Capitolo II
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2.1 Metodi riportati in letteratura per la sintesi
di 5,6-diaril-2H-piran-2-oni.
Nel paragrafo 1.3 è dettagliatamente descritto e motivato come l’obiettivo principale di questo lavoro di Tesi sia stato quello di sintetizzare convenientemente quantità significative di una ben precisa serie di composti polifunzionali di formula generale 20, 21 e 22, e come fosse nostra intenzione di utilizzare a questo scopo procedure altamente regioselettive e di carattere generale. O O O O Ar1 Ar2 O Ar1 Ar2 O Ar1 Ar2 20 21 22
Però, a nostra conoscenza, in letteratura non sono riportati metodi di sintesi di piranoni 21 e 22, mentre, per quanto riguarda i derivati 20, sono descritti solo tre metodi per la preparazione di 20a. Il meno efficiente di questi comporta di ottenerlo con bassa resa (39%) mediante isomerizzazione termica a 200°C dell’ossaciclodienone 23, a sua volta preparato con una resa ancora minore (16%) per fotocicloaddizione dell’endione 24 al fenilacetilene.81
O O O O Ph Ph Ph Ph H O O O O Ph 20a 23 24
Una resa più accettabile è stata invece ottenuta da Debuffet et al., che hanno sintetizzato 20a a partire dalla -chetoaldeide 25 tramite una sequenza costituita da una olefinazione di Wittig seguita da un’eliminazione in mezzo acido (Schema 1).82 Più in particolare, 25a è stata fatta reagire con un equivalente del fosforano 26a, ottenendo con ottima regioselettività (98%) una miscela 1:1 dei due stereoisomeri di 26b. Tale miscela grezza è stata poi convertita in 20a, con resa globale del 66%, per trattamento a temperatura ambiente con 10 equivalenti di acido trifluoroacetico e 10 equivalenti della corrispondente anidride (Schema 1).
Con procedure analoghe gli stessi autori hanno preparato anche alcuni 5,6 dialchil e 5,6-alchilaril-2H-piran-2-oni.82 Schema 1 Ph H O O Ph Ph O Ph t-BuOOC O O Ph Ph Ph3P=CH-COOtBu (26a), CH2Cl2, 2h, r.t. (CF3CO)2/CF3COOH, CH2Cl2, 4h, r.t. 25a (E/Z) - 26b 20a 87% 76%
Per quanto efficiente, questo metodo di sintesi di 20a non sembra però facilmente estendibile alla preparazione di composti 20, 21 e 22 come quelli programmati. Infatti: i) la regioselettività dell’olefinazione e lo stesso andamento della successiva ciclizzazione (cfr. Schema 1) potrebbero risultare pesantemente
influenzati dall’impiego di chetoaldeidi 25 con sostituenti R costituiti da gruppi arilici o ariletinilici ingombranti ed elettronricchi; ii) alcuni gruppi funzionali presenti nei nostri composti target, ed in particolare i tripli legami carbonio-carbonio, non sembrano molto compatibili con i reagenti riportati nello Schema 1;
iii) le - chetoaldeidi 25 necessarie per accedere con questo metodo ai composti desiderati apparivano difficli da manipolare e complesse da preparare, tenendo conto che specie 25 con R1,R2=Ar di norma vengono sintetizzate83 mediante isomerizzazione catalizzata da acidi di Lewis di epossidi 27 o decomposizione di diazacomposti 28;83 d’altra parte, a nostra conoscenza, non sono note specie 25 con R1 e R2 corrispondenti ad un feniletinile.
