Linee guida
GESTIONE DELLA TOSSICITÀ DA IMMUNOTERAPIA
Edizione 2019
Aggiornata a ottobre 2019
In collaborazione con
2
Coordinatore Alessandro Inno Oncologia Medica, IRCCS Ospedale Sacro Cuore Don Calabria – Negrar di Valpolicella (VR)
Segretario Antonio Galvano Oncologia Medica, A.O.U. Policlinico P. Giaccone – Palermo
Estensori Salvatore Alfieri S.C. Oncologia Medica 3 Tumori testa-collo, Fondazione IRCCS Istituto dei Tumori – Milano
Roberto Baldelli U.O.S.D. Endocrinologia, Sezione Ambulartoriale di Endocrinologia Oncologica, A.O. San Camillo-Forlanini - Roma
Laura Bonanno U.O.C. Oncologia Medica 2, Istituto Oncologico Veneto IOV IRCCS – Padova
Nicola Calvani U.O.C. Oncologia, Ospedale “A. Perrino” – Brindisi
Annamaria Carta Unità di Oncologia Medica, Ospedale “A. Businico” – Cagliari Antonio Cusmai Oncologia “Don Tonino Bello”, IRCCS “Giovanni Paolo II” – Bari Ginevra De Marchi Clinica di Reumatologia, Azienda Sanitaria Integrata di Udine – Udine Massimo Di Nicola S.S. Immunoterapia clinica dei tumori e terapie innovative, Fondazione
IRCCS Istituto dei Tumori – Milano
Sonia Fatigoni S.C. Oncologia Medica, A.O. “Santa Maria della Misericordia” – Perugia Daris Ferrari U.O. Oncologia Medica, Ospedale “San Paolo” – Milano
Antonio Maria Grimaldi S.C. Oncologia Medica Melanoma Immunoterapia Oncologica e Terapie Innovative, IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori Fondazione Pascale – Napoli
Gianluca Ianiro Area di Medicina Interna, Gastroenterologia ed Oncologia, IRCCS Fondazione Policlinico Universitario “A. Gemelli”, Università Cattolica del Sacro Cuore – Roma
Lisa Licitra S.C. Oncologia Medica 3 Tumori testa-collo, Fondazione IRCCS Istituto dei Tumori – Milano
Mario Mandalà Unità di Oncologia, Ospedale Papa Giovanni XXIII – Bergamo Enrico Marchioni S.C. Neuroncologia, IRCCS Fondazione Istituto Neurologico Nazionale
Casimiro Mondino – Pavia
Francesco Massari U.O. Oncologia Medica, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna, Policlinico Sant'Orsola-Malpighi - Bologna
Nicola Maurea S.C. Cardiologia, IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori Fondazione Pascale – Napoli
Emanuele Neri Radiodiagnostica Universitaria 3, Dipartimento di Ricerca Traslazionale e delle Nuove Tecnologie in Medicina e Chirurgia, Università di Pisa – Pisa Alberto Picca S.C. Neuroncologia, IRCCS Fondazione Istituto Neurologico Nazionale
Casimiro Mondino; Scuola di Specializzazione in Neurologia, Università di Pavia – Pavia
Pietro Quaglino Clinica Dermatologica, Dipartimento di Scienze Mediche, Università degli Studi di Torino – Torino
3
Revisori Marco Bregni NIBIT S.C. Oncologia Medica, A.O. Ospedale di Circolo – Busto Arsizio ( VA)
Antonietta Caronna AICO S.C. Cardiologia, IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori Fondazione Pascale – Napoli
Antonella Delogu Infermiera Oncologia, ASSL Olbia – Olbia
Anna Maria Di Giacomo IMI U.O.C. Immunoterapia Oncologica, Azienda Universitaria Senese, Siena
Diego Ferone SIE U.O. Endocrinologia, Centro di Eccellenza per la Ricerca Biomedica, Università di Genova – Genova
Pier Francesco Ferrucci AIOM Unità di Bioterapia dei Tumori, Istituto Europeo di Oncologia – Milano
Luca Quartuccio SIR Clinica di Reumatologia, Azienda Sanitaria Integrata di Udine – Udine
Antonio Russo AIOM U.O.C. Oncologia Medica, Dipartimento di Discipline Chirurgiche, Oncologiche e Stomatologiche, Policlinico Universitario “A. Giaccone” – Palermo
Pietro Sollena SIDeMaST Unità di Dermatologia, IRCCS Fondazione Policlinico Universitario “A. Gemelli” – Roma
Gianluca Svegliati Baroni SIGE S.O.D. Clinica di Gastroenterologia, Epatologia ed Endoscopia Digestiva d'Urgenza, A.O.U. Ospedali Riuniti – Ancona Angelo Vanzulli SIRM Università degli Studi di Milano, Dipartimento di Oncologia ed
Emato-oncologia; S.C. Radiologia, ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda – Milano
Veronica Villani SIN Neuroncologia IRCCS Istituto Nazionale Tumori Regina Elena – Roma
4
Come leggere le raccomandazioni *
Le raccomandazioni cliniche fondamentali vengono presentate in tabelle e vengono corredate dalla certezza delle prove a supporto e dalla forza della raccomandazione
Nel caso in cui la certezza delle prove sia stata valutata con metodologia SIGN (Scottish Intercollegiate Guidelines Network) la riga d’intestazione della tabella è verde, mentre è in arancione nel caso di applicazione dell’approccio GRADE.
