C APITOLO 7 Le reazioni avverse da fitoterapici:
definizione, classificazione e loro individuazione
La maggior parte dei fitoterapici provoca diversi, se non numerosi, effetti, ma in genere quello che è richiesto è un unico effetto (terapeu- tico) per il trattamento di un disturbo o di una patologia. Gli altri effet- ti, pericolosi e non, sono indesiderati e comunemente chiamati effetti collaterali. Altre espressioni adottate sono reazione avversa ed evento avverso, anche se la prima è più indicata per indicare effetti farmacolo- gici indesiderati o potenzialmente pericolosi
13. Da quanto poc’anzi det- to si evince dunque che le reazioni avverse sono un “luogo comune”
ogni qualvolta si somministrano fitoterapici (o farmaci convenzionali).
Queste reazioni avverse possono essere relativamente lievi, moderate, ma anche molto gravi. Nella stragrande maggioranza dei casi le reazio- ni avverse da fitoterapici sono di lieve entità e scompaiono gradual- mente quando si sospende la terapia, si modifica la posologia o quan- do c’è una assuefazione da parte dell’organismo. Non esiste comunque la possibilità di misurare la gravità di una reazione avversa, sostanzial- mente perché la valutazione è molto soggettiva. Tra le reazioni lievi o di scarsa importanza clinica si descrivono i disturbi digestivi (ivi com- preso nausea, diarrea, stipsi, perdita di appetito, ecc.), il mal di testa, l’a- stenia, i disturbi muscolari e l’insonnia. Comunque, reazioni avverse lie- vi possono essere considerate moderate quando il paziente le descrive come molto fastidiose. Ad ogni modo tra le reazioni moderate vanno elencate anche le reazioni cutanee, la difficoltà nell’urinare, le variazio-
13Allo scopo di uniformare il significato di reazione avversa e di evento avverso fra i diver- si paesi, l’OMS ha fornito delle definizioni che sono state riprese nell’art. 2 del D.L.vo 24 giugno 2003, n. 211: “Attuazione della direttiva 2001/20/CE relativa all’applicazione della buona pratica clinica nell’esecuzione delle sperimentazioni cliniche di medicinali per uso clinico”. L’evento avverso è qualsiasi evento clinico dannoso che si manifesta in un pazien- te o in un soggetto coinvolto in una sperimentazione clinica (o durante un trattamento far- macologico in generale) cui è stato somministrato un medicinale ma che non ha necessa- riamente un rapporto causale con questo trattamento. La reazione avversa è qualsiasi rea- zione dannosa e indesiderata a un medicinale in fase di sperimentazione e non che avven- ga alle dosi normalmente usate nell’uomo per la profilassi, la diagnosi e la terapia della malattia e a seguito di modificazioni della fisiologia. Sono comprese tutte le dosi di farma- co prescrivibili clinicamente ma viene esclusa l’overdose accidentale o deliberata.
ni dell’umore, le alterazioni del comportamento, le alterazioni emati- che (ridotto numero di leucociti) e plasmatiche (livelli di glucosio, ecc.). Le reazioni lievi e moderate non richiedono la sospensione del trattamento e nemmeno il ritiro dal commercio del prodotto: queste reazioni possono essere facilmente controllate rivedendo la posologia ed apportando alcune modifiche quali riduzione della dose giornalie- ra, verifica della frequenza delle somministrazioni, interferenze con i pasti. Diverso è il discorso delle reazioni gravi quali insufficienza epa- tica, insufficienza renale, disturbi cardiocircolatori: in questi casi si trat- ta di reazioni che possono risultare letali. In questi frangenti bisogna immediatamente sospendere la terapia e valutare l’opportunità di riti- rare dal commercio il prodotto fitoterapico. La possibilità che un fito- terapico causi delle reazioni gravi è piuttosto remota
14, ma rappresen- ta comunque un rischio. Questa probabilità può essere accertata solo con l’indagine clinica. È bene però ribadire che gli studi clinici, ideati sostanzialmente per valutare l’efficacia di un farmaco (che sia di sinte- si o naturale) su pazienti selezionati ed in numero limitato, per un bre- ve periodo ed in strutture che garantiscono la massima assistenza al paziente (ospedali, cliniche), non sono in grado di valutare la sicurez- za del fitoterapico introdotto in commercio. I limiti maggiori della spe- rimentazione clinica sono rappresentati dal ristretto numero di pazien- ti (alcune centinaia o qualche migliaio) e dal modo come vengono reclutati (sono esclusi, per motivi di sicurezza, gli anziani, i bambini, le donne gravide o che allattano e pazienti con varie patologie).
Tutto ciò fa si che le ADRs individuate nel corso degli studi sono quelle relativamente frequenti (1/100 oppure 1/1000), correlate al mec- canismo d’azione del fitoterapico oppure alla dose utilizzata.
