorenzo Antonuzzo S.C. Oncologia Medica 1 AOU Careggi - Firenze
Estensori Paolo Carlini UOC Oncologia Medica 1 Istituto Nazionale Tumori Regina Elena - Roma
Stefano Cordio Oncologia Medica - Azienda Ospedaliera Garibaldi - Catania Elisa Giommoni S.C. Oncologia Medica 1 AOU Careggi - Firenze
Carmelo Bengala UOC Onconogia Medica 1 - Ospedale Misericordia Az. USL 9 - Grosseto
Ernesto Mazza Diagnostica per immagini- radiologia interventistica extra- vascolare AOU Careggi - Firenze
Antonio Marchetti Dipartimento di Medicina e Scienze dell’Invecchiamento, Anatomia Patologica, Chieti
Revisori Carmine Pinto AIOM Oncologia Medica – IRCCS Arcispedale S. Maria Nuova - Reggio Emilia S.C
Elvio Russi AIRO Radioterapia – Azienda Ospedaliera S. Croce e Carle Cuneo
Paolo Delrio SICO S.C. Chirurgia Oncologia Addominale – Istituto Nazionale dei Tumori - Fondazione G. Pascale - Napo Gaetano De Rosa SIAPEC Scienze Biomediche Avanzate - Università - Napoli
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Indice
1. Figure ... 7
2. Introduzione ... 10
3. Work-Up Diagnostico ... 11
3.1 Anatomia Patologica ... 11
3.2 Immunoistochimica ... 11
3.3 Indicazioni generali per sede ... 13
4. Terapia ... 17
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Come leggere le raccomandazioni *
Le raccomandazioni cliniche fondamentali vengono presentate in tabelle e vengono corredate dalla qualità delle evidenze a supporto e dalla forza della raccomandazione.
Nel caso in cui la qualità delle evidenze sia stata valutata con metodologia SIGN (Scottish Intercollegiate Guidelines Network) la riga d’intestazione della tabella è verde, mentre è in arancione nel caso di applicazione del metodo GRADE.
Qualità dell’evidenza
SIGN (1) Raccomandazione clinica (3)
Forza della raccomandazione
clinica (2)
B
Nel paziente oncologico in fase avanzata di malattia, con dolore di diversa etiologia, la somministrazione di FANS e paracetamolo dovrebbe essere effettuata per periodi limitati e con attenzione ai possibili effetti collaterali.
Positiva debole
(1) Qualità dell’evidenza SIGN: PRECEDE LA RACCOMANDAZIONE
Nell’approccio SIGN, la qualità delle evidenze a sostegno della raccomandazione veniva valutata tenendo conto sia del disegno dello studio sia di come esso era stato condotto: il Livello di Evidenza veniva riportato nel testo a lato della descrizione dei soli studi ritenuti rilevanti a sostegno o contro uno specifico intervento.
Livelli di Evidenza SIGN
1 Revisioni sistematiche e meta-analisi di RCT o singoli RCT 1 ++ Rischio di bias molto basso.
1 + Rischio di bias basso.
1 - Rischio di Bias elevato -> i risultati dello studio non sono affidabili.
2 Revisioni sistematiche e meta-analisi di studi epidemiologici di caso/controllo o di coorte o singoli studi di caso/controllo o di coorte.
2 ++ Rischio di bias molto basso, probabilità molto bassa di fattori confondenti, elevata probabilità di relazione causale tra intervento e effetto.
2 + Rischio di bias basso, bassa probabilità presenza fattori di confondimento, moderata probabilità di relazione causale tra intervento e effetto.
2 - Rischio di Bias elevato -> i risultati dello studio non sono affidabili, esiste un elevato rischio che la relazione intervento/effetto non sia causale.
3 Disegni di studio non analitici come report di casi e serie di casi.
4 Expert opinion.
La Qualità Globale delle Evidenze SIGN veniva quindi riportata con lettere (A, B, C ,D) che sintetizzavano il disegno dei singoli studi, unitamente all’indicazione sulla diretta applicabilità delle evidenze e alla eventuale estrapolazione delle stesse dalla casistica globale.
Ogni lettera indicava la “fiducia” nell’intero corpo delle evidenze valutate a sostegno della raccomandazione; NON riflettevano l’importanza clinica della stessa e NON erano sinonimo della forza della raccomandazione clinica.
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Qualità Globale delle Evidenze SIGN
A
Almeno una meta-analisi o revisione sistematica o RCT valutato 1++ e direttamente applicabile alla popolazione target oppure
Il corpo delle evidenze disponibili consiste principalmente in studi valutati 1+ direttamente applicabili alla popolazione target e con risultati coerenti per direzione e dimensione dell’effetto
B
Il corpo delle evidenze include studi valutati 2++ con risultati applicabili direttamente alla popolazione target e con risultati coerenti per direzione e dimensione dell’effetto.
Evidenze estrapolate da studi valutati 1++ o 1+
C
Il corpo delle evidenze include studi valutati 2+ con risultati applicabili direttamente alla popolazione target e con risultati coerenti per direzione e dimensione dell’effetto.
Evidenze estrapolate da studi valutati 2++
D
Evidenze di livello 3 o 4
Evidenze estrapolate da studi valutati 2+
Dal 2016 le LG AIOM hanno abbandonato il metodo di valutazione delle evidenze secondo SIGN in quanto quest’ultimo ha deciso di integrare il GRADE che suddivide la valutazione della qualità delle evidenze in quattro livelli: MOLTO BASSA, BASSA, MODERATA, ALTA.
Per raccomandazioni prodotte dal 2016, infatti, la tabella delle raccomandazioni subisce delle leggere modifiche e si avvicina a quella derivante da tutto il processo formale GRADE.
