7.1 Modelli matematici e malattie infettive Conclusioni

Capitolo 7

Conclusioni

7.1 Modelli matematici e malattie infettive

Il presente lavoro si è occupato di studiare l'applicazione alla meningite dei modelli matematici epidemiologici, uno strumento che sempre più si sta affermando come supporto informativo per i decisori delle strategie di controllo delle malattie infettive.

Da un punto di vista scientifico, la descrizione matematica di un qualsiasi fenomeno ha il merito di sintetizzare in modo compatto e intuitivo i meccanismi elementari che ne sono alla base e le interazioni tra essi. Tali interazioni possono risultare in dinamiche complesse, che sarebbero difficili da interpretare in modo 'oggettivo' senza un riferimento quantitativo.

Nello specifico, i vantaggi dei modelli epidemiologici derivano principalmente dalla capacità di predire matematicamente l'evoluzione delle variabili di interesse per una malattia infettiva sotto determinate ipotesi ambientali e di intervento. In tal modo essi permettono di valutare preventivamente l'efficacia relativa di diverse strategie di controllo della malattia a seconda del contesto di intervento. Questa è l'applicazione di gran lunga più comune dei modelli matematici, e viene utilizzata nella medicina di sanità pubblica; il modello di Trotter et al., ad esempio, è stato commissionato dal ministero della sanità britannico proprio allo scopo di valutare le strategie di vaccinazione attuate.

D'altra parte, sulla base di tali modelli si possono formulare e selezionare ipotesi sui meccanismi di trasmissione della malattia in esame, guidare la raccolta dei dati individuando i parametri di maggiore rilevanza e i meccanismi che possano interferire con l'interpretazione dei risultati sperimentali, descrivere l'andamento spazio-temporale dell'espansione della malattia: in sintesi, derivare nuova conoscenza sul problema.

Larghissima parte della modellistica epidemiologica si basa sull'applicazione dei modelli compartimentali, i quali risultano particolarmente utili nel tracciare lo stato di infezione degli individui che costituiscono la popolazione entro cui il patogeno si diffonde (che viene definita 'popolazione ospite'). Tale categoria di modelli propone la ripartizione della popolazione in alcune classi o compartimenti (suscettibili, esposti, infetti, rimossi) sulla base dello stato e della storia clinica dell'individuo. Tipicamente le variabili di stato del sistema sono il numero o la frazione di individui presenti in ciascuna classe, e ciò che viene effettivamente modellizzato sono i meccanismi di interazione tra le classi, attraverso delle relazioni sulle transizioni (flussi) da un compartimento all'altro che tengano conto delle variabili di stato stesse e di fattori demografici, socio-economici, clinici ed ambientali. Esistono poi dei flussi che non rappresentano il trasferimento di individui da un compartimento all'altro, ma l'ingresso o l'uscita dell'individuo dalla popolazione che stiamo modellando. Questo richiede perciò una descrizione della dinamica demografica, di tipo vitale (nascite, morti) o migratoria (immigrazione, emigrazione).

relative alle variabili di stato, di modo che i flussi entranti e uscenti nel compartimento tendano rispettivamente ad aumentare e a diminuire la derivata temporale della variabile ad esso relativa.

In particolare, esiste un numero ristretto di strutture compartimentali fondamentali, alle quali possono essere sostanzialmente ridotti tutti i fenomeni di diffusione delle malattie infettive, e che costituiscono dunque un paradigma di riferimento nella loro descrizione ed interpretazione: il modello SIS, il modello SIR senza dinamica vitale e quello con dinamica vitale. Il modello SIS può descrivere il comportamento endemico di una malattia, cioè la sua persistenza in una popolazione; il modello SIR senza dinamica vitale rappresenta l'evoluzione tipica di malattie che si diffondono rapidamente e altrettanto rapidamente scompaiono, come ad esempio le epidemie influenzali; il modello SIR con dinamiche vitali spiega la presenza di oscillazioni smorzate nell'evoluzione temporale delle prevalenze di infetti.

Nel modello SIS si ipotizza che un individuo possa appartenere in modo esclusivo ad una delle due classi: suscettibile (S) di nuova infezione, o infetto (I); il flusso da S ad I è considerato proporzionale al prodotto tra i suscettibili e gli infetti attuali secondo un coefficiente di trasmissibilità β, mentre quello da I ad S è considerato costante e pari al tasso di guarigione γ dalla malattia. Quello che si ottiene è che la prevalenza di equilibrio può assumere uno dei due seguenti comportamenti:

a) essere nulla, cosicché la malattia è destinata a scomparire;

b) essere non nulla, cosicché la malattia rimane endemica nella popolazione;

il comportamento della malattia dipende univocamente dal valore di un parametro composto dai parametri epidemiologici fondamentali, detto numero di rimpiazzamento iniziale o numero di riproduzione di base e normalmente indicato con R0; esso rappresenta il numero medio di

suscettibili che vengono contagiati da ciascun infetto durante il loro periodo infettivo negli istanti iniziali della crescita della malattia, e la sua interpretazione è molto intuitiva: risulta evidente infatti che la malattia decadrà nel tempo se il numero di rimpiazzamento è minore di uno, ed aumenterà se è maggiore di uno.