R1 H O O R2 Ar1 O Ar2 O Ar1 N2 Ar2 O 25 27 28
Più recentemente 20a è stato preparato anche nel nostro laboratorio, nell’ambito di una serie di studi sulla sintesi di 2H-piran-2-oni variamente sostituiti.84 A questo scopo è stato impiegato un cross-coupling di Stille fra lo
iodopiranone 29a ed il feniltributilstannano (30), effettuato in N-metilpirrolidinone (NMP) ed in presenza di un sistema catalitico costituito da PdCl2(PhCN)2, CuI e AsPh3 (Schema 2).84a
Schema 2 Ph COOH O O I Ph Ph Ph O O I2, NaHCO3, CH3CN, r.t., 1.5 h. PhSn(nBu)3 (30), PdCl2(PhCN)2, CuI, AsPh3, 50°C, 6.5 h. 31a 29a 20a 59% 55%
A sua volta 29a era stato ottenuto con resa del 59% a partire dall’acido 31a, un composto facilmente accessibile stereisomericamente puro, mediante una reazione di iodolattonizzazione regiocontrollata indotta da 3 equivalenti di I2 e 3 equivalenti di NaHCO3, in CH3CN (Schema 2).84a,b E’ opportuno sottolineare che la preparazione dello ioduro 29a era stata effettuata nel corso di una prima serie di studi sulla preparazione di 5-iodopiranoni 29, e che la resa non elevata (59%) era dovuta ad una moderata regioselettività della reazione, se effettuata nelle condizioni riportate nello schema 2 (29a/32a 3.5:1).84a,b
O O O R I I Ph O
R= alchile, arile, alchenile
29
32a
Abbiamo infine condotto un’ulteriore, accurata, indagine volta a verificare se i metodi descritti in letteratura per la sintesi di 2H-2-piranoni 5,6-disostituiti con gruppi di natura diversa da quelli presenti in 20, 21 e 22 risultassero, almeno sulla carta, di semplice, conveniente e sicura estendibilità alla preparazione dei nostri composti target. Nessuno di questi metodi ci è però sembrato idoneo allo scopo (per motivi di bassa resa, scarsa selettività, limiti nella natura dei sostituenti
o necessità di precursori difficilmente disponibili),85 a parte quelli, inizialmente sviluppati e perfezionati nel nostro laboratorio84 e successivamente ripresi da Larock et al.86, che impiegano come precursori idonei iodolattoni 29 ottenuti mediante iodolattonizzazione di opportuni acidi o esteri (Z)-eninoici di formula generale 31 o 33, rispettivamente. In ultima analisi, quindi, analoghi a quello riportato nello Schema 2 per la sintesi di 20a.
R COOH R COOR
31
R=alchile,alchenile, arile R= alchile, alchenile, arile33
Per comprendere meglio le nostre scelte ed il lavoro successivamente effettuato può essere a questo punto opportuno riportare una breve storia delle reazioni di iodolattonizzazione di acidi ed esteri 31 e 33 e del loro impiego nella sintesi di 2H-piran-2-oni variamente sostituiti (cfr. par. 2.2).
2.2 Stato dell’arte sulla sintesi di
5-iodo-2H-piran-2-oni 29 e sul loro impiego nella
preparazione di 2H-piran-2-oni sostituiti.
Prima dell’inizio delle ricerche effettuate nel nostro laboratorio non erano disponibili dati sulle iodolattonizzazioni di acidi od esteri (Z)-eninoici come 31 e 33. Erano noti solo alcuni esempi di iodolattonizzazione di semplici acidi , -alchinoici87 ed un gran numero di lavori sulla iodolattonizzazione di acidi alchenoici88 o alchilalchenoati89. Nell’ambito di una serie di studi sulla sintesi di eterocicli ossigenati biologicamente attivi, il nostro gruppo di ricerca accertò invece che il trattamento di acidi (Z)-2-en-4-inoici 5-sostituiti 31 con 3 equivalenti di I2 e 3 equivalenti di NaHCO3 in MeCN a 20°C (Metodo A), oppure con 1 equivalente di ICl in CH2Cl2 a 20°C (Metodo B), fornisce miscele di (E)-5-(1-iodoiliden)-5H-furan-2-oni 32 e 5-iodo-2H-piran-2-oni 29 nelle quali questi ultimi sono i prodotti principali (Schema 3).84a,b
Schema 3 R1 COOH X O O O R1 I O I R1 X + a) o b) 33: X=H,
R1=alchile, alchenile, arile
34: X=Br, R1=alchile,alchenile, arile X 29: X=H 35: X=Br 32: X=H36: X=Br (per X=H) (per X=Br) O R2 R1 O R1 O O O R2 R1 O R1 O O Me Me c) oppure d) oppure e) poi f)
e) poi g) c) poi d) e) poi g) poi d) 38:R2=metile, alchenile,arile, alchinile 39 40: R2= arile, alchenile,alchinile 41 Schema 3: a) I2, (3.0 equiv.), NaHCO3 (3.0 equiv.), MeCN, r.t., 1.5 h (Metodo A); b) ICl (1.0
equiv.), CH2Cl2, r.t. 1h (Metodo B); c) R2SnR337 (R2= Ar, CH2=CH-) (1.2 equiv.), PdCl2(PhCN)2
(5mol%), AsPh3 (10 mol%), NMP, 50°C, 6.5-23 h, o R2SnR337 (R2= 1-alchinil) (1.2 equiv.),
PdCl2(PPh3)2 (3mol%), THF, 50°C, 6-21 h; d) Me4Sn (3.0 equiv.), PdCl2(PhCN)2 (5 mol%), CuI
3-3.5 h; f) R2-X (R2= alchenil, (etero)aril; X= Br, I) (0.83-1.41 equiv.), Pd
2(dba)3 (2 mol%), PPh3 (8
mol%), THF, 20-70°C, 15-44 h; g) H3O+, 0°C.
