Infezioni in gravidanza. Dott. ssa Laura Sarno Dipartimento di Neuroscienze, Scienze Riproduttive ed Odontostomatologiche

(1)

Dott. ssa Laura Sarno – Dipartimento di Neuroscienze, Scienze Riproduttive ed Odontostomatologiche

Infezioni in gravidanza

(2)

Caso clinico

Paziente di 32 aa, 2G 1P a 17 settimane

SIEROLOGIA DELLA PRIMA GRAVIDANZA:

IG M anti Toxoplasma neg IG G anti Toxoplasma neg

SIEROLOGIA a 13 w:

IG G ANTI TOXO POS – IG M ANTI TOXO POS

IG G AVIDITY BASSA

(3)

T O

R C H

TOXOPLASMOSIS OTHERS

RUBELLA VIRUS

CITOMEGALOVIRUS HERPES VIRUS

COMPLESSO TORCH

(4)

TOXOPLASMA OTHERS ROSOLIA

CMV HSV

HIV

TBC

PVB19

HBV

VZV LUE

STREP

CHLAM

COX

HCV

H₁N₁

(5)

TOXOPLASMOSI

• E’ una zoonosi causata dal protozoo intracellulare obbligato T. Gondii

• Ospite definitivo: gatti e felini, in cui si compie il ciclo sessuale del protozoo con produzione di oocisti

infette

• Il protozoo è ubiquitario in natura e la Toxoplasmosi è

una delle più comuni infezioni al mondo

(6)

EPIDEMIOLOGIA

TASSO DI TOXOPLASMOSI CONGENITA Francia 2.9/10,000

Polonia 5.5/10,000

Danimarca 2.1/10,000

Svizzera 4.3/10,000 2,8/10000

Nogareda et al, 2014

(7)

Modalità di trasmissione

INGESTIONE DI CIBI CONTAMINATI

TRAPIANTO D’ORGANO E TRASFUSIONE DI

EMODERIVATI TRASMISSIONE

VERTICALE

(8)

SIEROCONVERSIONE DI MADRE SUSCETTIBILE IN

CORSO DI GRAVIDANZA MODALITA’ DI ACQUISIZIONE DELL’INFEZIONE CONGENITA

RIATTIVAZIONE

DELL’INFEZIONE IN GRAVIDA IMMUNOCOMPROMESSA

REINFEZIONE

DA PARTE DI CEPPI ATIPICI

(9)

DIFFUSIONE DEI DIFFERENTI TIPI DI T.

GONDII

(10)

TRASMISSIONE VERTICALE

Trimestre

Manifestazioni cliniche

Infezione fetale

Severe Medie

Lievi 14%

29%

>60%

I II III

• I casi più a rischio sono le infezioni del II trimestre

(11)

TOXOPLASMOSI CONGENITA

CORIORETINITE CALCIFICAZIONI

IDROCEFALO

(12)

TOXOPLASMOSI CONGENITA



Severe sequele neurologiche oculari in circa il 4%



I difetti oculari possono manifestarsi anche diversi anni dopo la nascita nei neonati affetti da toxoplasmosi congenita.

La prognosi oculare complessiva è soddisfacente nelle donne con diagnosi e trattamento precoce.

Wallon,Pediatrics 2004

NEONATI INFETTI

SINTOMATICI 10-15%

ASINTOMATICI

90-85%

(13)

DIAGNOSI

Nel 90% dei casi l ’ infezione materna è asintomatica.

SIEROLOGIA

•IgM

•IgG

•IgG Avidity

Materna Fetale

La diagnosi è indiretta ed affidata a:

•Amniocentesi

(PCR su liquido amniotico dopo 18w)

•Ecografia fetale ^(mensile)

(14)

SIEROLOGIA

NON IMMUNE

INFEZIONE PREGRESSA

AVIDITA’

ALTA

AVIDITA’

MEDIA

AVIDITA’

BASSA

ALMENO 8-12 W PRIMA

DIFFICOLTA’ NELL’INTERPRETAZIONE

1.IgM persistenti per mesi o anni 2.Discrepanze tra i laboratori

3.Interferenza della terapia con dosaggio anticorpi

4.Epoca gestazione del primo test

(15)