Tale grandezza è pervasiva in tutti i modelli epidemiologici e dà un'indicazione immediata sulla sostenibilità del patogeno nella popolazione.

Il modello SIR senza dinamiche vitali presuppone che la malattia evolva su intervalli temporali molto brevi rispetto al rinnovamento della popolazione legato alle nascite e alle morti; esso ammette che, oltre allo stato di suscettibilità e infezione, ci possa essere uno stato di immunità (R), nel quale l'individuo non solo non è infetto, ma non può ri-acquisire l'infezione grazie alle difese immunologiche sviluppate in conseguenza della guarigione dalla malattia precedente. Il flusso dal comparto degli infetti a quello dei suscettibili viene assunto nullo, e la guarigione sposta in questo caso gli infetti nel comparto dei rimossi. In questo caso si potrà avere:

a) decadimento esponenziale della prevalenza;

b) crescita iniziale esponenziale della prevalenza, raggiungimento di un valore di picco e rapida diminuzione, conseguente alla riduzione nella disponibilità di suscettibili a causa della rimozione di tutti coloro che sono stati infettati in precedenza.

Ancora una volta, la soglia tra il comportamento a) e il comportamento b) dipende dal valore minore o maggiore di uno del numero di rimpiazzamento iniziale.

L'aggiunta della dinamica vitale al modello SIR introduce degli autovalori complessi, ancora in relazione piuttosto semplice con i parametri di base, a cui corrispondono oscillazioni temporali nei valori di prevalenza.

caratteristiche per poter tenere conto di una maggiore complessità epidemiologica. Una complicazione che spesso si rende necessaria è legata all'eterogeneità della popolazione, in quanto le diverse caratteristiche sociali, genetiche o immunologiche di alcuni gruppi possono diversificare i modi in cui il patogeno si propaga nella popolazione presa nel suo insieme. Una operazione classica per tenere conto di ciò è suddividere la popolazione in diversi gruppi di appartenenza, per ciascuno dei quali si può replicare il modello fondamentale con parametri diversi per ciascun gruppo.

La complicazione principale dei modelli con popolazioni eterogenee riguarda la modellazione delle interazioni (mixing) tra i gruppi, per le quali bisogna definire dei comportamenti (patterns) necessariamente semplificativi della complessità non tracciabile dei contatti sociali. Le ipotesi più plausibili che vengono in genere utilizzate sono quelle indicate col nome di mixing proporzionale e mixing ristretto o preferenziale. Nel primo caso, ogni individuo contatta gli individui degli altri gruppi con una probabilità proporzionale all'attività sociale del gruppo a cui appartengono; nel secondo caso, gli individui contattano esclusivamente individui di alcuni altri gruppi con cui hanno dei contatti preferenziali. A ciascuna di queste due ipotesi si fa corrispondere una matrice di interazione che modelli adeguatamente i meccanismi di contagio tra gruppi, e si può poi optare per una soluzione intermedia tra le due mediante una matrice di interazione che sia una media pesata dei due modelli.

Anche nel caso di popolazioni eterogenee si riesce a derivare un numero di rimpiazzamento (solitamente sotto forma di una combinazione più o meno complessa di quelli relativi ai gruppi presi separatamente), che determina la soglia per l'invasione di un agente infettivo in una popolazione mai venuta in contatto con quel patogeno.

Dopo aver affrontato questi problemi generali dell'epidemiologia matematica nelle prime due sezioni del capitolo 1, si è ritenuto opportuno presentare concisamente alcuni esempi di modelli matematici applicati al caso della gonorrea e dell'AIDS. Dai modelli di gonorrea di Hethcote e Yorke si è preso lo spunto per soffermarsi in particolare su altri aspetti generali, come l'effetto di un gruppo di individui con maggiori contatti sociali (core group) e si è mostrata una semplice applicazione della valutazione di strategie di controllo. Sul modello di AIDS di Jacquez si è affrontato più in dettaglio il calcolo del numero di rimpiazzamento iniziale sotto l'ipotesi di mixing proporzionale e di dinamica iniziale della malattia. L'espressione ottenuta evidenzia che il soddisfacimento delle condizioni di invasione dipende non solo dal numero medio di contatti sociali per individuo (come ci si poteva aspettare), ma anche, meno intuitivamente, dalla loro varianza, cioè da quanto i contatti siano distribuiti in modo sparso tra i vari gruppi.

7.2 La meningite meningococcica

L'applicazione dei modelli matematici oggetto di questa tesi riguarda la trasmissione del meningococco (Neisseria meningitidis), un batterio responsabile di tutte le epidemie e di gran parte dei casi sporadici di meningite a livello mondiale. Oltre alle meningiti propriamente dette, che sono infezioni delle membrane cerebrali, il meningococco può dar luogo ad un'altra forma sindromica, detta sepsi meningococcica, ancora più letale della meningite.