Qualità Globale
delle evidenze Raccomandazione
Forza della raccomandazione
clinica ALTA
I pazienti con tumore pN+ oppure sottoposti a intervento resettivo senza adeguata linfoadenectomia (<D2) o anche R1 devono essere sottoposti a radiochemioterapia adiuvante (68,73)
Positiva forte
(2) LA FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE CLINICA
La forza della raccomandazione clinica viene graduata in base all’importanza clinica, su 4 livelli:
Forza della raccomandazione
clinica
Terminologia Significato
Positiva Forte
“Nei pazienti con (criteri di selezione) l’intervento xxx dovrebbe essere preso inconsiderazione come opzione terapeutica di prima intenzione”
L’intervento in esame dovrebbe essere considerato come prima opzione terapeutica (evidenza che i benefici sono prevalenti sui danni)
Positiva Debole
“Nei pazienti con (criteri di selezione) l’intervento xxx può essere preso in considerazione come opzione terapeutica di prima intenzione, in alternativa a yyy”
L’intervento in esame può essere considerato come opzione di prima intenzione, consapevoli dell’esistenza di alternative ugualmente proponibili (incertezza riguardo alla prevalenza dei benefici sui danni)
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Forza della raccomandazione
clinica
Terminologia Significato
Negativa Debole
“Nei pazienti con (criteri di selezione) l’intervento xxx non dovrebbe essere preso in considerazione come opzione terapeutica di prima intenzione, in alternativa a yyy”
L’intervento in esame non dovrebbe essere considerato come opzione di prima intenzione;
esso potrebbe comunque essere suscettibile di impiego in casi altamente selezionati e previa completa condivisione con il paziente (incertezza riguardo alla prevalenza dei danni sui benefici)
Negativa Forte
“Nei pazienti con (criteri di selezione) l’intervento xxx non deve essere preso inconsiderazione come opzione terapeutica di prima intenzione”
L’intervento in esame non deve essere in alcun caso preso in considerazione (evidenza che i danni sono prevalenti sui benefici)
(3) LA RACCOMANDAZIONE CLINICA
Deve esprimere l’importanza clinica di un intervento/procedura. Dovrebbe essere formulata sulla base del P.I.C.O.* del quesito (popolazione, intervento, confronto, outcome). In alcuni casi può contenere delle specifiche per i sottogruppi, indicate con il simbolo √.
* La descrizione complete delle metodologie applicate alle LG AIOM e la modalità di di formulazione del quesito clinico sono reperibili sul sito www.aiom.it
SIGN= Scottish Intercollagiate Guidelines Network
GRADE= Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation
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1. Figure
F ig u ra 1 : D ia g n o s i p a to lo g ic a
Tumore epiteliale a partenza sconosciuta Tumore neuroendocrino (NPO)Adenocarcinoma o carcinonaNAS * (APO) Carcinonaa cellule squamose CSPO
VEDI FIG. 2 VEDI FIG. 3 VEDI LINEE GUIDA AIOM SPECIFICHE TUMORI NEUROENDOCRINI * Non Altrimenti Specificato
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F ig u ra 2 : A d e n o c a rc in o m a a s e d e p ri m it iv a s c o n o s c iu ta
Primitivo trovatoVEDI LINEE GUIDA AIOM SPECIFICHE PER SEDEESITO DEL WORKUP DIAGNOSTICOINDICAZIONI APO localizzato
Testa collo Sovraclaveare Ascellare Mediastino Noduli polmonari Versamento Pleurico Peritoneo Retroperitoneo Linfonodi inguinali Fegato Osso Cervello
VEDI CAPITOLO «INDICAZIONI GENERALI PER SEDE» APO disseminato
PALLIAZIONE DEI SINTOMI CHEMIOTERAPIA (VEDI CAPITOLO TERAPIA) CLINICAL TRIALS
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F ig u ra 3 : C S P O
Primitivo trovatoVEDI LINEE GUIDA AIOM SPECIFICHE PER SEDEESITO DEL WORKUP DIAGNOSTICOINDICAZIONI APO localizzato
Testa collo Sovraclaveare Ascellare Mediastino Noduli polmonari multipli Versamento Pleurico Linfonodi inguinali Osso Cervello
VEDI CAPITOLO «INDICAZIONI GENERALI PER SEDE» CSPO disseminato
PALLIAZIONE DEI SINTOMI CHEMIOTERAPIA (VEDI CAPITOLO TERAPIA) CLINICAL TRIALS
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2. Introduzione
I tumori primitivi occulti (TPO) o tumori a partenza sconosciuta sono definiti come neoplasie maligne metastatiche istologicamente documentate per le quali non è possibile individuare la sede di origine primaria.
Rappresentano circa il 2-5% delle neoplasie dell’adulto e sono al settimo – ottavo posto come incidenza tra i tumori maligni, nonostante il miglioramento delle tecniche diagnostiche. L’età media al momento della diagnosi è intorno ai 60 anni. Negli USA ogni anno circa 31.000 pazienti sono diagnosticati come TPO. Una recente analisi nel database del SEER (1973-2008) ha evidenziato come la percentuale di TPO sia in diminuzione (1).
La sede del tumore primitivo è individuata nel 30% dei pazienti che si presentano inizialmente come potenziali TPO. Nei pazienti deceduti per TPO, nel 20-50% dei casi il tumore primario non è identificato neppure alla autopsia. Tuttavia altri studi autoptici hanno evidenziato che nel 27% si tratta di neoplasie primitive del polmone, nel 24% del pancreas, epatiche o delle vie biliari , rene e surrene nel 8%, del colon- retto ed apparato genitale 7% e dello stomaco nel 6% (2).
Generalmente la prognosi dei pazienti con TPO è cattiva e non è migliorata negli anni nonostante il miglioramento delle tecniche diagnostiche.
Fattori prognostici negativi sono: sesso maschile, scarso performance status (PS), diagnosi istopatologia di adenocarcinoma con metastasi a multipli organi (fegato, polmone, osso), ascite secondaria ad adenocarcinoma , metastasi peritoneali, metastasi cerebrali multiple ed adenocarcinoma con multiple lesioni polmonari, pleuriche ed ossee.
Fattori prognostici positivi includono tipi istologici scarsamente differenziati con distribuzione lungo la linea mediana, donne con carcinoma papillare della cavità peritoneale, donne con adenocarcinoma con metastasi solo ascellari, pazienti con metastasi linfonodali da SSC (che rappresentano il 2-5% di tutti i TPO), pazienti con adenopatie isolate inguinali (SCC), pazienti con tumori neuroendocrini scarsamente differenziati, maschi con metastasi osteoblastiche ed elevati valori del PSA e pazienti con piccole e singole neoformazioni resecabili.
In aggiunta, i risultati di un recente studio retrospettivo in 179 pazienti con tumore occulto suggeriscono che un buon PS, elevati livelli di albumina e basso LDH sono fattori predittivi di risposta positiva al trattamento chemioterapico (3).
I TPO nel 50% dei casi si manifestano come malattia metastatica diffusa.
I pazienti con TPO ad esordio solo linfonodale hanno una sopravvivenza mediana approssimativamente di 6- 9 mesi mentre i pazienti con malattia extranodale dai 2 ai 4 mesi.
I pazienti con fattori prognostici favorevoli hanno un range di sopravvivenza tra i 12 e i 36 mesi.