AMNIOCENTESI

PCR SU LIQUIDO AMNIOTICO

❖DOPO 4-6 settimane dall’infezione materna

❖ ALMENO A 18 settimane di epoca gestazionale

❖ campione NON EMATICO

AUTORI SENSIBILITA’ SPECIFICITA’

Romand 2001 64% 100%

Antasaklis 83.3% 100%

Wallon 2005 50% 100%

Wallon 2010 92.2% 100%

(16)

ECOGRAFIA

IPERPLACENTOSI

INTESTINO IPERECOGENO

CATARATTA

……tanti ma ASPECIFICI!

(17)

TERAPIA

Periodo Trattamento

I trimestre (<18w)

Spiramicina (Rovamicina) Dose: 3 gr/dì (1 cp ogni 8h)

II trimestre (>18w)

Pirimetamina (Daraprin 25mg)

Dose di attacco: 50mg 2 volte al di per 2 gg

Dose di mantenimento: 50mg/dì Sulfadiazina (Sulfadiazin)

Dose attacco 75mg/kg (max 4gr)

Dose di mantenimento: 50mg/kg

Acido folinico 15mg/dì

(18)

Algoritmo diagnostico e

terapeutico

(19)

(20)

Caso clinico

Paziente di 32 aa, 2G 1P a 17 settimane

SIEROLOGIA DELLA PRIMA GRAVIDANZA:

IG M anti Toxoplasma neg iG G anti Toxoplasma neg

SIEROLOGIA a 13 w:

IG G ANTI TOXO POS – IG M ANTI TOXO POS

IG G AVIDITY BASSA

(21)

Caso clinico

(22)

Caso clinico

A 19 settimane si esegue amniocentesi  positiva

(23)

CITOMEGALOVIRUS

Infezione congenita 0,5 -1 %

Recettive in età fertile

40%

(24)

Modalità di trasmissione

Trasmissione mediante liquidi biologici (urina, saliva, lacrime)

Contatti con bambini con età < 36 mesi:

Precedenti figli Altri bambini Età < 20 anni

Professioni a rischio

(25)

MODALITA’ DI ACQUISIZIONE

DELL’INFEZIONE CONGENITA

(26)

Trasmissione verticale

Gravide sieronegative

Infezione primaria

(1-4%)

Infezione non primaria

(5-15%)

Gravide sieropositive

30% 0.5-2%

(27)

Infezione primaria

I TRIM 30%

III TRIM 80%

SINTOMATICI 10-15%

Mortalità perinatale

10%

70% dei sopravvissuti a rischio di gravi

sequele neurologiche

10-15% a rischio di sequele tardive

Asintomatici 85-90%

In genere

Asintomatici

Dopo 27 w

(28)

Infezione congenita da CMV

(29)

Manifestazioni non neurologiche

Piastrinopenia, petecchie, porpora IUGR, prematurità

Epatomegalia, splenomegalia Polmonite interstiziale,

Ittero

Sepsis-like syndrome Segni e sintomi

Neurologici

Ipotonia, letargia Convulsioni

Microcefalia Idrocefalia Calcificazioni

Microgiria, lissencefalia Manifestazioni

neurosensoriali

Corioretinite

Sordità o ipoacusia neurosensoriale

Infezione congenita da CMV

(30)

DIAGNOSI

• SIEROLOGIA: Ig G, Ig M, Ig G avidity

CMV-DNA su sangue e urine AST, ALT

• AMNIOCENTESI: PCR qualitativa e quantitiva

• ECOGRAFIA: ogni 4 settimane

• RMN-encefalo fetale: in tutti i casi di sieroconversione o

amniocentesi positiva

(31)

AMNIOCENTESI

I

ndicazioni

Reperto ecografico anomalo

Infezione primaria materna

Epoca di Esecuzione

20-21

^a

settimana di gestazione

La diuresi fetale si stabilizza dopo la 20^a settimana di sviluppo fetale Il tempo intercorrente tra il momento dell'infezione materna e

circa 6-8 settimane

l'eliminazione del virus con l'urina fetale nel liquido amniotico é di

(32)

