L. Sciacca, A. Tumminia, F. Insalaco, F. Tata, S. Squatrito
Dipartimento di Biomedicina Clinica e Molecolare, Sezione Endocrinologia, Università di Catania, Ospedale Garibaldi Nesima, Catania
Corrispondenza: prof.ssa Laura Sciacca, Università di Catania, Endocrinologia, Ospedale Garibaldi Nesima, via Palermo 636, 95122 Catania
e-mail: lsciacca@unict.it
G It Diabetol Metab 2013;33:141-146 Pervenuto in Redazione il 04-03-2013 Accettato per la pubblicazione il 16-04-2013 Parole chiave: recettore dell’insulina, isoforme del recettore dell’insulina, recettore dell’IGF-1, insulina, iperglicemia
Key words: insulin receptor, insulin receptor isoforms, IGF-1 receptor, insulin, hyperglycemia
Rassegna
Meccanismi di diabete e cancro
RIASSUNTO
Il diabete mellito è associato a un rischio aumentato di diversi tipi di tumore. È verosimile che in soggetti diabetici lesioni preneo- plastiche e tumori “in situ” possano, in determinate condizioni ambientali, più facilmente progredire a tumori clinicamente evi- denti. Durante la vita le cellule vanno incontro a mutazioni che vengono “corrette” da vari meccanismi che sorvegliano la repli- cazione cellulare. La perdita di controllo da parte dei controllori è responsabile di modifiche genetiche che rendono suscettibile la cellula a trasformazione neoplastica. Perché si abbia la com- parsa di un tumore comunque sono necessarie delle condizioni che ne permettano lo sviluppo. L’associazione del diabete con il cancro è molto complessa per l’eterogeneità delle due patolo- gie, per l’interferenza che l’una patologia ha sull’altra e perché verosimilmente più fattori e più meccanismi concorrono all’in - sorgenza di tumori nei diabetici. I fattori più studiati sono l’iperglicemia, l’obesità, lo stress ossidativo con la conseguente infiammazione cronica e l’insulino-resistenza con conseguente iperinsulinemia. I meccanismi coinvolti possono essere moltepli- ci e inducono in ultima analisi un ambiente favorevole alla proli- ferazione cellulare. Per ridurre il rischio di cancro nei pazienti dia- betici è quindi importante correggere le condizioni cliniche (obe- sità, iperglicemia, insulino-resistenza) che attraverso diversi meccanismi molecolari favoriscono l’insorgenza/progressione dei tumori.
SUMMARY
Mechanisms of diabetes-related cancer
Diabetes mellitus is associated with an increased risk of several types of cancer. It is likely that in diabetic patients the progres- sion of pre-neoplastic lesions and in situ tumors to clinically evi- dent tumors is facilitated under certain environmental condi- tions. During their lifetime cells undergo mutations that are “cor- rected” by a variety of mechanisms that regulate cell replication.
The loss of control by these mechanisms permits genetic modi- fications that make the cell susceptible to neoplastic transforma- tion. However, certain conditions are necessary for a tumor to grow. The relation between diabetes and cancer is complex on
account of the heterogeneity of both diseases and the fact that they interfere with each other. Then too, several factors and mechanisms are likely to contribute to tumor onset in diabetic patients. The most widely studied factors are hyperglycemia, obesity, oxidative stress with consequent chronic inflammation, and insulin resistance resulting in hyperinsulinemia. Multiple mechanisms may be involved, which ultimately induce a favora- ble environment for cell proliferation. To lower the risk of cancer in diabetic patients, therefore, these factors that facilitate the tumoral onset/progression through various molecular mecha- nisms need to be corrected.