Hemminki et al. hanno condotto in una popolazione di più di 18.000 pazienti con TPO un’analisi per valutare la sopravvivenza in relazione alla istologia ed alla localizzazione, riportando una buona prognosi nei pazienti con metastasi solo linfonodali, rispetto a quelli con malattia axtra-nodale (mediana di sopravvivenza 8 mesi vs 3 mesi) (4).
I TPO possono essere suddivisi in due gruppi principali sulla base del tipo istologico: adenocarcinoma o carcinoma non ulteriormente specificato (NOS) e carcinoma squamoso (SSC).
Il Swedish family-cancer database ha evidenziato come i TPO potrebbero avere una base genetica. Il 2,8 % dei tumori occulti ha una familiarità. I TPO sono associati con un’aumentata incidenza familiare di tumori del colon retto, carcinomi renali e tumori polmonari, suggerendo che queste potrebbero essere le sedi ipotetiche di origine primaria o dove principalmente orientare la diagnostica iniziale (5).
Il clinico sulla base dell’esame istologico e della localizzazione anatomica metastatica deve orientarsi circa gli esami utili per la ricerca della sede primitiva di origine.
La strategia iniziale deve avere come principale obiettivo una certa e sicura diagnosi istopatologica e la determinazione di marker biomolecolari che possano orientare insieme alla sede anatomica su possibili organi ove la neoplasia può essere originata. Gli esami strumentali verranno eseguiti inizialmente sulla base di un possibile filo logico e successivamente estesi ad esami di approfondimento.
Nel caso di diagnosi di linfoma, melanoma, sarcoma, adenocarcinoma con PSA elevato anche in assenza del tumore primitivo l’approccio terapeutico è facilitato; in casi ove la ipotizzata sede di origine sia più generica
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il trattamento dovrà essere basato principalmente sul tipo istologico (adeno vs squamoso), sede della metastasi, marker immunoistochimici, ecc.
Bibliografia
1. Urban D, Rao A, Bressel M, et al. Cancer of unknownprimary: a population-basedanalysis of temporalchange and socioeconomicdisparities. Br J Cancer 2013;109:1318-1324
2. Pentheroudakis G1, Golfinopoulos V, Pavlidis N. Switching benchmarks in cancer of unknown primary: from autopsy to microarray. Eur J Cancer. 2007 Sep;43(14):2026-36.
3. Chen KW, Liu CJ, Lu HJ, et al. Evaluation of prognosticfactors and the role of chemotherapy in unfavorable carcinoma of unknownprimary site: a 10-year cohortstudy. BMC Res Notes 2012;5:70.
4. Hemminki K, Bevier M, Hemminki A, Sundquist J. Survival in cancer of unknownprimary site: population- basedanalysis by site and histology. AnnOncol 2011
5. Hemminki K, Ji J, Sundquist J, Shu X. Familialrisks in cancer of unknownprimary: tracking the primarysites. J ClinOncol 2011;29:435- 440.
3. Work-Up Diagnostico
3.1 Anatomia PatologicaI TPO sono classificati in 5 sottotipi sulla base della valutazione microscopica(1,2,3,4):
1. adenocarcinomi bene- moderatamente differenziati ( 60%) 2. adenocarcinomi poco differenziati- indifferenziati (29%) 3. carcinomi a cellule squamose (SCC) (5%)
4. neoplasie maligne poco differenziate (5%)
5. Tumori neuroendocrini a partenza sconosciuta (1%)
I TPO presentano spesso multiple anormalità cromosomiche e overespressioni geniche , tra cui EGFR, c- KIT/PDGFR, Ras, BCL2. HER2 e p53 risultano overespressi nel 40% e 53% (5-7).
Metodiche di immunoistochimica (IHC) vengono messe in campo per meglio definire l’origine della neoplasia, e, negli ultimi anni, anche la caratterizzazione mediante l’identificazione del profilo di espressione genica.
Il contributo del profilo di espressione genica è simile a quello della IHC in termini di accuratezza diagnostica (86% e 83% rispettivamente), mentre questa metodica non aggiungerebbe niente rispetto alla IHC dal punto di vista di clinical benefit. Pertanto, viene raccomandato l’utilizzo non indiscriminato della IHC (1 solo staining), mentre il profilo genico non può essere raccomandato come metodica standard. (8,9).
3.2 Immunoistochimica
L’analisi IHC è utile in casi di carcinomi poco differenziati o indifferenziati, e per la diagnosi patologica.
Ovviamente, per un corretto workup è indispensabile una correlazione con i dati degli esami strumentali e una stretta comunicazione con il patologo, a cui andranno fornite tutte le notizie cliniche utili a selezionare i markers IHC più idonei.
I carcinomi sono spesso positivi per un ampia serie di citocheratine e antigeni di membrana. S100 è espresso nei melanomi, nei sarcomi a cellule chiare, nei gliomi e nei tumori maligni delle guaine dei nervi periferici.
La fosfatasi alcalina placentare risulta espressa nei seminomi, in tumori germinali non seminomatosi, carcinomi polmonari, del tratto gastroenterico e genitourinario. CD45 (LCA) risulta essere altamente specifico per i linfomi non-Hodking, e può essere espresso potenzialmente in tutte le neoplasie ematologiche.
Le citocheratine a basso peso molecolare CK7 e CK20 sono le più utilizzate nei TPO. CK7 è solitamente positiva nei tumori polmonari, ovarici, dell’endometrio, della tiroide e della mammella. CK20 è solitamente espressa nei tumori del tratto gastroenterico, negli uroteliali e nel carcinoma a cellule di Merkel (10-12).
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La definizione e la combinazione della positività o meno a CK7 e CK20 possono indirizzare la diagnosi verso una specifica origine:
- CK7+/CK20-: origine polmonare, mammaria, tiroidea, pancreatica, ovarica, endometrioide, gastrica, carcinomi endocervicali, uroteliali.
- CK7-/CK20+: carcinomi colorettale, gastrico o tumore a cellule di Merkel.
- CK/-/CK20-: carcinoma della prostata, epatocarcinoma, surrene, seminomi, carcinomi renali, carcinoidi, microcitoma e carcinoma squamocellulare del polmone, carcinoma squamoso esofageo, carcinomi testa-collo, mesotelioma.
Altri markers addizionali per i carcinomi vengono utilizzati sulla base della positività o meno a CK7 e CK20 come indicato nella tabella 1. Ad esempio, la positività IHC per TTF1 può aiutare a distinguere i carcinomi tiroidei e carcinomi polmonari (TTF1+) da altri tumori CK7 positivi. La tireoglobulina è un markers specifico per i carcinomi tiroidei follicolari e papillari. La maggior parte (84%)b degli SCC poco differenziati risulta positiva a CK5 e CK6, mentre solo il 21% dei TPO non SCC sono positivi per CK5/6 (13).