Fu inoltre accertato che i composti 29, ottenibili con rese dal 59 al 72% mediante separazione cromatografica dagli iodofuranoni 32, sono capaci di sottoporsi a reazioni tipo Stille con una varietà di derivati organostagno 37 per dar luogo a 2H-piran-2-oni 5,6-disostituiti 38 con rese da moderate a buone (Schema
3).84a E’ appunto nel corso di questi studi che fu effettuata la sintesi di 20a riportata nello Schema 2.
Nel corso di questi studi fu anche verificato che 6-alchil-5-iodozinco-2H-piran-2-oni 42, facilmente ottenibili da ioduri 29 mediante inserzione di zinco attivato sul loro legame carbonio-iodio, si sottopongono a reazione Pd-catalizzate sia con alogenuri alchenilici attivati che con alogenuri (etero)arilici attivati e disattivati, fornendo composti 38 con rese da basse a buone (Schema 3).84a D’altra parte, l’idrolisi acida degli organozinco 42 dà luogo con rese soddisfacenti ai piranoni 6 sostituiti 39 (Schema 3).84a
Più recentemente, è stata esaminata la possibilità di accedere a piranoni 3,5,6-trisostituiti 40 e 3,6-disostituiti 41 a partire dagli acidi bromoeninoici 34, utilizzando una chimica simile a quella impiegata per preparare i composti 38 e 39. E’ stato così trovato che la iodolattonizzazione degli acidi carbossilici 34, effettuata utilizzando sia il Metodo A che il Metodo B, permette di preparare 3-bromo-5-iodo-piranoni 35 con rese dal 30 al 75%.84d Questi dialogenuri sono poi stati convertiti nei composti 40 mediante due reazioni tipo Stille consecutive oppure protodeiodurati ai corrispondenti 3-bromopiranoni 43 e quindi trattati per reazione con tetrametilstagno, in presenza di un sistema catalitico costituito da Pd e Cu, per ottenere i derivati 41 (Schema 3).84d
O O R1 IZn O Br R1 R1 COOMe Br 42 R1=alchile 43 R1=alchile, arile 44 R1=alchile, arile
Successivamente è stato quindi accertato che anche esteri 33 (con R= alchile, alchenile) e 44 (con R= alchile, alchenile) possono dar luogo efficientemente ed in modo ancora più pratico a ioduri 29 (con R=alchile, alchenile) e 35 (R=alchile, alchenile), utilizzando 3 equivalenti di I2 in CH2Cl2 (o
MeCN o C6H6) a temperatura ambiente (Metodo C) oppure 1 equivalente di ICl secondo il citato Metodo B.84e La selettività e le rese ottenute usando tali esteri sono almeno comparabili, spesso superiori, a quelle osservate utilizzando i corrispondenti acidi, ed il Metodo B di norma ha fornito selettività maggiori ma non sempre rese superiori a quelle ottenute con il Metodo C utilizzando come solvente CH2Cl2.84e In quella sede non è stato verificato se anche esteri 33 con R=arile si comportino in maniera uguale se trattati secondo il Metodo C o il Metodo B. E’ stato però verificato che anche acidi o esteri 45 possono sottoporsi regioselettivamente a simili iodolattonizzazioni, dando luogo a 4-iodo-isocumarine 46. Questo risultato è poi stato utilizzato nella sintesi di alcune isocumarine naturali bioattive e di loro analoghi strutturali.84h
O Ar I Ar COOZ X X 45 X=H, OR; Z=H, CH3 46 X=H, OR O
Successivamente questi studi sono stati ripresi da Larock e Yao.86 Tali autori hanno essenzialmente confermato i nostri risultati sulla iodolattonizzazione di esteri 33 e 45, peraltro, estendendo la casistica ad un numero di composti maggiore, ed hanno utilizzato alcuni degli iodopiranoni così ottenuti per accedere, mediante reazioni di cross-coupling Pd-catalizzate 2H-piran-2-oni variamente sostituiti ed a isocumarine. E’ importante rilevare che tra i casi riportati da Larock e Yao e non dal nostro gruppo di ricerca si trova la sintesi dello ioduro 29a a partire dell’etinilestere 33a, effettuata con completa regioselettività e ottima resa utilizzando ICl in CH2Cl2 (Schema 4).86
Schema 4 Ph COOMe O O I Ph ICl, CH2Cl2, r.t., 1h 33a 29a 94%
2.3 Scelta delle strategie sintetiche da utilizzare
per la sintesi di composti 20, 21 e 22.