Introduzione
Diversi studi di coorte o caso-controllo hanno indicato che soggetti affetti da diabete mellito presentano un aumentato rischio per vari tipi di tumori (fegato, pancreas, rene, endo- metrio, colon-retto, vescica, mammella e linfoma di Hodgkin). L’aumento del rischio va da un 20% come per il carcinoma della mammella sino al 250% per il carcinoma del fegato e dell’endometrio a suggerire una notevole variabilità dell’associazione diabete e le varie forme di cancro(1). A ulte- riore conferma di questa variabilità è l’assenza di una chiara associazione con altri tipi di neoplasia come, per esempio, i tumori dell’apparato respiratorio o, addirittura, la riduzione del rischio per il carcinoma della prostata(2). La modesta ridu- zione del rischio per la neoplasia prostatica potrebbe essere spiegata sia da livelli di testosterone ridotti, quali tipicamen- te si possono riscontrare in soggetti insulino-resistenti(3), sia dal polimorfismo del gene HNF1B, associato a un aumenta- to rischio di diabete di tipo 2 e che invece sembra conferire un certo grado di protezione per il tumore della prostata(4). La maggior parte degli studi sull’associazione tra diabete e cancro riguardano il diabete di tipo 2 e comunque senza un’appropriata distinzione tra le due forme di diabete, spes- so basata su indicatori surrogati quali la giovane età o il trat-
tamento insulinico. Tuttavia, considerato che i pazienti con diabete di tipo 2 rappresentano il 90% circa di tutti i diabeti- ci e che il cancro è principalmente una patologia della popo- lazione più anziana, è ragionevole assumere che gli studi hanno riguardato prevalentemente i pazienti con diabete di tipo 2.
Indipendentemente dalla relazione tra diabete e rischio di neoplasia, vi è un effetto della malattia diabetica sulla pro- gnosi del tumore(5,6). Una recente metanalisi eseguita su 21 studi ha calcolato un possibile aumento del 40% del rischio di mortalità da neoplasia in soggetti con preesistente malattia diabetica(7).
In generale, dunque, la presenza di diabete sembra essere causa di un aumentato rischio per neoplasie e per mortalità da neoplasia.
I fattori e i meccanismi responsabili dell’insorgen- za/progressione del tumore in soggetti diabetici non sono del tutto noti. È verosimile che intervengano più fattori e quindi più di un meccanismo. In nostro aiuto ci sono i risul- tati degli studi in vitro che permettono di valutare singoli fat- tori e i meccanismi responsabili della crescita tumorale, tut- tavia non sempre è possibile traslare tali risultati nella pratica clinica a causa della complessità sia del diabete sia del tumore.
In questa rassegna saranno considerati alcuni tra i fattori potenzialmente coinvolti nell’insorgenza/progressione di neoplasia nei diabetici (Fig. 1).
Iperglicemia
Il diabete è caratterizzato da una patologica, progressiva ele- vazione della glicemia e il peggioramento della tolleranza glu- cidica sembra correlare con il rischio neoplastico(8-10). Uno studio condotto su 2780 Israeliani seguiti per oltre 20 anni ha evidenziato un modesto aumento del rischio a lungo termine di tumori negli individui con alterata glicemia a digiuno e con
Iperglicemia Obesità Insulino-resistenza
Infiammazione cronica
Proliferazione cellulare
ROS AGE mIR-467
ROS TNF α Insulina
Via metabolica Adipochine FFA
Aromatasi
Figura 1 Potenziali meccanismi coinvolti nella crescita neopla- stica.
intolleranza al glucosio rispetto ai soggetti con normale tolle- ranza al glucosio. Il rischio era più marcato nei pazienti con diabete di tipo 2(8). Lo studio prospettico “Vasterbotten Intervention Project of Northern Sweden”(9) ha valutato una coorte di 31.304 uomini e 33.293 donne nei quali si sono manifestati 2478 casi di cancro. È stato osservato che, sud- dividendo la popolazione per quartili di glicemia basale o dopo carico orale di glucosio, le donne con i livelli glicemici più alti, rispetto alle donne con glicemia più bassa, presenta- vano un rischio di cancro aumentato del 26% e del 31%
rispettivamente. Risultati simili sono stati ottenuti analizzan- do le coorti incluse nello studio DECODE (Diabetes Epidemiology: Collaborative analysis Of Diagnostic criteria in Europe)(10). In questo studio la condizione di diabete e pre- diabete era associata a un aumentato rischio di morte per cancro, in particolare per morte da cancro del fegato. Inoltre, il rischio di mortalità aumentava in maniera lineare all’aumen- tare della glicemia.
Pertanto, l’aumento delle concentrazioni circolanti di gluco- sio potrebbe favorire la crescita della cellula neoplastica.
Diversi meccanismi sembrano essere coinvolti in questo pro- cesso.
