O2
STRATEGIE DI SINTESI PER LA PREPARAZIONE DI BIFENILI
OSSIDRILATI CHIRALI NON RACEMI DI INTERESSE
AGROBIOLOGICO
Giovanna Delogu*, Davide Fabbri, Maria Antonietta Dettori, Roberto Dallocchio
Istituto CNR per l’Applicazione delle Tecniche Chimiche Avanzate ai Problemi Agrobiologici, Via Vienna 2, 07100 Sassari G.Delogu@iatcapa.ss.cnr.it
Bifenili di origine naturale e di sintesi rivestono importanza sia nella chimica delle sostanze biologicamente attive1 che in sintesi asimmetrica e catalisi2. Una delle ragioni di questo crescente interesse è l’elevato numero di strutture bifeniliche isolate da estratti naturali che manifestano importanti proprietà farmacologiche e agrochimiche3. Questo ha incrementato l’impiego della struttura bifenilica come buiding block nella sintesi di molecole con geometrie analoghe che attualmente trovano applicazione soprattutto nel campo degli antibiotici, del riconoscimento molecolare di disaccaridi, di inibitori di virus HIV, di leganti per il controllo dell’affinità di legame di cationi in sistemi biologici. La presenza di funzioni ossidrilate (p.es. MeO, OH) impartisce biocompatibilità alla molecola.
Le caratteristiche stereochimiche dei bifenili, possono essere estrapolate in termini biologici con immediati vantaggi. L’asse stereogenico, presente nel bifenile, evidenzia una rigidità conformazionale che trova riscontro sia in una efficace trasmissione di chiralità verso un centro prochirale sia nella trasmissione dell’informazione biologica. Malgrado l’importanza della struttura bifenilica, le strategie di sintesi per la preparazione di bifenili chirali non racemi non sono così numerose come quelle sviluppate per la sintesi di molecole con centri stereogenici.
L’attivita’ di ricerca del gruppo è rivolta alla sintesi di bifenili con interessanti caratteristiche stereochimiche, ottenibili mediante metodi semplici e diretti al fine di un loro utilizzo nei sistemi biologici ed in agricoltura4. Una strategia sintetica (Schema 1) ha coinvolto un bifenile a basso costo (composti 1, 3, 5) che, dopo bromurazione regioselettiva (composti 2, 4, 6) è stato trasformato nel derivato bifenilico di interesse agro-biologico. Un’altra strategia sintetica (Schema 2) ha interessato la reazione di coupling delle due unità aromatiche legate tra loro da una funzione acetalica (composto 15), funzionalità che ha permesso di semplificare la procedura di formazione del legame C1-C1’. Schema 1 1. R, R', R'' = H 2. R, R'' = H; R' = Br 3. R, R' = H; R'' = OMe 4. R' = H; R = Br; R'' = OMe 5. R', R'' = H; R = OMe 6. R' = H; R'' = Br; R = OMe OCH3 OCH3 R R R'' R'' R' R' 12 11 10 9 8 7 da 4 da 2 da 6 X = O, S OCH3 OCH3 S S X OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 (CH3)3Si (CH3)3Si OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 S OCH3 OCH3 H3CO H3CO SCH3 SCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 CH3S CH3S OCH3 OCH3 S S nP r nP r OCH3 OCH3 H3CO H3CO CH3 CH3 OCH3 OCH3 H3CO H3CO Si(CH3)3 Si(CH3)3 13 14 1. nBuLi 2. E+ 1. nBuLi 2. E+ 1. nBuLi 2. E+
Schema 2
Su entrambe le strategie sono state applicate metodologie sintetiche al fine di preparare i bifenili in forma chirale non racema. I bifenili 6, 9, 16, 17, 18, nei quali è presente un asse di simmetria C2, sono stati preparati in forma enantiopura. La risoluzione del bifenile è stata condotta via trasformazione del bifenolo nel corrispondente tiofosforoamidato della α-metilbenzilammina (per i composti 14 e 16) o mediante formazione del dimentilcarbonato (per i composti 6, 9 e 17), separazione dei due diastereomeri e riduzione per dare il corrispondente bifenolo enantiopuro. Studi di meccanica molecolare hanno permesso di prevedere la stabilità configurazionale dei derivati bifenilici.
Le sostituzioni in posizione orto al bifenile impartiscono rigidità conformazionale e quindi stabilità configurazionale alla molecola che presenta una chiralità di tipo assiale. Sono state osservate eccellenti proprietà discriminanti nella trasmissione di chiralità dal bifenile al centro prochirale nella reazione di alcolisi basica di bifenili orto tetrasostituiti (tiofosforoamidati 19) e interessanti diastereoselettività in bifenili conformazionalmente flessibili (tiofosforoamidato 20).
Test agrobiologici hanno evidenziato nei bifenili 6, 19, 20 e 21 attività fungicide e insetticide mentre nel bifenile 18 sono state osservate attività antivirali.
Bibliografia:
1. Bringmann, G.; Breuning, M.; Tasler, S. Synthesis 1999, 4, 525.
2. Fehz, M. J.; Consiglio, G.; Scalone, M.; Schimd, R. J. Org. Chem. 1999, 64, 5768. 3. Charlton, J. L. J. Nat. Prod. 1998, 61, 1447.
4. Delogu, G.; Fabbri, D. Tetrahedron : Asymmetry 1996, 7, 413. Delogu, G.; Fabbri, D. Valle, G.
Phosphorus. Sulfur and Silicon 1997, 128, 31. Delogu, G.; Fabbri, D. Tetrahedron : Asymmetry
1997, 8, 759. Delogu, G.; Fabbri, D.; Dettori, M.A. Tetrahedron : Asymmetry 1998, 9, 2819. Delogu, G.; Fabbri, D.; Dettori, M.A., Casalone, G.; Forni, A. Tetrahedron : Asymmetry 2000,
in stampa. OH OH H3CO H3CO O O H3CO H3CO SH SH H3CO H3CO S S H3CO H3CO 15 16 17 18 O O O O P P HN S HN C H3 HP h C H3 H P h S O O O O P P S HN HN C H3 HP h S P h H C H3 (S, M, S)-trans 19 (S, P, S)-trans 19 (P, S)-(+)- 21 H3CO H3CO CH3 CH3 Ph N S P O O O O Br Br Br Br P S NH CH3 Ph (S)-20