• In grado di individuare solo il 15% dei feti infetti

ECOGRAFIA

(33)

PLACEBO

27 infezioni congenite/

62 donne trattate

44 %

IgG iperimmuni

18 infezioni congenite/

61 donne trattate

30 %

La differenza rilevata tra i due gruppi

non risulta essere statisticamente significativa (p=0,13)

Studio CHIP-Congenital HCMV Infection Prevention

(34)

(35)

(36)

Caso clinico

• Una maestra d’asilo, 2 G 0P a 10 settimane presenta i seguenti esami:

• Ig G anti-CMV: 150 UI

• Ig M anti-CMV: 22 UI

SIEROLOGIA NELLA PRECEDENTE GRAVIDANZA:

Ig G anti CMV:pos Ig M anti CMV: neg

SIEROLOGIA A 12 w:

Ig G anti CMV:400 UI

Ig M anti CMV: 30 UI

(37)

ROSOLIA

• Infezione attraverso droplets respiratorie

• Epidemie ogni 6-9 anni

Infezioni primarie Reinfezioni

-più frequenti nei soggetti vaccinati

-rischio di trasmissione: 5-8%

(38)

Congenital Rubella Syndrome

Infezione embrione / feto

Neonato normale

CRS

Difetti evolutivi

MEF

Aborto spontaneo

Manifestazioni cliniche alla

nascita

(39)

Congenital Rubella Syndrome

• Uditive

(Sordità neurosensoriale)

• Oftalmiche

(Cataratta, microftalmia, glaucoma, corioretinite)

• Cardiache

(pervietà dotto arterioso, difetti settali, stenosi aort polm)

 Neurologiche (Microcefalia, meningoencefalite, ritardo mentale)

 Alterazioni ossee

 Trombocitopenia

 Lesioni purpuree cutanee

Triade Gregg

<12 sett

Infezione fetale

> 12 sett

(40)

Congenital Rubella Syndrome

TRIADE DI GREGG

(41)

Segni ad insorgenza tardiva

• Esantema cronico

• Polmonite interstiziale ricorrente

• Diarrea cronica

• Anomalie dentali

• Alterazioni endocrine (diabete mellito, ipotiroidismo, tireotossicosi, deficit

dell’ormone della crescita)

Congenital Rubella Syndrome

(42)

Rischio CRS in rapporto all’epoca gestazionale

Sett. infetti Forme sintomatiche nei sieropositivi

Rischio complessivo di malattia (%)

No pos/neonati testati(%)

No pz esaminati

Positivi (%)

<11 9/10 (90) 9 100 90

11-12 4/6 (67) 4 50 33

13-14 12/ 18 (67) 12 17 11

15-16 17/36 (47) 14 50 24

17-18 13/33 (39) 10 - -

19-22 20/ 59 (34)

53 - -

23-26 8/ 32 (25) 27-30 11/ 31 (35) 31-36 15/ 25 (60)

>36 8/ 8 (100)

tot 117/ 258 (45) 102 20 9

Remington, 2000

(43)

Diagnosi prenatale

Sierologia CROSS-REATTIVITA’

(PVB19, EBV, FR, CMV, TOXO, Coxsackie)

Amniocentesi Sensibilità:83-95%

ECOGRAFIA

(44)

Vaccinazione MPR

• E’ un vaccino trivalente con virus vivo attenuato

• NON andrebbe somministrato in gravidanza e va sconsigliato il

concepimento nel mese successivo

(45)

HIV in gravidanza

25-40% 50% 10-25%

(46)

HIV in gravidanza

Come prevenire la trasmissione verticale?