Tabella 1
CK7+/CK20+ CK7+/CK20- CK7-/CK20+ CK7-/CK20-
• Carcinomi Uroteliali Uroplakina + P63+
CK5/6 -/+
• Adenocarcin oma pancreatico CEA+
Ca19.9+
MUC5-AC+
MUC2+
CDX2+/- DPC4-
• Carcinoma mucinoso ovarico MUC5-AC+
MUC2 – CDX2 +/-
• Adenocarcin oma vescicale Trombomodu lina + CDX2 +/-
• Adenocarcin oma gastrico CDX2 +/- (sottotipi)
• Colangiocarc inoma CDX2 +/- (sottotipi)
• Carcinoma mammario ER/PR+
GCFDP+
Mammoglo bina+
CEA+
• Adenocarci noma endometroi de Vimentina+
ER/PR+
CEA
• Adenocarci noma endocervic ale CEA+
Vimentina- P16+
ER/PR-
• Carcinoma sieroso ovarico WT1+
ER/PR+
Mesotelina + CEA-
• Adenocarci noma polmonare TTF1+
Napsina CK5/6- P63-
• Colangiocarc inoma CEA+
CK19+
MOC31+
Ca19.9+
CDX2 +/- HepPar1-
• Carcinoma polmonare a piccole cellule TTF1+
Sinaptofisina +
Cromogranin a+
CD56+
P63-
• Mesotelioma Calretinina+
WT1+
CK5/6+
Trombomodu lina+
D2-40+
Mesotelina+
P63- CEA- MOC31- Ber-EP4- TTF1-
• Carcinoma tiroideo TTF1+
Tireoglobul ina+
CEA(midoll are)
• Ca squamoso della cervice P16+
• Tumori delle ghiandole salivari
• Carcinomi uroteliali
• Adenocarci noma pancreatic o CDX2 +/- DPC4-
• Adenocarci noma gastrico CDX2 +/-
• Adenocarci noma colorettale CDX2+
CEA+
MUC2+
MUC5AC-
• Carcinoma a cell di Merkel Sinaptofisin a+
Cromograni na+
CD56+
• Adenocarci noma gastrico CDX2 +/- (sottotipi)
• Adenocarci noma prostatico PSA+
PAP+
CEA- Uroplachina -
Trombomod ulina- P63- CK5/6-
• SCC P63+
CK5/6+
Trombomod ulina
• Carcinoma renale Vimentina+
Marker RCC CD10+
CEA-
• Epatocarci noma HepPar1+
pCEA+
CD10+
MOC31- CK19-
• Carcinoma surrenalico Inibina+
Calretinina + Melana+
Vimentina+
CEA-
• Tumori germinali non seminoma PLAP+
EMA- Tumori del sacco vitellino:
Alfa- fetoproteina + Ca embrionale : OCT3/4+
CD30+
• Mesoteliom a (1/3 dei casi)
• Carcinoma polmonare a piccole cellule
• Adenocarci noma gastrico CDX2+/- (sottotipi)
Adattato da NCCN Guidelines V 1.2015
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Profilo molecolare
Vari studi hanno cercato di definire i profili molecolari più idonei per la identificazione dell’ origine dei TPO (14,15).
Un profilo di espressione genica che include l’analisi in real time quantitative reverse trascription polymerase chain reaction (qRT-PCR) di prodotti di 10 geni è stato sperimentato da Talantov et al.
Questo pannello ha dimostrato un’ accuratezza del 78% nell’identificare il tessuto di origine ( polmone, mammella, pancreas, ovaio e prostata) in una serie di carcinomi metastatici. In uno studio retrospettivo, tale analisi è risultata di sempice esecuzione in 104 pazienti con TPO, con l’identificazione del presunto tessuto di origine nel 61% dei casi ( 16).
Una analisi qRT-PCR basata sull’analisi di 92 geni è stata sviluppata successivamente ed è disponibile in commercio. Essa ha dimostrato un tasso di circa 74-77% di accuratezza diagnostica per l’identificazione del tumore primitivo, quando comparata a diagnosi istopatologia e/o IHC. In uno studio prospettico a singolo gruppo questa metodica ha ottenuto una mediana di sopravvivenza (mOS) di 12,5 mesi per i pazienti che avevano ricevuto terapie sito-specifiche indirizzate dall’analisi genica, un dato molto favorevole in relazione ai dati relativi alla terapia su base empirica (17).
Approcci con microarray per la valutazione del profilo di espressione genica sono stati sviluppati nel corso degli ultimi anni. Un primo test, valuta 1550 geni , ed ha ottenuto un 88% di sensibilità e un 99% di specificità per la diagnosi in caso di TPO in uno studio multicentrico in doppio cieco di valutazione (18).
Attualmente è in corso lo studio di fase III GEFCAPI 04 per valutare prospetticamente la differenza in termini di PFS tra pazienti con TPO trattati empiricamente e pazienti sottoposti ad una valutazione di 495 geni , che in uno studio di fattibilità avrebbe dimostrato di poter modificare il management dei TPO in almeno il 50% dei casi (19).
Un altro pannello in microarray su 2000 geni è stato valutato tramite uno studio multicentrico di confronto con IHC , ed ha dimostrato una accuratezza diagnostica maggiore rispetto alla IHC , soprattutto per quanto riguarda le forme poco differenziate ed indifferenziate (20).
Esistono inoltre analisi di MicroRNA (miRNA) sviluppate recentemente, valutate sia retrospettivamente che prospetticamente. Un pannello di 48 mRNA ha dimostrato una accuratezza diagnostica che va tra l’85% e l’89% dei casi. Una analisi di microarray di seconda generazione che valuta i livelli di 64 diversi mRNA per identificare 42 istotipi tumorali ha dimostrato una sensibilità di circa l’85% (20).
Diversi studi prospettici sono attualmente in corso per definire il beneficio dell’utilizzo delle nuove tecniche di definizione del profilo genico nei TPO: non è infatti ancora chiaro quale sia il reale impatto clinico se utilizzate per la decisione terapeutica. I dati disponibili fino ad adesso non permettono di raccomandare l’uso di routine dei profili di espressione genica nel management dei TPO.