Le malattie meningococciche sono piuttosto rare, con tassi di attacco per 100.000 abitanti che si aggirano in media sull'unità, ma sono molto temute per l'elevato tasso di letalità (10% nei paesi sviluppati) e di morbidità (fino al 20% dei sopravvissuti soffre di sequele invalidanti), per il rischio di causare epidemie soprattutto in ambienti chiusi e affollati come scuole e campus universitari, e per la sua preferenza per i bambini al di sotto dei 5 anni. L'Organizzazione Mondiale della Sanità conta ogni anno circa 170.000 morti per le sindromi causate da questo batterio, molte delle quali

avvengono nella fascia subsahariana (chiamata appunto “cintura della meningite”) durante le epidemie della stagione secca.

Per questi motivi la meningite è da sempre oggetto di elevata attenzione da parte dei medici, e dall'inizio del decennio anche argomento di interesse della modellizzazione matematica, in particolare in seguito allo sviluppo di alcuni vaccini e all'applicazione di strategie di controllo da parte dei decisori di sanità pubblica.

Il batterio presenta un'epidemiologia molto complessa da diversi punti di vista, e per questo motivo le informazioni disponibili in letteratura sono spesso incomplete o poco coerenti tra loro. Si è reso necessario dunque affrontare un lavoro di ricerca e confronto approfondito di un discreto numero di articoli scientifici, dei quali almeno una ventina ricorrono ripetutamente nelle bibliografie. Le informazioni raccolte e scremate a seguito di tale rassegna sono sintetizzate di seguito.

Nonostante l'alta letalità, il meningococco è un batterio molto diffuso nella popolazione umana, che è presente nel nasofaringe di almeno il 5% della popolazione mondiale. Esso si trasmette per via aerea attraverso le secrezioni salivari e respiratorie nebulizzate attraverso colpi di tosse e starnuti, e nella maggior parte dei casi si limita a colonizzare il nasofaringe senza causare alcun problema per l'organismo ospitante. In un numero esiguo dei casi, e per ragioni tuttora non chiarite, alcuni batteri della colonia possono penetrare nell'endotelio nasofaringeo e da qui nel sangue, dove in assenza di una risposta immunitaria adeguata possono proliferare, causando sepsi, o raggiungere le meningi attraverso la barriera emato-encefalica, determinandone l'infiammazione. Generalmente questa evenienza è dannosa per lo stesso batterio, in quanto provocherà la morte dell'organismo ospitante, o una risposta immunitaria o farmacologica che comunque si concluderà con la sua eliminazione. Per questo motivo si dice che il meningococco è un 'patogeno accidentale'.

Una caratteristica fondamentale, il cui ruolo chiave per la trasmissibilità e la virulenza del patogeno è riconosciuta dalla quasi totalità degli studiosi, è l'alta velocità di phase shifting, cioè la capacità di attivare e disattivare molto rapidamente la biosintesi di alcuni determinanti antigenici, attraverso meccanismi genetici. Attraverso il phase shifting il meningococco può riuscire ad eludere le difese immunitarie dell'organismo che tenderebbero a rimuoverlo dal nasofaringe, ma questo stesso meccanismo aumenta le probabilità di invasione del tessuto sanguigno e nel fluido cerebro-spinale.

Il carriage asintomatico di meningococchi, particolarmente diffuso in età adolescenziale con prevalenze tra il 24% e il 37%, è il responsabile occulto della trasmissione del batterio, sia in contesti epidemici che non: infatti, i casi secondari di meningite (quelli che colpiscono individui che hanno avuto un contatto diretto con altri malati) sono solo una minima parte dei casi totali, e pertanto la trasmissione del patogeno deve avvenire in modo non manifesto attraverso il carriage. L'epidemiologia del carriage è strettamente connessa con quella del carriage di Neisseria lactamica, un batterio del tratto nasofaringeo, diffuso in età infantile e molto simile al meningococco, ma del tutto innocuo. In un determinato istante, la colonizzazione da lactamica in un individuo esclude la possibilità di carriage contemporaneo anche di meningococchi; similmente la colonizzazione con un serogruppo esclude quella con serogruppi diversi. Tale fenomeno di “competizione ecologica” è probabilmente uno dei tratti più rilevanti nella diffusione della malattia. La competizione tra patogeni è attualmente molto studiata nella letteratura scientifica, specialmente con riferimento all'influenza, mentre sono rarissimi gli studi per la meningite. Questo aspetto è ampiamente studiato dal punto di vista modellistico nell'ambito di questo lavoro.

Un altro elemento che complica fortemente lo studio delle dinamiche di trasmissione è la complessa struttura delle durate del carriage, che può presentare una distribuzione multimodale e

con code molto ampie.

I determinanti che regolano la probabilità di sviluppare una malattia meningococcica non sono ancora del tutto compresi, ma esistono diverse ipotesi, alcune delle quali ben supportate da dati attendibili. A livello microbiologico, gli unici meningococchi che possono causare infezione sono quelli provvisti di capsula batterica, mentre da un punto di vista ambientale, sembrano essere rilevanti le condizioni ambientali che favoriscono le microlesioni dell'epitelio nasofaringeo, come inquinamento, fumo e condizioni atmosferiche avverse.