SCREENING UNIVERSALE

TERAPIA

ANTIRETROVIRALE

TAGLIO CESAREO

EVITANDO

ALLATTAMENTO AL SENO

(47)

HIV e Parto Spontaneo

HIV RNA non rilevabile/<50 copie/ml e CD4+ >200

cell/mm3 da almeno 4 settimane

(48)

Sifilide

Secondo il WHO nel 2016 ci sono state 1 milione di gestanti a cui è stata

diagnosticata l’infezione

luetica in gravidanza

(49)

Manifestazioni cliniche

Sifilide primaria Sifilide secondaria

Sifilide terziaria

(50)

DIAGNOSI SIEROLOGICA

• Test non treponemici (non specifici) VDRL

Positivizzazione più precoce

• Test treponemici (specifici) TPHA

Positivizzazione più tardiva e

memoria immunologica

(51)

• PRECOCE

Sifilide congenita

• Nei primi 3 mesi di vita

• Eruzioni vescico-bollose o maculare col rame

• Petecchie

• Secrezione nasale

mucopurulenta o ematica

• Osteocondrite e

pseudoparalisi di Parrot

(52)

• Si manifesta dopo i 2 anni di età

Sifilide congenita

• TARDIVA

TRIADE DI HUTCHINSON 1. Cheratite interstiziale 2. Sordità

neurosensoriale 3. Malformazione

dentaria (incisivi di

Hutchinson)

(53)

Trasmissione verticale

Sifilide primaria o

secondaria

70-100%

Il trattamento tempestivo della madre con penicillina abolisce virtualmente il rischio di trasmissione verticale purché l’intervallo tra l’inizio della terapia ed il parto sia maggiore di 4 settimane.

TERAPIA: BENZILPENICILLINA

(54)

AGENDA DELLA GRAVIDANZA

LIVELLI ESSENZIALI DI ASSISTENZA 2017

SCREENING OBBLIGATORI

• IgG e IgM anti-Rosolia

• IgG e IgM anti-Toxoplasma

• Anti-HIV 1-2

• VDRL e TPHA

I TRIMESTRE

SCREENING DEI SOGGETTI A RISCHIO

• Anti-HCV

• Ig G e Ig M anti Chlamydia

• Tampone vaginale per

N. Gonorrhoeae

(55)

T O

R C H

TOXOPLASMOSIS OTHERS

RUBELLA VIRUS

CITOMEGALOVIRUS HERPES VIRUS

COMPLESSO TORCH

(56)

AGENDA DELLA GRAVIDANZA

LIVELLI ESSENZIALI DI ASSISTENZA 2017

SCREENING OBBLIGATORI

• IgG e IgM anti-Rosolia (ogni 4 settimane fino a 16 settimane)

• IgG e IgM anti-Toxoplasma (ogni 4 settimane)

II TRIMESTRE

Nei soggetti risultati suscettibili nel I

trimestre

(57)

AGENDA DELLA GRAVIDANZA

LIVELLI ESSENZIALI DI ASSISTENZA 2017

SCREENING OBBLIGATORI

• IgG e IgM anti-Toxoplasma

• HbsAg

• Anti-HIV 1-2

• VDRL e TPHA

III TRIMESTRE

35-37 w: TAMPONE VAGINO-RETTALE PER LA

RICERCA DI S. AGALACTIAE

(58)

Profilassi neonatale nei bambini nati da madre HBsAg +

Madre HBsAg positivo

Parto

Peso neonatale

> 2000 Kg

SI NO

HBIG e I dose di vaccino entro 12 h

HBIG e I dose di vaccino entro 12 h (ricominciare vaccinazione dalla I

dose a 1-2 mesi)

(59)

S. AGALACTIAE

• Colonizza la flora batterica di circa il 30% degli adulti

• E’ la principale causa di sepsi neonatale ”early-onset”

• Circa l’80% delle sepsi da S. Agalactiae è dovuto alla trasmissione madre-feto durante il travaglio di parto

Rapporti ISTISAN 07/28

6

Figura 1. Patogenesi dell’infezione precoce (modificata da Edwards MS 2005)

Fino ad oggi non esiste possibilità di prevenzione e sembrano particolarmente esposti i nati da madre priva degli anticorpi specifici contro il polisaccaride capsulare. La maggior parte delle infezioni tardive è causata dal sierotipo III, che frequentemente determina meningite.

