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In questo numero:
-Farmaci per la disfunzione erettile...………1 -News dal mondo dei farmaci e dei dispositivi medici ………..………. 5
- I farmaci per la disfunzione erettile (DE) costituiscono una classe di prodotti molto prescritta sia a carico del SSN che out of pocket. Il primo principio attivo ad essere commercializzato nel 1998 è stato il sildenafil, a seguire sono stati introdotti in commercio il tadalafil, il vardenafil e recentemente l’avanafil.
- In letteratura non esistono dati di confronto diretto tra i vari principi attivi utilizzati per la cura della DE;
pertanto, rimane da definire se e quale principio attivo presenta un profilo di costo/efficacia migliore rispetto agli altri.
- Solo alcune formulazioni di sildenafil equivalente e di tadalafil sono rimborsate dal SSN con nota AIFA n.
75, mentre tutte le altre formulazioni sono in fascia C.
- In Regione Toscana, dal confronto tra il primo semestre 2016 e lo stesso periodo dell’anno precedente, emerge un aumento sia del consumo (+ 8,6%) che della spesa a carico del SSR (+25,5%) per questi farmaci.
- Alla luce dei cambiamenti normativi intervenuti per questi farmaci appare inoltre auspicabile una focalizzazione dei consumi a carico del SSR sui prodotti oggetto di negoziazione del prezzo (classe A/PHT).
Introduzione
Questo numero di ESTAR 3 Minuti rappresenta un aggiornamento del Numero 12 - Novembre 2013 sui farmaci utilizzati nella disfunzione erettile (DE).
Le evidenze scientifiche ad oggi disponibili dimostrano una maggiore efficacia di tutti gli inibitori delle 5-fosfodiesterasi (5-PDE) in confronto con il placebo. Tuttavia, la scarsità dei confronti diretti tra i vari principi attivi non consente di definire un’eventuale superiorità di un farmaco rispetto ad un altro (1).
Ad oggi pochi studi hanno valutato l'impatto economico degli inibitori delle 5-PDE nel trattamento della DE; tuttavia si stima un consumo crescente dei suddetti farmaci (2).
Regime di rimborsabilità
La Regione Toscana con la DGRT 908 del 2006 ha previsto, per la prima volta in Italia, la erogazione a carico del SSR degli inibitori della 5-PDE per i pazienti con interventi di prostatectomia radicale con tecnica nerve-
sparing. AIFA, quattro anni più tardi (nel 2010), ha rivisto la nota 75 prevedendo la prescrivibilità per questi farmaci, a carico del SSN, a favore dei pazienti con DE da danno transitorio o parziale del midollo spinale o del plesso pelvico (definizione clinica analoga al nerve-sparing della precedente DGRT).
Tuttavia, le specialità medicinali a base di inibitori della 5-PDE essendo ancora classificate in classe C, non erano prescrivibili a carico del SSN (Figura 1). Solo nel 2013, AIFA ha riclassificato alcune specialità medicinali a base di sildenafil nel dosaggio da 25 mg e di tadalafil nel dosaggio da 20 mg in classe di rimborsabilità A ed A con piano terapeutico (A- PHT). Non è a carico del SSN il vardenafil così come tutti gli altri dosaggi del sildenafil, del tadalafil e dell’avanafil (vedi Tabella 1). Fino al 2013, quindi, l’unica possibilità di prescrizione a carico del SSR è stata rappresentata dalla originaria DGRT 908/06.
2 Figura 1. Percorso normativo dei farmaci per la DE
Farmaci per la disfunzione erettile
Sildenafil, tadalafil, vardenafil e avanafil sono inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5, enzima responsabile dell'inattivazione del GMP ciclico. Un aumentato livello intracellulare di GMP ciclico causa una riduzione del calcio citoplasmatico e porta ad un rilasciamento delle cellule muscolari lisce che sono necessarie per l'erezione.
I suddetti principi attivi sono indicati negli uomini adulti con disfunzione erettile, ovvero con incapacità a raggiungere o a mantenere un'erezione idonea per un'attività sessuale soddisfacente.
Dal 2013, in seguito alla scadenza del brevetto del Viagra (sildenafil), è stato introdotto in commercio il primo farmaco generico di questa classe, il sildenafil Actavis (3).