Per quanto riguarda l'immunità all'acquisizione della malattia, è noto che i bambini fino a circa 6 mesi sono protetti dal patrimonio anticorpale ereditato dalla madre durante la gravidanza e l'allattamento; a partire dalla seconda metà del primo anno di vita, si rileva una perdita fisiologica degli anticorpi materni, e quindi una maggiore esposizione allo sviluppo di meningite e sepsi, che in effetti mostrano un picco nell'incidenza proprio per i bambini intorno a un anno. Un secondo picco, di ampiezza minore, si riscontra nell'età adolescenziale, in corrispondenza dei maggiori tassi di trasporto asintomatico. Secondo lo studio di Goldschneider et al. (1969), pietra miliare della letteratura scientifica sull'argomento, il carriage asintomatico ripetuto è il meccanismo principale con cui nel tempo si acquisisce l'immunità alle malattie meningococciche, e in misura molto minore anche alla nuova colonizzazione. Inoltre, tale immunità è parzialmente cross-specifica, cioè riguarda non solo il ceppo responsabile del carriage, ma anche i ceppi antigenicamente simili ad esso, cosicché anche il carriage di Neisseria lactamica può sviluppare anticorpi umorali contro alcuni meningococchi patogeni.

La classificazione dei meningococchi avviene generalmente in base alle caratteristiche antigeniche della capsula; sono stati individuati in totale 13 serogruppi, di cui solo 5 (A, B, C, W-135 e Y) sono responsabili di un numero considerevole di casi. All'interno dei serogruppi possono essere effettuate delle ulteriori classificazioni in base a determinanti antigenici non-capsulari che definiscono il ceppo di appartenenza del meningocco. Una ulteriore complicanza nello studio del meningococco è la sua capacità di produrre mutazioni genetiche frequenti, acquisire DNA ed RNA da altri batteri, e attivare e disattivare l'espressione genica di alcuni tratti di sequenza (phase shifting); tutti questi fenomeni lo rendono particolarmente variabile anche dal punto di vista antigenico e dunque poco tracciabile. Una classificazione più significativa, ma di recente introduzione, ha a che fare proprio con la tipizzazione della sequenza genica, e permette di tracciare l'evoluzione genetica del batterio durante le epidemie e di seguirne la diffusione geografica, attraverso l'individuazione delle parentele genetiche tra i meningococchi.

Nei paesi ricchi, i gruppi maggiormente responsabili di casi di meningite sono il gruppo B ed il gruppo C, con un pattern prevalentemente endemico ed una certa diversità genetica tra i patogeni responsabili dei casi di malattia; il gruppo A è invece maggiormente diffuso in Africa ed Asia ed è responsabile di epidemie periodiche, monoclonali, in qualche caso molto estese nel tempo e nello spazio.

Le epidemie mostrano un andamento spiccatamente stagionale, correlato nei paesi ricchi ai mesi invernali, in cui si registrano l'assembramento dei bambini nelle scuole e le epidemie influenzali, e nei paesi della fascia subsahariana alle stagioni secche e alla presenza dell'Harmattan, un vento sabbioso che favorisce le infezioni del nasofaringe. Sono comunque ancora poco chiari i fattori responsabili dell'insorgenza di epidemie in una popolazione.

Le strategie di controllo della meningite sono oggi affidate quasi interamente all'immunoprofilassi. Nel Regno Unito è stata avviata nel 1999 una campagna di vaccinazione contro il serogruppo C, con ottimi risultati sia nella riduzione dei casi che in quella del carriage; esistono vaccini anche per

il gruppo A, e vaccini tetravalenti per i gruppi A, C, W-135 e Y, che vengono usati nelle epidemie subsahariane, ma che sono tipicamente troppo costosi e prodotti in quantità troppo scarse per permettere un controllo efficace degli outbreaks in questi contesti. Attualmente non esiste invece un vaccino efficace per il gruppo B, che colpisce prevalentemente i bambini più piccoli (intorno a 1 anno di età).

La meningite meningococcica in Italia

I dati di notifica italiani, forniti dall'Istituto Superiore di Sanità, confermano il ruolo di Neisseria meningitidis come principale responsabile dei casi di meningite, insieme a Streptococcus pneumo-niae (detto anche pneumococco); i due patogeni hanno un andamento temporale piuttosto coerente e mostrano dei picchi di virulenza nel 1999 e tra il 2003 e il 2004. La frazione dei casi di meningite rispetto al totale è in un trend di ascesa stabile a partire dal 1998, anche in conseguenza della riduzione di importanza di Haemophilus influenzae.

La distribuzione geografica sembra essere concentrata particolarmente al centro-nord, con oltre l'80% dei casi avvenuti in solo 8 regioni (di cui solo la Campania, regione molto popolosa, non è nel centro-nord).

Per quanto riguarda i serogruppi maggiormente diffusi, si nota un'aumento significativo da parte del gruppo C, che nel 2004 ha superato il gruppo B per numero di casi, aumentando il suo contributo di oltre 20 punti percentuali nell'arco di un decennio.