Il modo di acquisizione è più incerto; una parte dei nati colpiti acquisiscono la colonizzazione mucosa durante il passaggio nel canale del parto (in metà dei casi lo streptococco isolato dal sangue neonatale è identico a quello vagino-rettale materno) (26) oppure da neonato a neonato, attraverso il contatto delle mani del personale dei nidi (17, 27, 28).

A distanza di alcune settimane le virosi respiratorie, alterando la barriera mucosa, potrebbero favorire il passaggio del germe in circolo. In altri casi le infezioni sono di origine nosocomiale e colpiscono nati prematuri dopo un prolungato periodo di ricovero (4, 29). Raramente infine è possibile isolare da latte materno SGB identici a quelli ritrovati nel sangue neonatale (30, 31), ma sebbene sia ammessa questa forma di contagio, la precisa patogenesi ne è incerta.

Incidenza

In epoca pre-profilassi l’incidenza annuale dell’infezione neonatale precoce negli Stati Uniti era compresa tra 0,76 e 5,46/1.000 nati, mentre l’infezione tardiva era circa 4 volte meno frequente (20, 32). A partire dagli anni ‘90, grazie alle strategie di prevenzione, l’incidenza dell’infezione precoce si è ridotta marcatamente e nelle aree di sorveglianza attiva è scesa fino allo 0.34 /1000 nati (Figura 2). Al contrario, l’incidenza dell’infezione tardiva non è cambiata in

Madre colonizzata (25 % delle gravide) Neonato non

colonizzato

Neonato colonizzato asintomatico

(50 % dei nati da madre colonizzata) Virulenza del ceppo

Inoculo genitale

Rottura prematura delle membrane

Rottura delle membrane superiore a18 ore Parto pretermine

Batteriuria da SGB

Carenza di Ig G materne antipolisaccaride Carenze complementari

Funzione leucocitaria immatura Neonato con infezione precoce

(1-2 % dei nati colonizzati)

Infezione intrauterina, Polmonite congenita Decesso in poche ore

Microrotture occulte Prematurità

Sepsi,

± Polmonite

± Meningite

Batteriemia senza localizzazione

Asintomatico, Batteriemia transitoria

Osteomielite tardiva Madre colonizzata

(25 % delle gravide) Neonato non

colonizzato Neonato non

colonizzato

Neonato colonizzato asintomatico

(50 % dei nati da madre colonizzata) Virulenza del ceppo

Funzione leucocitaria immatura Virulenza del ceppo

Funzione leucocitaria immatura Neonato con infezione precoce

(1-2 % dei nati colonizzati) (1-2 % dei nati colonizzati)

Infezione intrauterina, Polmonite congenita Decesso in poche ore Infezione intrauterina, Polmonite congenita Decesso in poche ore

Microrotture occulte Prematurità

Sepsi,

± Polmonite

± Meningite

Batteriemia senza localizzazione

Asintomatico, Batteriemia transitoria

Osteomielite tardiva

(60)

S. AGALACTIAE

Rapporti ISTISAN 07/28

7

modo significativo, perciò attualmente il rapporto tra precoci e tardive è circa 1:1. Nonostante gli sforzi, negli Stati Uniti si verificano ancora circa 2.500 infezioni invasive e 100 decessi/anno nei bambini sotto i 3 mesi di vita (33, 34).

Figura 2. Incidenza di infezioni precoci e tardive da SGB suddivise per anno nelle aree di sorveglianza attiva statunitensi (modificata da CDC 2005)

In Europa, nonostante la minor diffusione delle strategie preventive, l’infezione precoce sembra meno frequente. Ad esempio in Inghilterra, dove lo screening o la profilassi delle gravide sono occasionali, l’incidenza sarebbe di 0,5-1 /1.000 nati. Queste differenze potrebbero essere dovute ad una più bassa frequenza di colonizzazione vaginale o una ridotta stima diagnostica (35). Comunque la conoscenza dell’intero territorio europeo è nel complesso frammentaria e ulteriori studi sono auspicabili. Nella Tabella 1 vengono riportati alcuni recenti studi europei; come mostrato, l’incidenza delle infezioni precoci è, rispetto agli studi statunitensi pre-profilassi, piuttosto bassa. Anche le infezioni tardive sembrano più rare che negli Stati Uniti (5).