Secondo l’ipotesi di Warburg, la cellula neoplastica è larga- mente dipendente dall’energia generata dal metabolismo gli- colitico(11), come anche suggerito da una maggiore utilizza- zione insulino-indipendente del glucosio(12). L’utilizzazione incompleta del glucosio nella glicolisi aerobica è un proces- so poco efficiente poiché produce una quantità minore di ATP rispetto a quella prodotta con il ciclo di Krebs. Tuttavia, la glicolisi aerobica fa risparmiare alla cellula neoplastica sub- strati che utilizza per la sintesi di molecole coinvolte nella duplicazione cellulare, quali i lipidi per le membrane cellulari e i nucleotidi per la sintesi del DNA. Le cellule neoplastiche sono così avvantaggiate da questo catabolismo inefficiente perché provvede i substrati necessari per costruire macro- molecole necessarie per la divisione cellulare. Tuttavia, que- sta scelta metabolica determina una ridotta capacità della cellula neoplastica ad adattarsi a condizioni microambienta- li stringenti e aumenta la suscettibilità alle condizioni di carenza di nutrienti. Quindi la sovrabbondanza di nutrienti può favorire la proliferazione cellulare, al contrario le condi- zioni che abbassano la glicemia o che attivano l’AMP-activa- ted kinase activity (AMPK), sensore dell’energia, come la metformina, sono efficaci nel ridurre l’incidenza di tumori(13). L’iperglicemia si associa anche a un aumento dei prodotti di glicazione avanzata (advanced glycation endproducts, AGE) e attivazione di processi infiammatori che possono favorire la trasformazione cellulare in senso neoplastico(14). Oltre a un effetto metabolico l’iperglicemia è in grado di modulare la trascrizione di segnali intracellulari come la thioredoxin-interacting protein (TXNIP) in grado di aumen- tare la sintesi delle specie reattive dell’ossigeno(15)e, quin- di, generare un potenziale danno a livello del DNA. Inoltre, recentemente è stato ipotizzato un meccanismo molecola- re con cui in vitro alti livelli di glucosio regolano l’angiogenesi. Il processo sembra essere mediato dall’au- mentata espressione di microRNA 467 (miR-467), che sop- prime l’espressione di trombospondina 1 (TSP-1), proteina
anti-angiogenetica. In modelli in vivo miR-467 promuove la crescita di vasi sanguigni(16). Questa nuova via, tessuto- specifica di regolazione dell’angiogenesi, potrebbe essere un meccanismo comune delle complicanze del diabete angiogenesi-dipendenti incluso il cancro.
Obesità
Oltre l’80% dei pazienti con diabete di tipo 2 è obeso.
L’obesità è associata a una più alta incidenza di cancro e a una maggiore mortalità per cancro(17,18). In uno studio pro- spettico il cui periodo di osservazione è durato 16 anni, all’aumentare del BMI aumentava il rischio di cancro, i sog- getti di sesso maschile con BMI > 35 kg/m2, rispetto a quelli con normale BMI (18,5-24,9 kg/m2), presentavano un rischio generale di mortalità per cancro aumentato, con un aumen- to massimo di 4,5 volte per il cancro del fegato(19). Anche per le donne il rischio generale di cancro è risultato aumentato, con un aumento massimo di 6,2 volte per il cancro della cer- vice. Anche la distribuzione del grasso è importante, in ter- mini di rischio di cancro e di decorso del cancro, con l’adiposità centrale (parte superiore del corpo o androide) più dannosa dell’adiposità ginoide.
I meccanismi proposti per spiegare come l’espansione del tessuto adiposo possa favorire lo sviluppo della neoplasia sono numerosi(20-22). L’eccesso di adiposità è tipicamente associato a una marcata attivazione della risposta infiamma- toria e a un elevato rilascio di adipochine. Alcune evidenze precliniche indicano che la leptina, una citochina secreta dagli adipociti, iperespressa in soggetti obesi, promuove la proliferazione cellulare(23). Tuttavia, studi clinici non hanno confermato tale osservazione(24). L’adiponectina, un’altra adi- pochina prodotta dal tessuto adiposo, la cui concentrazione è inversamente correlata al grasso corporeo, potrebbe inve- ce avere un effetto protettivo sulle cellule epiteliali mamma- rie; in diverse linee cellulari di cancro mammario l’adiponectina inibisce la proliferazione cellulare e aumenta l’apoptosi(25).
In soggetti obesi, inoltre, aumenta il rilascio di acidi grassi liberi con peggioramento della sensibilità insulinica, conco- mitante iperinsulinemia e aumento dello stress ossidativo.