7.3 Modelli di meningite

La letteratura modellistica relativa alla meningite ha una storia molto recente che abbraccia gli ultimi 6-7 anni. Essa affronta pertanto solo questioni piuttosto parziali, e rispetto alla complessità dell'epidemiologia risulta in generale largamente incompleta e riduttiva. Dei modelli disponibili, quattro sono sembrati quelli più significativi in quanto a realisticità delle ipotesi e risultati ottenuti, e sono stati oggetto di discussione critica.

Il modello di Coen, Stuart e Cartwright, del 2000, studia le interazioni tra il carriage di N. lactamica e quello di N. meningitidis attraverso la ricerca del modello migliore, sulla base dell'adattamento di dati sperimentali, tra i modelli fondamentali SIS e SIR strutturati per età. Il suo risultato più interessante è la conferma dell'inibizione del carriage di lactamica rispetto al carriage di meningococco, che si suppone possa agire anche sotto forma di un'immunità temporanea di alcuni anni; inoltre il modello conclude che i modelli meglio adattati siano quelli di tipo SIS, e dunque che il carriage di ciascun batterio non conferisca un'immunità significativa rispetto ad un nuovo carriage.

Il difetto del lavoro di Coen et al. consiste principalmente nel non essere adatto per simulazioni dinamiche, e quindi nel non poter essere applicato per la valutazione di strategie di controllo; esso trascura inoltre le differenze epidemiologiche tra i diversi ceppi e risulta quindi troppo riduttivo per spiegare i meccanismi di insorgenza di immunità alla malattia e lo scoppio di epidemie.

Il modello di Stollenwerk, Maiden e Jansen, del 2002, offre un'approfondimento sul ruolo dell'eterogeneità nella virulenza batterica per lo scoppio di outbreak epidemici. Attraverso un modello SIRS stocastico che prevede la possibilità che un batterio muti geneticamente diventando altamente virulento, essi mostrano che gli outbreak di una certa dimensione si possono formare solo se si ammette la presenza contemporanea di meningococchi innocui o quasi innocui e di

meningococchi ipervirulenti; ogni outbreak corrisponde alla nuova introduzione e successiva estinzione del batterio ipervirulento, che sarà tanto più lenta quanto minore è la patogenicità: pertanto, i ceppi meno virulenti sarebbero responsabili delle epidemie più prolungate e nel complesso di maggiori dimensioni. Un altro aspetto caratteristico dei ceppi poco virulenti è il maggiore rapporto tra varianza e media rispetto a quelli più patogenici.

Diversi punti di questa modellizzazione lasciano insoddisfatti: la struttura del modello (SIR competitivo, con in più un comparto di malati che non trasmettono l'infezione), e la scelta dei parametri sono del tutto arbitrari e non giustificati; l'utilizzo dello stesso valore di trasmissibilità per il ceppo non mutante (innocuo) e per quello mutante (patogeno) implica inevitabilmente l'estinzione di quest'ultimo, il che contrasta con il dato di fatto della coesistenza di ceppi patogeni con ceppi totalmente innocui; infine, il calcolo da cui deriva la relazione inversa tra dimensione dell'outbreak e patogenicità è impostato con l'assunzione dubbia che la trasmissibilità non influenzi le transizioni da uno stato all'altro.

I modelli di Ancel Meyers, Levin, Richardson e Stojiljkovic risalgono al 2003 e si concentrano sull'effetto di alti tassi di phase shifting sulla trasmissione del batterio e sullo sviluppo della malattia, sia a livello del singolo ospite (modello within host), sia a livello di popolazione (modelli between host). I modelli proposti confermano le considerazioni intuitive legate al fatto che un batterio ad alto phase shifting (mutante) aumenta le sue capacità di proliferare in una popolazione altamente eterogenea, ma è meno trasmissibile in una popolazione omogenea.

Se il carriage producesse una qualche forma di immunità, e dunque di eterogeneità immunologica nella popolazione, questa caratteristica dei batteri mutanti giustificherebbe il dato sperimentale secondo il quale, con il progredire temporale delle epidemie, la percentuale di casi di malattia legati a batteri mutanti aumenta.

Il modello within host dimostra in particolare due ulteriori risultati: a) la maggiore virulenza dei batteri mutanti, legata alla capacità di invadere facilmente tessuti diversi dal nasofaringe; b) la possibilità che si abbiano invasioni non sintomatiche del tessuto sanguigno, che possono dar luogo a una risposta immunitaria ed essere la spiegazione dell'insorgenza di immunità alla malattia, e della durata estremamente breve del carriage che si riscontra in alcuni casi.

Anche in questo caso la struttura SIR del modello non è stata argomentata rispetto a ciò che è noto dall'epidemiologia, e insieme all'utilizzo di valori arbitrari dei parametri fornisce dei risultati di carattere principalmente qualitativo e poco utilizzabili nell'ottica di strategie di controllo dell'infezione.