3.3 Indicazioni generali per sede
I Pazienti con sospetto tumore primario occulto si presentano generalmente dopo essere stati sottoposti a biopsia o altre tecniche mini invasive di diagnostica cito-istopatologica. Sebbene l'esame istologico sia nella maggior parte dei casi più complesso da ottenere rispetto al citologico permette di ottenere una maggior accuratezza diagnostica, pertanto la valutazione del Patologo è fondamentale e nel caso il materiale ottenuto non sia sufficiente può essere necessaria una ulteriore biopsia e in alcuni casi può essere necessario eseguire anche un biopsia escissionale.
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Il Work-up iniziale prevede una completa valutazione della storia clinica, un accurato esame fisico ed un profilo ematologico ed ematochimico.
Adenocarcinoma a possibile origine mammaria
Una diagnosi di adenocarcinoma con linfonodi ascellari positivi e linfonodi mediastinici in una donna è suggestiva di tumore ad origine mammaria. Utile in questi casi eseguire la determinazione dei recettori ormonali (RE/RPgr), che se positivi possono orientare per l’origine mammaria del tumore. Anche la presenza di adenocarcinoma in linfonodi sopraclaveari, linfonodi retroperitoneali, polmone, peritoneo, fegato, osso o encefalo in una donna può essere indicativa di tumore di origine mammaria. In tutti questi casi è indicato eseguire una mammografia. Esami di approfondimento come la risonanza magnetica (RM) mammaria dovrebbero essere eseguiti in caso di mammografia non diagnostica o nel caso di conferma istopatologica di carcinoma mammario. La RM mammaria dovrebbe essere eseguita anche quando la mammografia non appare adeguata per valutare l’estensione della malattia in particolare in donne con tessuto mammario denso, linfonodi ascellari positivi e sospetto tumore mammario primitivo occulto; inoltre è utile per la valutazione della parete toracica (1). La RM mammaria permesso di identificare la sede primitiva del tumore in circa il 75 % delle pazienti con adenopatie ascellari patologiche indipendentemente dalla densità mammaria (2,3,28). In donne con malattia subclinica la RM mammaria consente l’identificazione del tumore di mammella nel 50% dei casi(29). In donne con interessamento mediastinico ed in assenza di evidenza di tumore mammario primitivo, il caso dovrebbe essere ridiscusso con il patologo per determinare se ulteriori analisi potrebbero essere di aiuto nel differenziare tra un tumore di origine mammaria ed un tumore di origine polmonare non a piccole cellule. Nel sospetto di tumore di origine polmonare non a piccole cellule dovrebbe essere eseguita una TC torace con mdc ev (28). In caso di diagnosi non conclusiva bisognerebbe anche eseguire una TC PET (37).
Adenocarcinoma a possibile origine germinale
Interessamento di linfonodi mediastinici in pazienti con diagnosi di adenocarcinoma può suggerire una possibile origine germinale, come anche una massa retroperitoneale in uomini di età < 65 anni: in tali casi è indicato Il dosaggio di -HCG ed -fetoproteina. Nel caso di pz di sesso maschile con livelli elevati di - HCG ed -fetoproteina in presenza di massa mediastinica o retroperitoneale, dovrebbe essere sempre eseguita una ecografia testicolare.
In pazienti con interessamento mediastinico nei quali il work-up non indica un tumore a cellule germinali, il caso dovrebbe essere ridiscusso con il patologo per determinare se ulteriori analisi potrebbero essere di aiuto nel differenziare tra un tumore di origine germinale testicolare o ovarica ed un tumore di origine polmonare non a piccole cellule. Sia Nel sospetto di tumore germinale che di tumore di origine polmonare non a piccole cellule dovrebbe essere eseguita una TC torace e addome con mezzo di contrasto endovena (28).
Adenocarcinoma a possibile origine ovarica
Un tumore epiteliale a possibile origine ovarica è da sospettare in presenza di localizzazioni patologiche in sede peritoneale, retroperitoneale, inguinale, ma anche mediastinica o polmonare. Il dosaggio del CA 125 è sempre raccomandato in questi casi come anche una consulenza ginecologica se clinicamente indicato.
Un’ecografia endovaginale (37) dovrebbe essere eseguita allo scopo di valutare gli annessi e nei casi dubbi anche una RM dello scavo pelvico che nella diagnosi di malignità ovariche ha una sensibilità del 90%, una specificità dell'89%, un valore predittivo positivo del 96% e un valore predittivo negativo del 78% ed è spesso in grado di differenziare correttamente le masse pelviche maligne e benigne (29,30).
Adenocarcinoma a possibile origine prostatica
Tutti gli uomini con età > 40 anni con diagnosi di adenocarcinoma o carcinoma NOS ad eccezione di quei pazienti con metastasi a localizzazione esclusiva a livello cerebrale o epatica dovrebbero eseguire un
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dosaggio del PSA. Tutti gli uomini che si presentano con metastasi ossee o metastasi in sedi multiple dovrebbero eseguire un dosaggio del PSA indipendentemente dall’età. In caso di PSA incrementato potrebbe essere utile eseguire una PET con colina allo scopo di valutare eventuali captazioni sia nella prostata che a livello delle lesioni secondarie. Tuttavia, l'evidenza attuale evidenzia limitazioni importanti in termini di applicabilità in scenari clinici comuni. (31).
Tumori a possibile origine neuroendocrina
Prima di effettuare una biopsia o di eseguire interventi su masse del surrene deve essere posto il sospetto di neoplasie secernenti della ghiandola surrenalica o di una sindrome da carcinoide.
Nel caso di masse surrenaliche è utile il dosaggio delle catecolamine sulle urine delle 24 ore. Nel caso di sospetto feocromocitoma o paraganglioma prima della biopsia o della manipolazione chirurgica deve essere effettuato un trattamento con alfa-bloccanti.
Nel caso di sospetto tumore neuroendocrino secernente è richiesta premedicazione con Octreotide prima della biopsia o della manipolazione chirurgica.
Il work-up iniziale comprende TC multistrato, scintigrafia con somatostatina, esofago-gastro-duodenoscopia, colonscopia, ecoendoscopia digestiva. Nel caso di forme scarsamente differenziate sono da considerare FDG-PET ed imaging encefalico (4). Nel caso in cui il work-up iniziale non fosse sufficiente per individuare il tumore primitivo, è utile uno studio dell’intestino tenue con entero RM, entero TC o videocapsula (34,35).sulla base dei sintomi e delle caratteristiche delle immagini radiologiche. Generalmente è preferibile l’entero-TC all’entero-RM in quanto meno gravata da artefatti causati dai movimenti del pz. (vedi LG AIOM NEN).