È tuttavia difficile che si possano individuare reazioni avverse di tipo A a bassa incidenza o dovute all’interazione fitoterapico/farmaco conven- zionale (Tab. 7.1) come anche è estremamente difficile che studi clinici pre-marketing possano individuare reazioni di tipo B-E, a bassissima inci- denza e non riproducibili sperimentalmente nell’animale di laboratorio.
Ulteriori difficoltà sono infine legate all’enorme varietà di forme e preparazioni fitoterapiche in commercio, o prescritte dal medico, il più delle volte complesse, non standardizzate, al loro stato di conservazio- ne ed al fatto che i fitoterapici sono in massima parte autoprescritti. Ad ogni modo, l’individuazione di ADRs avviene in genere per quelle di tipo B e solo dopo che il fitoterapico è stato messo in commercio.
Esempi di ADRs di tipo B sono: le reazioni cutanee causate da specie vegetali appartenenti alle famiglie delle Asteraceae.
14Questo è il caso di fitoterapici preparati con estratti grezzi, non concentrati.
Tabella 7.1 Tipi di ADRs
Tipo Caratteristiche Difficoltà Metodi
nell’identificazione per identificare Relativamente Può coincidere con Trials clinici (di fase I frequente (1/100). disturbi relativamente e II)
Prevedibile frequenti
Dose-dipendente. È rara a dosi basse. Studi di follow-up Prevedibile Gli studi sperimentali
possono essere inadeguati (cefalee nell’animale)
Può o non esistere È assente una relazio- Monitoraggio delle una relazione ne temporale segnalazioni temporale
Può o non essere Si verifica in situazio- Segnalazioni sponta- specifica ni particolari nee o aneddotiche Può o non essere Può essere dovuta Studi sperimentali grave (mortalità ad interazioni (su animali di labora-
molto bassa) torio)
Può essere studiata Ha un meccanismo sperimentalmente poco chiaro
Poco frequente Rara Segnalazione sponta-
(1/1000). nea. Trials clinici (di
Non prevedibile fase IV, occasionalmen-
te di fase III) Predisposizione Inaspettata o Monitoraggio delle individuale (gene- imprevedibile segnalazioni tica o altro)
Dose-indipendente Meccanismo patoge- Studi caso-controllo e nico poco chiaro o sorveglianza caso- del tutto ignoto controllo
Esiste una relazione Manca un test Cartelle cliniche temporale diagnostico
È fitoterapico Può non essere ripro- Banche dati di morbi- specifica ducibile sperimental- lità e fitoterapico-uti-
mente lizzazione
È in molti casi seria Si manifesta quando il Studi sperimentali su ma reversibile. fitoterapico viene as- animali (non noti) (Mortalità alta) sunto in concomitanza
con altri farmaci
segue→ B
Idiosincrasiche, allergiche
A Prevedibili e dosi-dipendenti (rappresentano una esagerazione degli effetti terapeutici del medicamento)
Le reazioni di tipo A sono individuate soprattutto tramite studi clini- ci. Al contrario l’individuazione delle reazioni di tipo B avviene soprat- tutto attraverso la segnalazione spontanea.
Le reazioni di tipo C possono essere individuate con studi caso-con- trollo e di follow-up, mentre quelle di tipo D ed E mediante monito- raggio delle segnalazioni. Le ADRs possono dipendere dalle caratteri- stiche intrinseche del fitoterapico, dalle condizioni fisiopatologiche del paziente e dalle condizioni estrinseche al fitoterapico ed alle condizio- ni fisiopatologiche del paziente.
seguito→
Tipo Caratteristiche Difficoltà Metodi
nell’identificazione per identificare Aumentata fre- Inaspettata. Studi caso-controllo.
quenza di ma- Frequente Studi di follow-up lattia spontanea
Meccanismo Può non essere ripro- Banche dati di morbi- d’azione poco ducibile sperimental- lità e fitoterapico-uti-
chiaro mente lizzazione
Avviene dopo Molteplici fattori Monitoraggio delle trattamenti cronici casuali segnalazioni o dopo intervalli
di tempo casuali
Specifica e spesso Conoscenze farmaco-
grave logiche inadeguate.
Assenza di confronti adeguati (pazienti non trattati)
Grave ed irrever- Inaspettata, impreve- Monitoraggi di eventi
sibile dibile di prescrizioni
Avviene dopo un Fattori causali multipli.
lungo periodo Non sempre struttura- di induzione dipendente.
Assenza di confronti adeguati.
Poco frequente Inaspettata Monitoraggi di eventi di prescrizioni È specifica Può non essere ripro-
ducibile Può essere seria Assenza di confronti
ma reversibile adeguati Dose-dipendente
E Effetti fine trattamento
D Effetti ritardati
C Trattamenti cronici