Tabella 1. Prezzo al pubblico dei farmaci per la DE rimborsati dal SSN
Farmaco Prezzo per UP*
Sildenafil 8 cpr riv 25 mg
(Accord, Actavis, Mylan, Teva e Zentiva)
€2,26
Tadalafil 12 cpr riv da 20 mg (Cialis)
€14,96
*UP: unità posologica.
Sintesi dei dati di efficacia clinica
A distanza di tre anni dal primo documento su questi farmaci siamo costretti a ribadire le stesse considerazioni in quanto, ad oggi, la letteratura riporta vari studi clinici relativi all’impiego degli inibitori della 5-PDE per il
trattamento di pazienti con DE da danno parziale del midollo spinale o del plesso pelvico (4,5). La maggior parte di questi studi ha tuttavia valutato gli inibitori della 5-PDE in confronto con il placebo e non sono stati condotti studi di confronto diretto tra i vari farmaci (4,5). Non sono, pertanto, disponibili evidenze scientifiche capaci di documentare la superiorità di un farmaco rispetto agli altri.
Una revisione sistematica ha valutato gli inibitori della 5- PDE in pazienti con DE in seguito a prostatectomia radicale (4).
In particolare, quest’ultima analisi ha esaminato sei studi controllati randomizzati (per un totale di 1678 pazienti) che avevano messo a confronto sildenafil, tadalafil, vardenafil e avanafil verso placebo. Di questi sei studi, due avevano comparato il tadalafil 20 mg al bisogno o l’avanafil 100 mg al bisogno verso placebo in un periodo ≤6 mesi, mentre quattro studi avevano confrontato il sildenafil 50 mg una volta al giorno, l’avanafil la sera o 100 mg al bisogno, il tadalafil 20 mg al bisogno o 5 mg una volta al giorno o il vardenafil la notte o 10 mg al bisogno verso placebo per un periodo di follow-up compreso tra 9 e 12 mesi.
Per quanto riguarda la valutazione dell’efficacia clinica, gli end-point erano rappresentati dall’Indice Internazionale per la Funzione Erettile (IIEF) e dai questionari Successful Vaginal Penetration (SEP2) e dal Successful Intercourse (SEP3), mentre riguardo al profilo di sicurezza gli end-point erano la valutazione del mal di testa, della dispepsia e delle vampate di calore. Dai risultati dell’analisi è emerso che gli inibitori della 5-PDE sono significativamente più efficaci del placebo, ma determinano un maggiore numero di effetti collaterali (4).
Un’altra recente revisione sistematica ha analizzato l’utilizzo degli inibitori della 5-PDE in pazienti con DE secondaria a danno del midollo spinale (5). Questa analisi ha incluso sei studi controllati randomizzati nei quali l’efficacia dei farmaci per la DE era stata valutata attraverso l’impiego di un Questionario di Efficacia Globale (GEQ), del SEP2 e del SEP3. I risultati hanno riportato che i farmaci
3 per la DE sono più efficaci del placebo, ma hanno un profilo di sicurezza peggiore in quanto determinano una maggiore incidenza di mal di testa, di effetti gastro-intestinali e di vampate di calore.
Altri studi più recenti non inclusi nella metanalisi di Cui et al. (4) e di Jia et al. (5) sono stati pubblicati in letteratura. Anche questi trial non hanno tuttavia confrontato in maniera diretta i vari farmaci, ma hanno utilizzato il placebo come trattamento di riferimento (6-9).
Rapporto costo/efficacia
Da una ricerca su MEDLINE non risultano disponibili analisi di costo/efficacia. Solo una review sistematica ha valutato l’impatto economico del sildenalfil citrato nel trattamento della DE (2). Questa analisi suggerisce che l’impiego del sildenafil potrebbe abbassare la spesa per il trattamento dei pazienti con DE rispetto agli altri inibitori della PDE5.
Dati di consumo e di spesa in regione Toscana
I dati di consumo e di spesa a carico del SSR sono riassunti nelle Tabelle 2 e 3.
Tabella 2. Dati di spesa 1° semestre 2015 e 1° semestre 2016.
Farmaci Spesa 2015 1° semestre
Spesa 2016 1° semestre
Sildenafil €82.539 €61.675
Tadalafil €366.764 €505.635
Vardenafil €25.647 €29.147
Avanafil - €43
Totale €474.950 €596.502
*UP: unità posologiche.
Tabella 3. Dati di consumo in unità posologiche 1°
semestre 2015 e 1° semestre 2016.