Adenocarcinomi a possibile origine dal distretto urinario, pancreas-vie biliari, fegato
In pazienti con malattia peritoneale o interessamento epatico, nel sospetto di tumore primitivo di origine dal distretto bilio-pancreatico, il dosaggio del CA 19.9 può essere utile (5), ma si dovrebbe eseguire anche una TC addome con mdc e in alcuni casi può essere utile uno studio RM addome con mdc (con la possibilità di impiego di mdc epatospecifici). Una PET-TC o una scintigrafia ossea con eventuali Rx mirati o TC su segmenti scheletrici sono da consigliare in caso di dolore a livello osseo. Nel caso di presentazione con massa retro peritoneale a verosimile origine dal tratto genito-urinario dovrebbe essere eseguita una citologia urinaria e successivamente un esame cistoscopico. In caso di citologia e cistoscopia negative si dovrebbe prendere in considerazione un’uro-TC, in casi selezionati è da prendere in considerazione anche l’ureteroscopia (Vedi pagina 11 e 12 delle linee guida AIOM 2016 dei Tumori dell’Urotelio).
Nel sospetto carcinoma di possibile origine epatica deve essere eseguito il dosaggio dell’ -fetoproteina ma si devono sempre eseguire anche un’ecografia dell’addome e un esame TC o RM con mezzo di contrasto endovena (32,33,39).
Carcinomi squamo-cellulari
Un carcinoma squamo-cellulare può essere presente in linfonodi della regione delle testa-collo, in regione sopra-claveare, ascellare ed inguinale. Nel caso di adenopatie in regione inguinale sono da consigliare una TC dell’addome completo, una valutazione dei genitali esterni, ed una endoscopia anale.
Una PET-TC o una Scintigrafia ossea con eventuali Rx o esami TC mirati su segmenti scheletrici possono essere eseguiti in caso di dolore a livello osseo. In caso di adenopatie ascellari è da consigliare una TC del torace. In caso di adenopatie in regione sopraclaveare o della regione testa-collo, è ragionevole sospettare un tumore del distretto testa-collo ed è indicata la TC o la RM testa-collo e la TC torace. La PET-TC dovrebbe essere eseguita se altri esami non hanno evidenziato un tumore primitivo (37).
Sia la TC PET F-fluoro-2-deossiglucosio che la TC consentono il rilevo dei siti metastatici
nella maggioranza dei casi mentre sono in grado di scoprire il tumore primitivo in una minoranza di pazienti.
I risultati della letteratura consigliano di impiegare queste due metodiche all’inizio del percorso diagnostico
16
per migliorare l'accuratezza della stadiazione del cancro e per aumentare le possibilità di rilevare la sede del tumore primitivo (38).
Test per HPV ed EBV. Un test HPV positivo suggerisce fortemente la presenza di tumore primario alla tonsilla o base linguale (6,7).
Bibliografia
1. Greco FA, Hainsworth JD. Cancer of Unknown Primary Site. In: DeVita VT, Lawrence TS, Rosenburg SA, eds.
DeBita, Hellman, and Rosenberg's Cancer: Principles & Practice of Oncology. Vol. 2 (Chapter 56) (ed 8th).
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2008:2363- 2387.
2. Hainsworth JD, Greco FA. Treatment of patients with cancer of an unknown primary site. N Engl J Med 1993;329:257-263.
3. Hainsworth JD, Johnson DH, Greco FA. Poorly differentiated neuroendocrine carcinoma of unknown primary site.
A newly recognized clinicopathologic entity. Ann Intern Med 1988;109:364-371.
4. Moertel CG, Kvols LK, O'Connell MJ, Rubin J. Treatment of neuroendocrine carcinomas with combined etoposide and cisplatin. Evidence of major therapeutic activity in the anaplastic variants of these neoplasms. Cancer 1991;68:227-232.
5. Briasoulis E, Tsokos M, Fountzilas G, et al. Bcl2 and p53 protein expression in metastatic carcinoma of unknown primary origin: biological and clinical implications. A Hellenic Co-operative Oncology Group study. Anticancer Res 1998;18:1907-1914.
6. Stelow EB, French CA. Carcinomas of the upper aerodigestive tract with rearrangement of the nuclear protein of the testis (NUT) gene (NUT midline carcinomas). Adv Anat Pathol 2009;16:92-96.
7. French CA, Kutok JL, Faquin WC, et al. Midline carcinoma of children and young adults with NUT rearrangement.
J Clin Oncol 2004;22:4135-4139.
8. Handorf CR, Kulkarni A, Grenert JP, et al. A multicenter study directly comparing the diagnostic accuracy of gene expression profiling and immunohistochemistry for primary site identification in metastatic tumors. Am J Surg Pathol 2013;37:1067-1075.
9. Weiss LM, Chu P, Schroeder BE, et al. Blinded comparator study of immunohistochemical analysis versus a 92- gene cancer classifier in the diagnosis of the primary site in metastatic tumors. J Mol Diagn 2013;15:263-269.
10. Chu PG, Weiss LM. Keratin expression in human tissues and neoplasms. Histopathology 2002;40:403-439.
11. Chu P, Wu E, Weiss LM. Cytokeratin 7 and cytokeratin 20 expression in epithelial neoplasms: a survey of 435 cases. Mod Pathol 2000;13:962-972.
12. Varadhachary GR, Abbruzzese JL, Lenzi R. Diagnostic strategies for unknown primary cancer. Cancer 2004;100:1776-1785.
13. Bahrami A, Truong LD, Ro JY. Undifferentiated tumor: true identity by immunohistochemistry. Arch Pathol Lab Med 2008;132:326-348.
14. Varadhachary G. New strategies for carcinoma of unknown primary: the role of tissue-of-origin molecular profiling. Clin Cancer Res 2013;19:4027-4033.
15. Hainsworth JD, Greco FA. Gene expression profiling in patients with carcinoma of unknown primary site: from translational research to standard of care. Virchows Arch 2014;464:393-402.
16. Varadhachary GR, Talantov D, Raber MN, et al. Molecular profiling of carcinoma of unknown primary and correlation with clinical evaluation. J Clin Oncol 2008;26:4442-4448.
17. Greco FA, Lennington WJ, Spigel DR, Hainsworth JD. Molecular profiling diagnosis in unknown primary cancer:
accuracy and ability to complement standard pathology. J Natl Cancer Inst 2013;105:782-790.
18. Van Laar RK, Ma XJ, de Jong D, et al. Implementation of a novel microarray-based diagnostic test for cancer of unknown primary. Int J Cancer 2009;125:1390-1397.
19. Gross-Goupil M, Massard C, Lesimple T, et al. Identifying the primary site using gene expression profiling in patients with carcinoma of an unknown primary (CUP): a feasibility study from the GEFCAPI. Onkologie 2012;35:54-55.