L’aumento del tessuto adiposo si associa anche a una mag- giore espressione e attività delle aromatasi con conseguente attivazione della conversione degli androgeni in estrogeni(26). È stata osservata una stretta correlazione, soprattutto in donne in post-menopausa, tra obesità, livelli circolanti di estrogeni e rischio di cancro della mammella(27). Inoltre, anche le cellule neoplastiche della mammella possiedono attività aromatasica: la produzione di estrogeni da tessuti tumorali che presentano i recettori per gli estrogeni rappre- senta un tipico esempio di meccanismo autocrino di stimo- lazione della crescita neoplastica(28,29).
Infine, anche la dieta e le sostanze nutritive sono state indi- cate come fattori causali perché determinano un bilancio energetico positivo, mentre la dieta mediterranea sembra avere un ruolo di protezione(30).
Infiammazione cronica e stress ossidativo
Le anormalità metaboliche che caratterizzano i pazienti dia- betici, soprattutto in condizioni di scarso controllo metaboli- co, aumentano lo stress ossidativo e causano una condizio- ne proinfiammatoria permanente. La condizione proinfiam- matoria cronica (che dura anni e decenni) riduce le capacità antiossidanti intracellulari, predisponendo le cellule suscetti- bili alla trasformazione maligna. Infatti, alte concentrazioni di diversi radicali liberi e ossidanti generano potenti specie reat- tive dell’ossigeno (reactive oxygen species, ROS) che posso- no danneggiare il DNA delle cellule sia tramite ossidazione diretta sia interferendo con i meccanismi di riparazione del DNA(31). Le ROS possono anche reagire con proteine e lipidi, formando dei prodotti derivati, che possono alterare l’omeostasi intracellulare favorendo l’accumulo di mutazioni che, a loro volta, possono contribuire al processo carcinoge- netico(32).
Un ulteriore possibile meccanismo è correlato alla disfunzio- ne mitocondriale, alterazione ben riconosciuta nel diabete.
La riparazione del DNA è un processo che consuma tanta energia e che richiede un aumento dell’attività mitocondria- le: la stimolazione di mitocondri malfunzionanti non solo for- nirà energia insufficiente, ma aumenterà anche la produzio- ne di ROS(33).
Un fattore aggiuntivo correlato all’insulino-resistenza è la citochina proinfiammatoria TNFα (tumor necrosis factor α) prodotta dal tessuto adiposo(34). TNFα induce sviluppo e progressione di molti tumori(35), attraverso l’attivazione di NF- kappaB (nuclear factor-kappa B) che media molti degli effet- ti protumorali del TNFα.
Insulina e insulino-resistenza
L’insulina in vitro ha un effetto mitogeno sia sulle cellule nor- mali sia su quelle neoplastiche(36-38). I primi studi che hanno dimostrato un ruolo dell’insulina nel promuovere la crescita tumorale sono stati effettuati in animali da esperimento. Topi e ratti resi diabetici con streptozotocina o allossana (quindi iperglicemici e insulino-deficienti) sviluppavano un tumore meno aggressivo, presentando un periodo di latenza di com- parsa del tumore più lungo, un numero inferiore di tumori, una progressione più lenta e un volume finale del tumore inferiore rispetto ad animali di controllo(39).
Inizialmente si pensava che l’effetto mitogeno dell’insulina fosse dovuto alla sua interazione con il recettore dell’IGF-1 (insulin-like growth factor 1 receptor, IGF-1R), potente fatto- re di crescita con azione trasformante e anti-apoptotica(40). Il recettore dell’insulina (IR) e quello dell’IGF-1 (IGF-1R) sono omologhi e condividono molte vie intracellulari del segnale ormonale. L’insulina però ha un’affinità ridotta per IGF-1R e solo a concentrazioni elevate, come si può avere nelle con- dizioni di grave insulino-resistenza, può essere in grado di attivare anche questo recettore.