Farmaci UP*
1° semestre 2015
UP*
1° semestre 2016
Sildenafil 30.164 22.012
Tadalafil 72.100 90.212
Vardenafil 4.872 4.280
Avanafil - 8
Totale 107.136 116.506
*UP: unità posologiche.
Sulla base di questi dati si osserva un aumento consistente del consumo e della spesa per i farmaci utilizzati nella DE.
Dagli acquisti si evidenzia inoltre che il costo per DDD di sildenafil in classe A e di tadalafil in classe A-PHT è nettamente inferiore rispetto al costo delle altre specialità in fascia C (Tabella 4).
La conversione di tutti i consumi di questi tre farmaci sulle rispettive specialità con prezzi negoziati (classe A e A-PHT) fa emergere un potenziale risparmio annuale di €275.010 come illustrato nella Tabella 4.
Tabella 4. Ipotesi di risparmio
Conclusioni
Dal 2006 il quadro normativo nazionale ed il mercato di questi farmaci sono profondamente cambiati. Possiamo affermare quindi che la DGRT 908/06, con la riclassificazione di due farmaci a carico del SSN, ha esaurito le proprie finalità assistenziali nell’anticipare la nota AIFA n. 75 che ne recepisce in pieno le finalità.
Qualunque sia il modello organizzativo che la Regione Toscana adotterà in futuro per l’erogazione di questi farmaci è indubbio che i consumi debbano essere ricondotti alle specialità con prezzo negoziato e quindi concedibili dal SSN.
Bibliografia
1. Yuan J, Zhang R, Yang Z, Lee J, Liu Y, Tian J, Qin X, Ren Z, Ding H, Chen Q, Mao C, Tang J. Comparative effectiveness and safety of oral phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction: a
Principio attivo
DDD erogate nel 2015
Costo medio ponderato per
DDD
Costo medio per
DDD dei farmaci in classe A e A-PHT
Risparmio
Sildenafil 88.566 €1,68 €0,25 €127.029
Tadalafil 186.524 €4,13 €3,33 €148.602
Vardenafil 16.972 €3,29 - €622
Totale 292.062 €275.010
4 systematic review and network meta- analysis. Eur Urol. 2013 May;63(5):902 -12.
2. Martin AL1, Huelin R, Wilson D, Foster TS, Mould JF. A systematic review assessing the economic impact of sildenafil citrate (Viagra) in the treatment of erectile dysfunction. A systematic review assessing the economic impact of sildenafil citrate (Viagra) in the treatment of erectile dysfunction. J Sex Med. 2013 May;10(5):1389-400.
3. Regime di rimborsabilita' e prezzo di vendita del medicinale SILDENAFIL ACTAVIS (sildenafil), autorizzato con procedura centralizzata europea dalla Commissione europea. GU n.61 del 13-3- 2013.
4. Cui Y, Liu X, Shi L, Gao Z. Efficacy and safety of phosphodiesterase type 5 (PDE5) inhibitors in treating erectile dysfunction after bilateral nerve-sparing radical prostatectomy. Andrologia. 2016 Feb;48(1):20-8. doi: 10.1111/and.12405.
5. Jia DD, Shuang WB, Cheng T et al. Efficacy and safety of phosphodieterase-5 inhibitors for treatment of erectile dysfunction secondary to spinal cord injury: a systemic review and meta-analysis. Spinal Cord. 2016 Feb 16. doi: 10.1038/sc.2016.3.
6. Patel HR, Ilo D, Shah N et al. Effects of tadalafil treatment after bilateral nerve- sparing radical prostatectomy: quality of life, psychosocial outcomes, and treatment satisfaction results from a randomized, placebo-controlled phase IV study. BMC Urol. 2015 Apr 12;15:31. doi:
10.1186/s12894-015-0022-9.
7. Brock G, Montorsi F, Costa P et al. Effect of Tadalafil Once Daily on Penile Length Loss and Morning Erections in Patients After Bilateral Nerve-sparing Radical Prostatectomy: Results From a Randomized Controlled Trial. Urology. 2015
May;85(5):1090-6. doi:
10.1016/j.urology.2014.11.058.
