Scopo della tesi
Il presente lavoro di tesi affronta le tematiche della modellazione di sistemi biologici complessi. Un modello è la rappresentazione matematica semplificata di un sistema reale; nel corso del tempo, numerosi sono stati gli studi inerenti al problema dei modelli biologici, per lo più affrontati con metodi analitici o matematici: in questo modo vengono identificate le variabili del sistema e valutati set di equazioni che relazionano queste variabili. Tuttavia, per quanto questi modelli possiedano il vantaggio di essere poco costosi e permettano di applicare il rigore del ragionamento matematico, non sono sempre di facile applicazione nello studio dei sistemi biologici complessi.
L’uso della modellistica basata su equazioni è rivolto a scenari facilmente descrivibili in termini matematici e da un punto di vista globale. In questo modo infatti si riescono a fare delle previsioni, ma non a capire e studiare la formazione di situazioni e comportamenti detti emergenti. A volte è necessario approssimare e semplificare la realtà in maniera tale da potersi ricondurre a modelli noti, di cui esistono tecniche risolutive ben collaudate; ciò ha come effetto collaterale quello di pervenire a risultati che, seppur ben approssimati, possono distare parecchio da quelli del mondo reale. Sistemi complessi, architetturalmente articolati e spesso caratterizzati da non linearità, sia nella struttura che nell’interazione tra le parti costituenti, non possono essere studiati con questa tecnica, che può portare a risultati poco attendibili, con un elevato grado di incertezza. Infatti la casualità e la dinamica, con cui ogni componente si evolve al variare del tempo, rendono difficoltosa la realizzazione e la gestione di un sistema reale.
Tutto ciò porta ad una visione completamente innovativa dello studio di molte discipline (dalla matematica alla biologia, dalla medicina all’economia), che passano dall’approccio classico, in cui per giungere a delle conclusioni è necessario fare determinate semplificazioni (sotto forma di ipotesi che allontanano dalla realtà ), ad uno più innovativo, che tende a modellare la realtà individuando regole base degli elementi costitutivi. Questo secondo metodo di studio punta, attraverso l’interazione delle parti che compongono il modello, all’osservazione delle dinamiche che si creano e non alla loro comprensione puntuale: si parla in questo caso di modellistica ad agenti.
La filosofia sposata da questo nuovo approccio modellistico è quella per cui agenti autonomi rispondono ad una serie di regole, prendono ‘decisioni’ che li portano ad un particolare comportamento; nel tempo l’aggregazione di questi comportamenti da parte degli agenti dà vita a “fenomeni emergenti”. La simulazione ad agenti emula un sistema reale visualizzando in maniera istantanea le possibili variazioni dei parametri e crea all’interno del computer un mondo virtuale, basato su agenti autonomi che interagiscono tra loro.
di sviluppo NetLogo ed il linguaggio Java; il fenomeno biologico complesso modellato è quello della proteolisi del collagene, di enorme importanza per lo studio della formazione di un aneurisma aortico addominale per la comprensione dei suoi meccanismi e per la possibilità di trattamento farmacologico dello stesso.
L’aneurisma dell’aorta addominale, definito dalla Società Internazionale di Chirurgia Cardiovascolare come una dilatazione segmentale, circoscritta e permanente della parete del vaso superiore al diametro di 3 cm o che raggiunge il 150% del valore teorico normale, è la malattia dei nostri tempi, ed in caso di rottura costituisce una delle situazioni d’emergenza a più elevata mortalità, risultando la XIII causa di morte nella società occidentale.
Raramente la formazione dell’aneurisma è diretta conseguenza di cause specifiche, quali traumi, infiammazioni o vasculiti, bensì si ritiene che esso sia di natura degenerativa: la rottura è associata ad un severo danno ateroscleotico della parete e il momento chiave appare proprio quello della proteolisi del collagene. Essa rappresenta il processo attraverso cui il collagene, proteina fondamentale del tessuto connettivo, e responsabile, assieme all’elastina, dell’elasticità e compattezza della parete vasale, perde le sue proprietà e non è più in grado si sopportare l’ipertensione parietale.
Attualmente non si conoscono le cause che portano al processo proteolitico e di conseguenza alla degradazione del collagene avventiziale, tuttavia recenti studi hanno portato alla conclusione che tale danno della parete aortica avviene ad opera non solo di cellule infiammatorie, ma anche di una famiglia di enzimi chiamati metalloproteinasi di matrice (MMP). Le MMP hanno una potente azione degradativa nei confronti della matrice extracellulare (ECM). L’attività delle MMP è ulteriormente regolata da molecole con azione inibitoria chiamate Inibitori Tissutali delle MMP (Tissue Inhibitors of Metalloproteinases, TIMP).
Gli organismi superiori producono numerose e diverse MMP, ciascuna delle quali si contraddistingue per possedere un proprio profilo di espressione, localizzazione, attivazione, inibizione e clearance, così come uno specifico pannello di substrati da degradare. Tuttavia, alcune funzioni delle diverse MMP sono sovrapponibili; in questo modo, l’attività delle MMP è, per certi aspetti, ridondante, ma, allo stesso tempo, vantaggiosa per l’organismo perché garantisce una sorta di meccanismo compensatorio, nel caso di perdita di funzione di qualche MMP. Inoltre diversi studi hanno mostrato che i pazienti portatori di un aneurisma aterosclerotico hanno livelli sierici elevati di queste MMP, se confrontati con individui sani.
Da qui la necessità di capire in profondità questi fenomeni regolatori per riuscire a prevenire la rottura dell’aneurisma e per trovare nuove metodologie rivolte allo studio di un’eventuale azione inibitoria.
parte della metalloproteinasi di matrice 2 (MMP2) e della membreane type 1 (MT1-MMP) in presenza dell’inibitore tissutale delle metalloproteinasi 2 (TIMP2).
Il modello ad agenti del fenomeno è stato sviluppato a partire da un modello di pathway “classico”, già implementato in letteratura con le equazioni differenziali.
I risultati ottenuti dalle simulazioni effettuate su piattaforma NetLogo sono stati messi a confronto con i risultati sperimentali disponibili in letteratura e sintetizzati globalmente del modello con le equazioni differenziali. Tale confronto ha permesso di mettere a punto il set dei parametri del modello ad agenti.