Il modello di Trotter, Gay ed Edmunds (2005) è stato sviluppato per studiare i risultati della strategia di vaccinazione contro il serogruppo C, avviata in Inghilterra alla fine del 1999; esso si compone sostanzialmente di un modello SIS competitivo tra il serogruppo C e tutti gli altri serogruppi di meningococco più la lactamica, che viene strutturato in 75 gruppi di età di ampiezza un anno. Per ciascun gruppo vengono inclusi dei comparti per i vaccinati, sia attraverso campagne di catch-up, sia a causa della vaccinazione di routine.

Il modello riesce a riprodurre con buona approssimazione l'andamento dinamico dei dati di notifica di meningiti e carriage raccolti prima, durante e dopo la campagna di vaccinazione, ed è stato quindi utilizzato per valutare l'efficacia delle strategie di controllo attuate dal governo britannico e confrontarle con le altre che si sarebbero potute implementare, e per valutare l'efficacia di variazioni future nel programma. Trotter et al. mostrano chiaramente che la capacità del vaccino di ridurre, anche in piccola parte, il carriage di meningococchi, ha un ruolo chiave nell'indurre un'immunità di branco consistente; è grazie al perseguimento di tale obiettivo che la vaccinazione è risultata così efficace nel ridurre drasticamente l'incidenza delle meningiti da gruppo C.

Il modello è molto articolato (quasi 700 compartimenti, con relative equazioni differenziali), e si basa sull'assunzione che il carriage del serogruppo C sia rapido (durata media intorno ai 3 mesi) e

poco diffuso, in modo tale da non indurre un'immunità sostanziale; ciò purtroppo non vale per gli altri serogruppi meningococcici, cosicché il modello non è esportabile tale e quale. Ci sono delle assunzioni non del tutto realistiche, come l'indipendenza della forza di infezione degli altri serogruppi dalla loro prevalenza, ed altre di difficile valutazione, come la scelta sul mixing pattern. Questo studio risulta comunque il modello ad oggi più completo ed efficace riguardo le malattie meningococciche.

Il problema della coesistenza tra ceppi

Come già accennato, la competizione tra lactamica e meningococco e tra diversi serogruppi di quest'ultimo nella colonizzazione del nasofaringe di individui suscettibili è una caratteristica accertata e particolarmente rilevante dell'epidemiologia del carriage di Neisseria meningitidis. I diversi serogruppi di meningococco e la lactamica coesistono nella popolazione umana (cioè sono presenti contemporaneamente e una specie non porta all'estinzione dell'altra), il che sembra indicareil raggiungimento di uno stato di equilibrio di coesistenza dinamica. Studiare le condizioni teoriche per cui ciò può avvenire potrebbe fornire nuova conoscenza sull'epidemiologia di questo batterio. Sorprendentemente, nessuno dei modelli disponibili in letteratura affronta il problema, ragion per cui si è ritenuto opportuno soffermare la nostra attenzione su questo aspetto significativo. Nel testo si fa sempre riferimento alla competizione tra il meningococco e la lactamica, ma i modelli formulati hanno validità generale e possono essere applicati, ad esempio, alla competizione tra due serogruppi. La classe a cui appartengono i modelli utilizzati per studiare il problema della coesistenza è quella dei modelli SIS, sulla base della conclusione di Coen et al. relativo al carriage di lactamica e meningococchi.

In prima battuta si studiano le condizioni di coesistenza all'equilibrio nel modello di competizione più semplice, formato da un unico comparto di suscettibili collegato parallelamente ai due comparti di infetti, quelli da meningococco e quelli da lactamica. Questa struttura, altamente simmetrica, ammette coesistenza solo in un caso estremamente particolare, cioè quello per cui gli R0 dei

competitori siano esattamente identici; inoltre, è necessario che le trasmissibilità dei due batteri siano all'interno dello stesso ordine di grandezza, altrimenti l'equilibrio tende a coincidere con una situazione di competizione esclusiva. Le prevalenze di equilibrio dei due batteri dipendono infatti in modo molto sensibile dal rapporto tra le trasmissibilità, oltre che dal numero di infetti iniziali.

E' del tutto improbabile che nella realtà la coesistenza tra patogeni si fondi su un equilibrio così delicato, considerando anche il fatto che i parametri batterici sono soggetti alle variazioni legate alla mutevolezza genetica del meningococco; tuttavia si è ritenuto opportuno mostrare come in una situazione del genere si potrebbero giustificare le variazioni temporali tra le prevalenze dei due batteri attraverso una debole variabilità stocastica dei parametri demografici o clinici.

Vista l'inadeguatezza del modello semplice nello spiegare la coesistenza, si sono cercate in letteratura delle possibili ipotesi che rendessero conto di questo fenomeno; tra quelle proposte si sono approfondite quelle che fossero compatibili con l'epidemiologia della meningite, e con il mantenimento della struttura SIS, accennando tuttavia brevemente a quelle che invece supponevano lo sviluppo di un'immunità al trasporto, anche se temporanea e parziale.