8. Canat L, Güner B, Gürbüz C et al. Effects of three-times-per-week versus on-demand
tadalafil treatment on erectile function and continence recovery following bilateral nerve sparing radical prostatectomy: results of a prospective, randomized, and single- center study. Kaohsiung J Med Sci. 2015
Feb;31(2):90-5. doi:
10.1016/j.kjms.2014.11.005
9. Pavlovich CP, Levinson AW, Su LM et al.
Nightly vs on-demand sildenafil for penile rehabilitation after minimally invasive nerve-sparing radical prostatectomy: results of a randomized double-blind trial with placebo. BJU Int. 2013 Oct;112(6):844-51.
doi: 10.1111/bju.12253.
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News dal mondo dei dispositivi medici Guanti medicali “accelerator-free”
Le maggiori aziende produttrici di guanti chirurgici (CND T0101) e non chirurgici (CND T0102) stanno orientando la loro produzione verso prodotti medicali ipoallergenici con assente o limitato uso di acceleratori chimici responsabili di reazioni allergiche di tipo IV, che rappresentano la maggior causa di reazioni allergiche da guanti. La Food and Drug Administration prevede una procedura per il rilascio della dichiarazione “Low Dermatitis Potential”(1).
Tali reazioni hanno un meccanismo immunologico cellulo-mediato che si instaura per contatto diretto (dermatite allergica da contatto) e possono essere anche molto limitanti per il professionista.
Tra gli acceleratori più comuni, utilizzati nei processi produttivi, vi sono tiurami, mercaptobenzotiazolo, difeniltiourea, difenilguanidina e ditiocarbammati.
Tra i guanti chirurgici dichiarati accelerator-free vi sono, i guanti Sintegra UV (Sempermed) in poli- isoprene (2). Nella fattispecie, per il guanto Sintegra UV, la ditta produttrice sostituisce quasi totalmente gli agenti chimici con un processo innovativo di polimerizzazione fotochimica che impiega luce UV.
Il risultato è un guanto con agenti chimici assenti o al di sotto del limite rilevabile di 0,01%.
Altre aziende, invece, impiegano processi produttivi con acceleratori ed ottengono prodotti con una quantità generalmente piccola, ma rilevabile, di agenti chimici.
Bibliografia
1. http://www.fda.gov/RegulatoryInformation/Guida nces/ucm073792.htm#e_2_5 (ultimo accesso 30/9/16).
2. http://www.sempermed.com/en/products/detail/se mpermedR_syntegra_uv/ (ultimo accesso 30/9/16).
News dal mondo dei farmaci
Impiego dell’infliximab biosimilare nelle malattie infiammatorie intestinali
Un articolo pubblicato sul BMJ del 22 settembre 2016 (1) riporta una sintesi dei dati pubblicati nel rapporto annuale del Royal College of Physicians (2) relativamente all’impiego dell’infliximab biosimilare in pazienti con malattie infiammatorie intestinali.
Le informazioni contenute in tale rapporto derivano dalla maggior parte degli ospedali del Regno Unito che trattano le malattie infiammatorie intestinali e riguardano 2722 adulti e 278 bambini trattati con infliximab biosimilare come prima linea di terapia.
Dai risultati emerge che nel 2016 un terzo degli adulti e il 17% dei bambini con colite ulcerosa sono stati trattati con infliximab biosimilare rispetto al 17% e 12%, rispettivamente nel 2015. I farmaci biosimilari sono risultati sicuri ed efficaci quanto l’infliximab originator. L’84% degli adulti e l’86%
dei bambini ha difatti risposto a questo trattamento dopo 3 mesi rispetto all’85% di tutti i pazienti trattati con Remicade (2).
I clinici dovrebbero pertanto prescrivere l’infliximab biosimilare per il trattamento delle malattie infiammatorie intestinali non solo come prima linea di terapia, ma dovrebbero valutare anche l’opportunità di ”switchare” i pazienti dal trattamento con Remicade a quello con il farmaco biosimilare.
Dal rapporto inoltre emerge che l’utilizzo dei farmaci biosimilari potrebbe dimezzare il costo del trattamento annuale per paziente (da circa £ 10.000 a circa £ 5.000).
Bibliografia
1. White C. Infliximab biosimilars are safe, effective, and cheap, UK audit shows. BMJ 2016;354:i5084 doi: 10.1136/bmj.i5084
2. Royal College of Physicians. National clinical audit of biological therapies. UK inflammatory bowel disease (IBD) audit. September 2016.
Indirizzo web:
https://www.rcplondon.ac.uk/projects/outputs/na tional-clinical-audit-biological-therapies- annual-report-2016. Ultimo accesso: 4 ottobre 2016.