20. Pentheroudakis G, Pavlidis N, Fountzilas G, et al. Novel microRNA- based assay demonstrates 92% agreement with diagnosis based on clinicopathologic and management data in a cohort of patients with carcinoma of unknown primary. Mol Cancer 2013;12:57.
21. Bleicher RJ1, Morrow M. MRI and breast cancer: role in detection, diagnosis, and staging.Oncology (Williston Park). 2007 Nov;21(12):1521-8
22. Buchanan CL1, Morris EA, Dorn PL, Borgen PI, Van ZeeKJ.Utility of breast magnetic resonance imaging in patients with occult primary breast cancer.Ann SurgOncol. 2005 Dec;12(12):1045-53.
23. Olson JA Jr1, Morris EA, Van Zee KJ, Linehan DC, Borgen PI. Magnetic resonance imaging facilitates breast conservation for occult breast cancer. Ann SurgOncol. 2000 Jul;7(6):411-5.
17
24. Moller AK, Loft A, Berthelsen AK et al.: 18-FDG PET/CT as a diagnostic tool in patients with extracervical carcinoma of unknown primary site: a literature review. Oncologist 2011, 16:445-51
25. Varadhachary GR1, Abbruzzese JL, Lenzi R. Diagnostic strategies for unknown primary cancer. Cancer. 2004 May 1;100(9):1776-85.
26. Begum S, Gillison ML, Nicol TL, WestraWH.Detection of human papillomavirus-16 in fine-needle aspirates to determine tumor origin in patients with metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck. Clin Cancer Res.
2007 Feb 15;13(4):1186-91.
27. Fakhry C, GillisonML.Clinical implications of human papillomavirus in head and neck cancers.JClinOncol. 2006 Jun 10;24(17):2606-11.
28. Massard, C. et al. Carcinomas of an unknown primary origin. diagnosis and treatment. Nat. Rev. Clin. Oncol. 8, November 2011.
29. Vaes E. et al. Differential diagnosis of adnexal masses: sequential use of the risk of malignancy index and HistoScanning, a novel computer-aided diagnostic tool. Ultrasound in Obstetrics and Gynecology, Volume 39, Issue 1, January 2012, Pages 91–98.
30. Obeidat B.R. et al. Risk of malignancy index in the preoperative evaluation of pelvic masses. International Journal of Ginecology and Obstetrics. Volume 85, Issue 3, June 2004, Pages 255–258
31. Umbehr M. H. et al. The Role of 11C-Choline and 18F-Fluorocholine Positron Emission Tomography (PET) and PET/CT in Prostate Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. European Urology. July 2013Volume 64, Issue 1, Pages 106–117.
32. Oliva MR. Et al. Liver cancer imaging, role of CT, MRI, US and PET. Cancer Imaging 2004; 4(Spec No A):S42-46 33. Fowler K.J. et al. Magnetic Resonance Imaging of Focal Liver Lesions: Approach to Imaging Diagnosis.
Hepatology 2011; 54: 2227-2237.
34. Minordi L.M. et al. Multidetector CT in small-bowel neoplasms, La Radiologia Medica, Edizioni Minerva Medica, Torino, 2007, 112: 1013-1025.
35. Golder S.K. et al. Comparison of capsule endoscopy and magnetic resonance (MR) enteroclysis in suspected small bowel disease. International Journal of Colorectal Disease. March 2006, Volume 21, Issue 2, pp 97–104.
36. Taylor M.B. et al. Carcinoma of unknown primary: key radiological issues from the recent National Institute for Health and Clinical Excellence guidelines. The British Journal of Radiology, 85 (2012), 661-671.
37. Tomuleasa C. et al. How to Diagnose and Treat a Cancer of Unknown Primary Site. Gastrointestin Liver Dis, March 2017 Vol. 26 No 1: 69-79
38. Deonarine P. et al. The role of 18F-fluoro-2-deoxyglucose positron emission tomography/computed tomography in the management of patients with carcinoma of unknown primary. Scottish Medical Journal; 58(3) 154–162;2013.
39. Calistri L, et al. Focal Liver Lesions Classification and Characterization: What Value Do DWI and ADC Have? J Comput Assist Tomogr. 2016 Sep-Oct;40(5):701-8.
4. Terapia
In tutti i casi in cui gli esami strumentali permetteranno di individuare il tumore primitivo il trattamento sarà effettuato secondo le Linee Guida AIOM relative alla sede primitiva del tumore.
La chemioterapia sarà presa in considerazione nei pazienti sintomatici (PS 1-2) o nei pazienti asintomatici (PS 0) e con un tumore aggressivo.
Il regime di chemioterapia sarà basato sul tipo istologico del cancro. (vedi TAB 1a; 1b; 2a;2b) Adenocarcinoma primitivo occulto (APO)
L’adenocarcinoma primitivo occulto (APO) rappresenta l’80% di tutti i TPO.
In alcuni casi, le sedi di presentazione, le conoscenze epidemiologiche delle neoplasie e le caratteristiche del paziente possono orientare il tipo di trattamento chemioterapico.
I pazienti con localizzazioni di adenocarcinoma a livello dei linfonodi sopraclaveari o del distretto cervico- facciale dovrebbero essere trattati come TPO della testa e del collo, mentre le localizzazioni linfonodali mediastiniche come tumori polmonari non a piccole cellule (NSCLC).
Le pazienti con localizzazioni peritoneali o ascite dovrebbero essere trattate come una possibile primitività ovarica.
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La presentazione nelle donne di adenocarcinoma localizzato a livello dei linfonodi ascellari o con markers mammari positivi depone per una probabile origine mammaria e le pazienti dovrebbero essere trattate in tal senso.
Il riscontro di adenocarcinoma localizzato a livello del mediastino può derivare con maggiore probabilità o da un tumore di origine germinale o da un NSCLC.
In questi casi il trattamento raccomandato dipende dall’età del paziente al momento della diagnosi. Pazienti che hanno meno di 40 anni dovrebbero essere trattati come tumori testicolari o ovarici.
I pazienti con età compresa tra 40 e 50 anni possono essere trattati come NSCLC o in alternativa come tumori testicolari o ovarici.
I pazienti con età superiore ai 50 anni dovrebbero essere trattati come NSCLC.
Altre localizzazioni di APO non sono associate con una probabile origine del tumore primitivo. In questi casi le raccomandazioni sono più generali e implicano trattamenti locali e sistemici. Ad esempio in pazienti con APO con localizzazione ai linfonodi ascellari è raccomandata l’asportazione chirurgica seguita da radioterapia con o senza chemioterapia.