In particolare, si è analizzato il modello proposto nel 1995 da Andreasen e Pugliese, che utilizza un tasso di mortalità dipendente dalla popolazione e una mortalità aggiuntiva legata al patogeno. Esso individua delle condizioni di esistenza nello spazio dei parametri meno stringenti rispetto al modello semplice; tuttavia, risulta anche in questo caso che all'equilibrio il numero di rimpiazzamento è identico per i due ceppi. In sostanza, le condizioni sui parametri possono essere allentate grazie alla loro caratteristica di influenzare la popolazione di equilibrio tramite la

dipendenza della mortalità dalla densità: il set di parametri che permettono coesistenza comprende tutti quelli che portano la popolazione di equilibrio al valore necessario affinché sia rispettata la condizione di identità tra gli R0.

Considerando anche la difficoltà nell'adattare la struttura del modello di Andreasen e Pugliese alla realtà epidemiologica della meningite, ci si è spinti oltre a sondare delle ulteriori ipotesi che garantissero una coesistenza più robusta rispetto al modello semplice.

La prima direzione in cui è sembrato opportuno inoltrare l'indagine è stata la ricerca di fattori legati al comportamento per età dei patogeni. L'intuizione che la strutturazione in gruppi di età possa essere un meccanismo adatto a giustificare la coesistenza è stata rafforzata dal reperimento in letteratura di un modello di Li, Ma, Blythe e Castillo-Chavez del 2003, che utilizza la strutturazione in gruppi di attività sociale per dimostrare la possibilità di coesistenza nel caso di malattie a trasmissione sessuale. La differenza tra una strutturazione per attività sociale e una strutturazione in età consiste nel fatto che nel primo caso la popolazione rimane nello stesso gruppo indefinitamente dalla nascita alla morte, mentre nel secondo si ha in più la complicazione legata al trasferimento di individui dal primo al secondo gruppo dovuta all'invecchiamento. Questa differenza strutturale, unita all'ipotesi che i batteri possano diffondersi secondo parametri diversi nei due gruppi di età, complica non poco i calcoli per le condizioni di esistenza; tuttavia, si è riusciti a determinare un set di condizioni necessarie e sufficienti per la coesistenza competitiva tra lactamica e meningococchi, demandando le considerazioni sulla stabilità di tale equilibrio alle simulazioni numeriche.

Il modello espande il modello semplice in due classi di età, quella dei bambini, tra i quali prevale il trasporto di lactamica, e quella degli adulti, dove ci si aspetta una dominanza del meningococco. La trasmissione dei batteri tra i gruppi avviene sotto l'ipotesi di mixing proporzionale.

La determinazione analitica dei numeri di rimpiazzamento RC ed RL ha messo in luce il fatto che la

struttura in età facilita l'invasione della popolazione, che diventa possibile anche quando i numeri di rimpiazzamento all'interno di ciascuno dei due gruppi non sarebbero sufficienti; ciò vale per il modello di Li et al., e ancora di più per il modello da noi formulato, in cui il coefficiente di invecchiamento aumenta ulteriormente il valore di RC ed RL.

Una volta determinate le condizioni di coesistenza, sono state effettuate delle simulazioni numeriche per valutare per quali parametri fosse garantita la coesistenza tra le due specie batteriche. Attraverso una scelta arbitraria dei valori dei parametri, è stato dimostrato che un modello di competizione SIS in cui è prevista una strutturazione per età ammette coesistenza in regioni di misura non nulla dello spazio dei parametri.

Dopo aver dimostrato la possibilità teorica di ottenere coesistenza, lo studio si è concentrato sulla parametrizzazione più realistica possibile del modello, in maniera da poter valutare se tali regioni di coesistenza potessero essere mantenute anche con dati reali. Questa operazione ha incontrato notevoli difficoltà nell'identificazione della durata del carriage e della trasmissibilità, a causa della carenza di dati attendibili nella letteratura di settore.

Gli studi sul carriage meningococcico sembravano concordare su una durata media attorno ai di sopra dei 9 mesi; è chiaro comunque che la durata dipende fortemente dal ceppo considerato (stimata in 1 mese per il serogruppo A, 3 mesi per il serogruppo C), e che la distribuzione delle durate con tutta probabilità non è semplicemente esponenziale; inoltre nei vari studi non viene fatta distinzione tra la durata nei bambini e quella negli adulti, per cui si sono considerati identici i tassi di guarigione per i due gruppi.

Per quanto riguarda la durata del carriage di lactamica, esiste apparentemente un solo studio dettagliato (di Gold et al., 1978), a cui si riferiscono sia i modelli di Coen et al. e di Trotter et al. Esso suggerisce una durata media di 4 mesi su bambini di età inferiore agli 8 anni; per quanto riguarda gli adulti, non esistono dati significativi. Il tasso di guarigione degli adulti, γL2, è stato

Per la determinazione dei parametri di contagio, si è ipotizzato di conoscere il numero di rimpiazzamento RC del meningococco (fissato, secondo le indicazioni di Trotter et al., a 1,5) e si è

tenuto come parametro di simulazione RL; attraverso la relazione che lega gli RC ed RL ai rispettivi

coefficienti di trasmissione, si sono ottenute le espressioni dei β del primo gruppo in funzione dei corrispondenti β del secondo gruppo. Fissati i rapporti KC e KL tra i β di una stessa specie batterica

(C o L), risulta che a variazioni di tali valori su quattro ordini di grandezza, si hanno variazioni considerevoli solo nei coefficienti di trasmissibilità relativi al gruppo degli adulti. Inoltre, La sensitività dei valori di β rispetto a diversi valori di RL si è rivelata piuttosto blanda, mentre è ben

più significativa quella rispetto ai valori di γL2.