Le informazioni relative alla realtà italiana sono estremamente limitate, sia per quanto riguarda le infezioni precoci che per le tardive. La bassa incidenza osservata potrebbe in parte riflettere l’incostante esecuzione di colture profonde nella valutazione diagnostica iniziale dei nati con sospetta sepsi (36-38).

Aspetti clinici

L’infezione precoce (early onset) è di solito acquisita poco prima del parto, i sintomi esordiscono perciò in circa metà dei casi alla nascita (basso punteggio di APGAR) o entro le prime 4 ore di vita. In contrasto, l’infezione contratta durante il passaggio nel canale del parto si manifesta più tardivamente, ma di solito non oltre le 72 ore di vita (39). L’esordio precocissimo si associa a prognosi peggiore.

In circa tre quarti dei casi sono colpiti nati a termine, anche se il rischio di ammalare è inversamente proporzionale all’età gestazionale. Il travaglio o la rottura delle membrane prima del termine possono essere infatti avviati dall’infezione ascendente. Inoltre i pretermine sono più colpiti a causa dell’immunodeficit.

0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1

1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 Anni

Incidenza(n/1000) Infezioni precoci Infezioni tardive

0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1

1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 Anni

Incidenza(n/1000) Infezioni precoci Infezioni tardive

Rapporto ISTISAN 07/28

(61)

TVR + per S. Agalactiae

S. AGALACTIAE

Travaglio attivo

PROM a termine

IAP Induzione del parto e IAP

CONDIZIONI AD ALTO RISCHIO

• Parto pretermine

• Febbre in travaglio

• PROM prolungata (>18 h)

• Precedente sepsi neonatale

• Batteriuria in gravidanza

(62)

Profilassi per STRAGA

• Non va trattato prima del travaglio

• Non è una Controindicazione al parto spontaneo

• Non è necessaria profilassi antibiotica in caso di TC a membrane integre

Ampicillina 2 gr ev, poi 1gr ogni 4h

Clindamicina 900 mg ev, ogni 8 h

(63)

INFEZIONI MATERNE E ALLATTAMENTO

Infezione Raccomandazioni

CMV >32 settimane

<32 settimane

Epatite B Se praticata profilassi attiva e passiva neonatale

Epatite C In caso di ragadi sanguinanti del capezzolo

Toxoplasmosi Sempre raccomandato

HIV Sempre controindicato

VZV Se presenti vescicole a livello dell’areola

Lue Se presenti lesioni a livello dell’areola

Position Statement SIN/SIP/SIMP 2015

(64)

SVILUPPO NEUROCOM

POR TAMENTALE

COLESTEROLO

PRESSIONE ARTERIOSA

DIABETE TUMORI

LATTE MATERNO

ED OUTCOME FUNZIONALE OBESITÀ

(65)

VACCINAZIONI IN GRAVIDANZA

• Le vaccinazioni in gravidanza hanno un duplice scopo:

 Proteggere la madre da infezioni che possono portare complicanze severe in gravidanza

 Fornire un’immunità al neonato nei primi mesi di vita

Vaccino con virus inattivo

Vaccino con virus vivo

attenuato

(66)

VACCINAZIONI IN GRAVIDANZA

• Raccomandata nel II e III trimestre di gravidanza

• Passaggio di anticorpi dalla madre al feto dopo circa 2 settimane

• Conferisce protezione

neonatale contro influenza e infezioni delle alte vie aeree RISCHI iN GRAVIDANZA

- Ospedalizzazione per complicanze respiratorie - Prematurità

- TC

- Distress fetale

- aborto

(67)

La vaccinazione è raccomandata anche per le donne che vivono a contatto con neonati di età inferiore ai 6 mesi e nelle donne durante l’allattamento in quanto l’immunità materna e il trasferimento di anticorpi con il latte materno riducono il rischio di malattia nel neonato

Le donne incinte possono ricevere solo la forma iniettabile di vaccino inattivato;

nelle donne che allattano è possibile somministrare anche il vaccino sotto forma di spray nasale (forma viva attenuata).