Guarischi et. al. in una revisione retrospettiva monocentrica di 56 casi di TPO con localizzazione linfonodale inguinale trattati con dissezione o con radioterapia riportano una sopravvivenza a 5 anni del 27%. Non sembrano esservi differenze significative in termini di OS per i pazienti trattati con chirurgia o con radioterapia che può quindi essere considerata una valida alternativa in casi selezionati (1) (livello di evidenza 3).
In caso di localizzazioni ossee isolate a rischio di frattura specie in pazienti con buon PS potrà essere proposta sia la chirurgia che la radioterapia a scopo palliativo.
Carcinoma Squamoso Primitivo Occulto (CSPO)
Per quanto concerne la variante del Carcinoma Squamoso Primitivo Occulto (CSPO) rappresenta il 5% di tutti i TPO e può avere vari sedi metastatiche più frequenti di presentazione: linfonodi del collo, linfonodi sopraclaveari, linfonodi inguinali o a livello osseo.
I pazienti con localizzazioni sopraclaveari e del distretto cervico-facciale dovrebbero essere trattati come tumori della testa e del collo mentre le localizzazioni ai linfonodi mediastinici come NSCLC.
In caso di localizzazioni ossee isolate a rischio di frattura specie in pazienti con buon PS potrà essere proposta sia la chirurgia che la radioterapia a scopo palliativo.
Generalmente i pazienti con sedi linfonodali nei distretti sovraclaveare, ascellare ed inguinale vengono trattati con la dissezione linfonodale. Dopo la chirurgia, in alcuni casi, può essere proposto un trattamento chemioterapico.
La radioterapia può essere presa in considerazione per il controllo locale della malattia, ad esempio in caso di coinvolgimento linfonodale bilaterale.
In pazienti con CSPO e metastasi linfonodali al collo, una valutazione retrospettiva di singola istituzione evidenzia che solo una piccola parte di pazienti (5/28, 17%) viene sottoposta a chemioterapia “adiuvante”
dopo chirurgia radicale seguita da radioterapia o dopo radioterapia definitiva. La OS a 5 anni si attesta intorno al 40% mentre il controllo locale è del 72,7% (2) (Livello di evidenza: 3).
In una analisi retrospettiva che ha valutato pazienti con CSPO N1-N3 sottoposti a chirurgia radicale seguita da combinazione di RT e CT concomitante sono stati ottenuti tassi di OS a 2 e 5 anni rispettivamente del 71±6% e 48±7. Il tasso di RFS a 2 e 5 anni è stato 58±6% e 48%±7%. Non si osserva un vantaggio della associazione RTCT rispetto alla RT monolaterale postoperatoria in termini di OS e RFS (3) (livello di evidenza 3).
Qualità dell’evidenza
SIGN
Raccomandazione clinica
Forza della raccomandazione
clinica D
Nei pazienti con metastasi linfonodali da CSPO occulto dopo chirurgia radicale e radioterapia può essere proposto un trattamento chemioterapico “adiuvante”
Positiva debole
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Tumori Neuroendocrini Primitivi Occulti (TNPO)
Il trattamento dei TNPO sarà effettuato secondo le Linee Guida AIOM relative alla sede primitiva del tumore.
Si tratta di neoplasie non molto frequenti il cui comportamento clinico dipende dal grading e dal loro grado di differenziazione (4) rappresentando un sottogruppo prognostico favorevole dei TEPO essendo molto spesso responsivi alla polichemiterapia, in una minoranza dei casi, rendono possibile una sopravvivenza a lungo termine (5)
Bibliografia
1. Guarischi A, Keane TJ, Elhakim T. Metastatic inguinal nodes from an unknown primary neoplasm. A review of 56 cases. Cancer 1987;59:572-577
2. Christiansen H, Hermann RM, Martin A, et al. Neck lymph node metastases from an unknown primary tumor retrospective study and review of literature. Strahlenther Onkol. 2005 Jun;181(6):355-62.
3. Fakhrian K, Thamm R, Knapp S Radio(chemo)therapy in the management of squamous cell carcinoma of cervical lymph nodes from an unknown primary site. A retrospective analysis.
Strahlenther Onkol. 2012 Jan;188(1):56-61.
4. Spigel DR: Spigel DR, Hainsworth JD, Greco FA. Neuroendocrine carcinoma of unknown primary site. Semin Oncol. 2009;36:52-9
5. Hainsworth JD, Johnson DH, Greco FA. Poorly differentiated neuroendocrine carcinoma of unknown primary site. A newly recognized clinicopathologic entity. Ann Intern Med 1988;109:364-371
Chemioterapia
Sin dal 1980 sono apparsi in letteratura diversi schemi di trattamento polichemioterapico che comprendevano generalmente l’associazione del cisplatino o carboplatino con il 5-fluorouracile. Sono state riportate percentuale di risposte obiettive (RR) comprese tra il 20% ed il 35% ed una sopravvivenza mediana (OS) tra i 5 ed i 10 mesi, le forme di adenocarcinoma scarsamente differenziato o indifferenziato mostravano una maggiore responsività al trattamento rispetto alle varianti bene o moderatamente differenziate (1-7).
In anni più recenti studi di fase II hanno impiegato nuove combinazioni farmacologiche che includevano l’utilizzo dei taxani si sono dimostrate efficaci nel trattamento dei TPO.
Nel 2012 una revisione sistematica dei trials di chemioterapia condotti in pazienti con TPO e presentazione sfavorevole ha concluso che non esiste uno specifico regime che possa essere raccomandato come terapia standard (8) (livello di evidenza 1+).
In una recente meta-analisi che includeva 32 studi sono stati evidenziati significativi benefici in sopravvivenza per i regimi a base di taxani, con un prolungato tempo di sopravvivenza mediana di 1,52 mesi (P=0.03) e un più alto tasso di sopravvivenza a 1 anno del 6,25% (P=0.05), ma il vantaggio non è sostenuto a 2 anni (9) (livello di evidenza 1+).
Dall’analisi degli studi emergeva una limitata efficacia con rare risposte complete ed una tossicità non trascurabile sicchè il trattamento farmacologico veniva indicato soltanto in pazienti con malattia avanzata, buon PS, sintomatici e con malattia aggressiva (9).
Qualità dell’evidenza
SIGN
Raccomandazione clinica
Forza della raccomandazione
clinica B
Nei pazienti con malattia metastatica il candidati a ricevere chemioterapia, un trattamento con regimi contenenti taxani può essere preferito
Positiva debole