A nostro avviso, tenendo conto dei dati riportati nei paragrafi 2.1 e 2.2 il modo più pratico e sicuro per accedere ai 2H-piran-2-oni diaril o 5,6-ariletinilsostituiti 20, 21 e 22, oggetto di questa Tesi, risultava essere quello di utilizzare come precursori opportuni 5-iodo-2H-piran-2-oni aril o 6-ariletinilsostituiti, rispettivamente 29 (R = arile) e 47, da preparare mediante iodolattonizzazione di corrispondenti esteri eninoici 33 (R = arile) e 48.
O O O O I R I Ar2 R COOMe Ar2 COOMe 29 (R = Ar) (R = Ar)33 48 47
Soprattutto per i composti 20 e 21 questo tipo di approccio risultava particolarmente semplice, conveniente e sicuro, oltre che di validità generale, permettendo di ottenere tali sostanze in pochi stadi, a partire da composti facilmente disponibili o addirittura commerciali, come mostrato nel progetto delineato nello Schema 5.
Schema 5 O O O Ar2 Ar1 O Ar2 I Ar2 COOMe Ar2 H Br COOMe H COOMe O O Ar2 Ar1 + 20 21 29 33 (R = Ar) 49 50 51 Ar1 H Ar1-M 49 56 Iodolattonizzazione
Infatti dagli ioduri 29 potevano essere preparati sia i piranoni 20, mediante reazioni di cross-coupling Pd-catalizzate con opportuni reagenti organometallici 56 (quali ad esempio, ma non necessariamente, organostannani come quelli già utilizzati nel nostro laboratorio su substrati simili)84e sia i piranoni 21, mediante semplici reazioni di cross-coupling tipo Sonogashira90 con opportuni alchini 49 (Schema 5). D’altra parte gli esteri 33 necessari per ottenere mediante
iodolattonizzazione gli ioduri 29 sono composti facilmente accessibili mediante reazioni di Sonogashira fra arilalchini 49 e lo (Z)-2-bromopropenoato di metile (50),91b il quale a sua volta può essere preparato con elevata stereoselettività dal commerciale propiolato di metile (51)91a-c (Schema 5).
Per quanto riguarda i composti 22 lo stesso tipo di approccio comportava necessariamente una retrosintesi più complessa (Schema 6) e alcuni dubbi sul
risultato. Schema 6 Ar2 COOMe Ar2 H Br COOMe Ar2 H Ar2 X Y COOMe O O O I Ar2 O Ar1 Ar2 COOMe Me3Si Ar1-M (56) 22 "Via" A "Via" B 47 48 50 52 + 49 53: Y=Br 55: Y=H 49: X=H 54: X=Br 33d Iodolattonizzazione
Infatti per preparare i 6-etinil-5-iodo-piranoni 47 sarebbe stato necessario utilizzare endiinoati 48. D’altra parte, a nostra conoscenza, non erano disponibili dati sulla iodolattonizzazione di simili eninoati 5-arilalchinil sostituiti. Comunque, sulla base dell’esperienza sulle iodolattonizzazioni acquisita nel nostro laboratorio era ragionevole ritenere che anche con questi substrati il decorso della iodolattonizzazione fornisse regiosellettivamente un anello 2H-piran-2-onico. Per quanto riguarda la sintesi degli endiinoati 48 si presentavano due vie alternative
(Schema 6). La prima (via A) prevede di ottenerli in maniera simile a quella
riportata nello Schema 5 per la sintesi degli esteri 33, ovvero attraverso una
reazione tipo Sonogashira fra 50 e, questa volta, gli opportuni diini 52, a loro volta preparabili da alchini 49 mediante procedure standard di etinilomologazione di alchini.92 La seconda (via B) prevede, invece, una reazione tipo Cadiot-Chodkiewicz93 tra alchini 49 e lo (Z)-5-bromo-2-penten-4-inoato di metile (53) oppure tra gli 1-bromoalchini 54 ed il 2-penten-4-inoato di metile (55). I due composti, 53 e 55 potevano essere preparati mediante convenzionali procedure di bromodesililazione catalizzata da Ag+ 94 (per 53) o protodesililazione con TBAF95 (per 55) a partire dal silano 33d, a sua volta ottenibile, come gli altri eninoati 33, per cross-coupling secondo Sonogashira tra il trimetilsililacetilene ed il già citato bromuro 50.