Le regioni per cui è ammessa la coesistenza sono state calcolate nello spazio dei parametri definito dalla coppia di valori (KL,KC), ottenendo i seguenti risultati:

 sotto l'ipotesi di γC2 = γC1, per aversi regioni di coesistenza di misura non nulla è necessario

che

γ L2 sia diverso da γ L1, e tali regioni sono tanto più ampie quanto più i due valori sono

lontani;

 il valore di RL (numero di rimpiazzamento della lactamica) non cambia significativamente la

forma delle regioni di coesistenza, come ci si poteva aspettare dall'analisi di sensitività dei

β;

 la situazione per cui le prevalenze di equilibrio C1, L1, C2, L2 soddisfano le relazioni

L₁C1 e C2 L2 , che sono quelle che si presentano in natura, si può avere in alcune

sottoregioni dello spazio dei parametri solo se si ha γL2 > γL1, cioé per durate del carriage di

lactamica minori nel comparto degli adulti;

 in tal caso le regioni di coesistenza prevedono che i β per gli adulti siano preferenzialmente

più bassi di quelli per i bambini.

Sono state poi realizzate delle simulazioni dinamiche con diversi valori dello spazio dei parametri, che hanno mostrato le seguenti caratteristiche:

 la prevalenza totale risulta sempre molto vicina al 100% in entrambi i gruppi di età;

 il transitorio verso la zona di coesistenza è molto lento , con una durata dell'ordine delle

decine di anni; se si ammette una durata del carriage di lactamica negli adulti molto breve (pochi giorni), il transitorio si riduce ad alcuni anni;

 le simulazioni non mostrano oscillazioni in nessun caso sperimentato; a conferma di ciò, gli

autovalori dello Jacobiano calcolato nel punto di equilibrio previsto risultano sempre reali, anche per valori estremi dei parametri ignoti.

Criticità del modello e sviluppi futuri

Nella sua semplicità, il modello proposto in questa tesi dà una risposta plausibile al problema della coesistenza tra specie diverse di batteri del genere Neisseria; esistono comunque diversi punti di criticità che possono essere affrontati per migliorare la verosimiglianza del modello ed ottenere risultati più dettagliati e realistici.

Per quanto riguarda i risultati ottenuti, è ad esempio poco soddisfacente il risultato dinamico del modello rispetto alla realtà epidemiologica, che sembra mostrare delle oscillazioni temporali nelle prevalenze dei carriage. Occorre dettagliare maggiormente il modello per riuscire a includere tale comportamento nelle dinamiche simulate.

Ad esempio, la suddivisione in soli due gruppi di età è un'assunzione riduttiva che non permette ad esempio di discriminare tra gli adolescenti (11-24 anni) e gli adulti (>24). Questi due gruppi di età

sono caratterizzati infatti da importanti differenze nell'attività sociale e nelle trasmissibilità specifiche dei batteri, che si rispecchiano notevolmente nelle vistose differenze tra i tassi di carriage soprattutto di meningococco.

Anche il raggruppamento dei diversi ceppi di meningococco patogeno in un unico comparto andrebbe rivisto soprattutto in virtù dei diversi decorsi clinici di ciascun serogruppo, la cui influenza sui risultati del modello, mediata dalla durata dell'infezione, è stata già ampiamente sottolineata.

In entrambi i casi, aggiungere un ulteriore gruppo di età o un ulteriore competitore complica enormemente la trattazione analitica, in quanto porterebbe la dimensione del sistema da 6 a 9 nel primo caso e a 8 nel secondo (a 12 nel caso in cui venissero applicati entrambi).

Il modello di mixing proporzionale per descrivere le interazioni è il più semplice tra quelli che tiene conto dell'interazioni tra i gruppi, ma non è affatto detto che sia il più adeguato. Trotter et al., ad esempio, mostrano che un mixing preferenziale ristretto a fasce di età molto strette (circa 3 anni) risulta più adeguato per modellare gli effetti della vaccinazione.

La prevalenza totale vicina al 100% in tutto lo spazio dei parametri esplorato risulta poco realistica ed è probabilmente dovuta ad una identificazione del sistema non adeguata. A questo proposito, sarebbe auspicabile avere a disposizione delle informazioni precise sul carriage di lactamica negli adulti, e in generale un maggiore dettaglio riguardo alle durate del carriage di entrambi i tipi batterici nelle varie fasce di età.

Il fenomeno di rimpiazzamento ecologico nella competizione tra patogeni in seguito a vaccinazione merita infine uno studio modellistico approfondito, in quanto esso può modificare in modo radicale le conclusioni sulla valutazione dei risultati delle strategie di controllo.