L’insulina, legandosi al proprio recettore di membrana, espli- ca azioni metaboliche e mitogene attivando due vie intracel- lulari principali: la via prevalentemente metabolica, mediata dalla fosfo-inositol-chinasi 3 (PI3-K) e la via prevalentemente mitogena, mediata dalla MAP-chinasi (MAPK)(41). L’insulino- resistenza, presente in molte condizioni cliniche tra cui il dia- bete di tipo 2 e l’obesità, è caratterizzata da un difetto selet- tivo della via metabolica, mentre la via mitogena è relativa- mente integra e quindi capace di rispondere allo stimolo insulinico(42). L’iperinsulinemia compensatoria che si instaura nelle condizioni di insulino-resistenza determina, quindi,
Effetti mitogeni Effetti metabolici Erk
Insulina Introito calorico Insulino-resistenza
MEK Raf-1
RasSos
Grb2 P
P
P IRS-1P PI3-K
PIP2 PIP3 PIP P
AKT P P PP
TSC2TSC1 Rheb
Rheb
GDP
GTP mTOR
mTOR mLS Raptor
Figura 2 Rappresentazione schematica degli effetti del - l’iperinsulinemia. L’in sulino- resistenza e l’ec cessivo in - troito calorico aumentano i livelli plasmatici di insulina. Il recettore dell’insulina, atti- vato dall’insulina, fosforila diversi substrati intracellulari mediando effetti metabolici e mitogeni.
un’attivazione della via mitogena, favorendo la crescita cellu- lare e, potenzialmente, quella neoplastica (Fig. 2).
Il recettore dell’insulina è presente in due isoforme (A e B) generate da uno splicing alternativo dell’esone 11(43,44). L’isoforma A (IR-A), tipicamente espressa durante la vita feta- le, ha effetti prevalentemente mitogeni, mentre l’isoforma B (IR-B), tipicamente espressa nei tessuti bersaglio dell’ormone, media principalmente i suoi effetti metabolici(45). L’espressione del recettore insulinico può aumentare nelle cellule tumora-
li(46,47)con una prevalenza dell’isoforma A, a prevalente azione
mitogena(38,48,49). In queste condizioni l’iperinsulinemia (endo- gena o esogena da trattamento) può favorire la crescita tumo- rale. Analogamente, la progressione del cancro può essere influenzata dal profilo di espressione dei recettori dell’insulina e dell’IGF-1. Infatti, nel tessuto tumorale possono essere espressi sia i recettori tipici (omo-tetrameri IR e IGF-1R) sia i recettori ibridi (etero-tetrameri), formati sia da un emi-recetto- re dell’insulina combinato con un emi-recettore dell’IGF-1 (IR/IGF-1R) sia dall’emi-recettore dell’isoforma A con l’emi- recettore dell’isoforma B (IR-A/IR-B)(44). I recettori ibridi IR- B/IGF-1R si comportano come i recettori di IGF-1 e quindi legano essenzialmente IGF-1 ad alta affinità(50), mentre i recet- tori ibridi IR-A/IGF-1R oltre a legare IGF-1 legano anche insu- lina, anche se ad affinità più bassa. L’effetto, in ogni caso, è un potenziamento dell’azione mitogena, cioè di crescita cellulare.
Quindi, sono diverse le evidenze che indicano un effetto posi- tivo dell’insulina sulla crescita neoplastica. Al contrario, i dati che l’insulina abbia un effetto mutageno (carcinogenetico) diretto sono molto minori e a dosi sopra-fisiologiche(51).
Conclusioni
Il diabete mellito si associa a un aumentato rischio di neopla- sie. Diversi fattori sono responsabili sia dell’aumentata inci- denza di tumori sia dell’aumentata mortalità per tumore di pazienti diabetici.
Questi fattori non sono facili da enucleare e quantificare, ma con tutta probabilità includono, così come avviene per il rischio di diabete, fattori genetici e ambientali. Inoltre, la pro- blematica è resa ancora più complessa dal fatto che i fattori di rischio neoplastico cambiano, sia come tali sia come peso relativo, in funzione del tipo di neoplasia.
Infine, il ruolo di ogni singolo fattore è difficile da valutare nella pratica clinica e i meccanismi responsabili della crescita tumorale non sono del tutto noti. Dibattuto è ancora se i diversi fattori favoriscono l’insorgenza di un tumore o piutto- sto, come sembra più probabile, la crescita e quindi la pro- gressione di un tumore preesistente.
In ogni modo bisogna tenere sempre a mente che il pazien- te diabetico ha un aumentato rischio di tumore e quindi non sottovalutare segni clinici e biochimici, ma considerarli come potenziali spie di processi organici da esplorare in modo appropriato. Mantenere un buon compenso glicemico e cor- reggere gli altri fattori di rischio di cancro quali obesità, disli- pidemia, infiammazione cronica permette di prevenire l’insorgenza/progressione del tumore nei pazienti diabetici.
Conflitto di interessi
Nessuno.
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