Per quanto riguarda la procedura specifica da utilizzare nelle iodolattonizzazioni riportate negli Schemi 5 e 6, ci è sembrato opportuno provare
in prima istanza quella, definita Metodo C nel paragrafo 2.2, che fa uso di 3 equivalenti di I2 in CH2Cl2 a temperatura ambiente, nonostante che i risultati ottenuti dal nostro gruppo di ricerca indicassero come più regioselettivo il metodo B (ICl in CH2Cl2, vedi par. 2.2) e che Larock et al.86 avessero ottenuto un ottimo risultato nella iodolattonizzazione di 33a proprio utilizzando ICl. Infatti, sulla base dell’esperienza del nostro gruppo di ricerca, l’impiego dell’ICl in queste reazioni comporta la presenza nei grezzi di reazione di vari sottoprodotti, anche se in quantità minime ciascuno(ad esempio prodotti clorurati, presumibilmente dovuti alla formazione di Cl2). Pertanto l’uso di ICl in luogo di I2 è a nostro avviso consigliabile solo quando si rende necessario per correggere regioselettività molto basse della iodolattonizzazione.
Per quanto riguarda invece il tipo di reagenti organometallici Ar3-M (56) da utilizzare per inserire i sostituenti aromatici nelle posizioni 5 dei composti 20 e 22 (cfr. Schemi 5 e 6), ci è sembrato opportuno provare ad utilizzare acidi o esteri
boronici invece di composti organostagno, anche se negli studi precedentemente effettuati nel nostro laboratorio questi ultimi reagenti organometallici erano stati impiegati con buoni risultati in simili reazioni con 5-iodopiranoni (cfr. par. 2.2 e
Schema 2). Infatti, sia gli stannani che gli acidi od esteri boronici hanno
chemioselettività tali da poter essere utilizzati in presenza dei gruppi funzionali presenti nei nostri composti target, ma i primi sono estremamente più tossici, tanto
da dover essere considerati oggi come di seconda scelta. Inoltre son disponibili in commercio molti acidi arilboronici, fra i quali, peraltro sono presenti quasi tutti quelli necessari per preparare i composti 20 e 22 a partire da ioduri 29 e 47, rispettivamente. In conclusione, per convertire gli iodolattoni 29 e 47 nei derivati, rispettivamente 20 e 22, abbiamo deciso di provare ad utilizzare reazioni di tipo Suzuki96 invece che Stille97.
E’ infine opportuno sottolineare che all’inizio di questo lavoro di Tesi abbiamo sviluppato anche un progetto alternativo, sempre basato su reazioni di iodolattonizzazione, che avrebbe potuto permettere di ottenere i desiderati composti 20, 21 e 22 in modo ancora più semplice, diretto e generale (Schema 7).
Schema 7 O O O O R2 R1 O Br R2 O Me3Si R2 O I Me3Si O Me3Si COOMe 20: R1,R2=Ar1, Ar2 21: R1=Ar2, R2= -C≡C-Ar1 22: R1= -C≡C-Ar2, R2=Ar2 61 57: R2= Ar1 58: R2= -C≡C-Ar1 59: R2= Ar1 60: R2= -C≡C-Ar1 33a Ar-M (56) o Ar-C≡C-H (49) Ar-M (56) o Ar-C≡C-H (49)
Infatti il trimetilsililiodolattone 61, come mostrato nello Schema 7, avrebbe potuto rappresentare un intermedio chiave in grado di permettere l’accesso in tre soli passaggi (due reazioni di cross-coupling secondo Sonogashira o Suzuki, intervallate da una reazione di bromodesililazione98) a tutti i composti desiderati. Purtroppo, come sarà meglio commentato nel paragrafo 3.5, alcune prove preliminari di iodolattonizzazione effettuate sul silileninoato 33d hanno fornito solo miscele stereoisomeriche del furanone 32b.
O O I
Me3Si