Certezza delle prove
SIGN (1) Raccomandazione clinica (3)
Forza della raccomandazione
clinica (2)
B
Nel paziente oncologico in fase avanzata di malattia, con dolore di diversa etiologia, la somministrazione di FANS e paracetamolo dovrebbe essere effettuata per periodi limitati e con attenzione ai possibili effetti collaterali.
Positiva debole
(1) Certezza dell’evidenza SIGN: PRECEDE LA RACCOMANDAZIONE
Nell’approccio SIGN, la certezza delle prove a sostegno della raccomandazione veniva valutata tenendo conto sia del disegno dello studio sia di come esso era stato condotto: il Livello di Evidenza veniva riportato nel testo a lato della descrizione dei soli studi ritenuti rilevanti a sostegno o contro uno specifico intervento.
Livelli di Evidenza SIGN
1 Revisioni sistematiche e meta-analisi di RCT o singoli RCT 1 ++ Rischio di bias molto basso.
1 + Rischio di bias basso.
1 - Rischio di Bias elevato -> i risultati dello studio non sono affidabili.
2 Revisioni sistematiche e meta-analisi di studi epidemiologici di caso/controllo o di coorte o singoli studi di caso/controllo o di coorte.
2 ++ Rischio di bias molto basso, probabilità molto bassa di fattori confondenti, elevata probabilità di relazione causale tra intervento e effetto.
2 + Rischio di bias basso, bassa probabilità presenza fattori di confondimento, moderata probabilità di relazione causale tra intervento e effetto.
2 - Rischio di Bias elevato -> i risultati dello studio non sono affidabili, esiste un elevato rischio che la relazione intervento/effetto non sia causale.
3 Disegni di studio non analitici come report di casi e serie di casi.
4 Expert opinion.
La Certezza Globale delle Prove SIGN veniva quindi riportata con lettere (A, B, C ,D) che sintetizzavano il disegno dei singoli studi, unitamente all’indicazione sulla diretta applicabilità delle prove e alla eventuale estrapolazione delle stesse dalla casistica globale.
Ogni lettera indicava la “fiducia” nell’intero corpo delle prove valutate a sostegno della raccomandazione;
NON riflettevano l’importanza clinica della stessa e NON erano sinonimo della forza della raccomandazione clinica.
5
Certezza Globale delle Prove SIGNA
Almeno una meta-analisi o revisione sistematica o RCT valutato 1++ e direttamente applicabile alla popolazione target oppure
Il corpo delle prove disponibili consiste principalmente in studi valutati 1+ direttamente applicabili alla popolazione target e con risultati coerenti per direzione e dimensione dell’effetto
B
Il corpo delle prove include studi valutati 2++ con risultati applicabili direttamente alla popolazione target e con risultati coerenti per direzione e dimensione dell’effetto.
Prove estrapolate da studi valutati 1++ o 1+
C
Il corpo delle prove include studi valutati 2+ con risultati applicabili direttamente alla popolazione target e con risultati coerenti per direzione e dimensione dell’effetto.
Prove estrapolate da studi valutati 2++
D
Prove di livello 3 o 4
Prove estrapolate da studi valutati 2+
Dal 2016 le LG AIOM hanno abbandonato il metodo di valutazione delle prove secondo SIGN in quanto quest’ultimo ha deciso di integrare l’approccio GRADE che basa la certezza delle prove su 5 principali dimensioni: RISCHIO DI BIAS, INCONSISTENZA, INDIRECTNESS, IMPRECISIONE e PUBLICATION BIAS e che suddivide la valutazione della certezza delle prove in quattro livelli: MOLTO BASSA, BASSA, MODERATA, ALTA. Per raccomandazioni prodotte o aggiornate dal 2016, infatti, la tabella delle raccomandazioni subisce delle leggere modifiche.
Certezza Globale
delle prove Raccomandazione
Forza della raccomandazione
clinica
ALTA
I pazienti con tumore pN+ oppure sottoposti a intervento resettivo senza adeguata linfoadenectomia (<D2) o anche R1 devono essere sottoposti a radiochemioterapia adiuvante (68,73)
Positiva forte
(2) LA FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE CLINICA
La forza della raccomandazione clinica viene graduata in base all’importanza clinica, su 4 livelli:
Forza della raccomandazione
clinica
Terminologia Significato
Positiva Forte
“Nei pazienti con (criteri di selezione) l’”intervento” xxx dovrebbe essere preso in considerazione come opzione di prima intenzione”
L’intervento in esame dovrebbe essere considerato come prima opzione di prima intenzione (evidenza che i benefici sono prevalenti sui danni)
Positiva Debole
“Nei pazienti con (criteri di selezione) l’”intervento” xxx può essere preso in considerazione come opzione di prima intenzione, in alternativa a yyy”
L’intervento in esame può essere considerato come opzione di prima intenzione, consapevoli dell’esistenza di alternative ugualmente proponibili (incertezza riguardo alla prevalenza dei benefici sui danni)
6
Forza dellaraccomandazione clinica
Terminologia Significato
Negativa Debole
“Nei pazienti con (criteri di selezione) l’”intervento” xxx non dovrebbe essere preso in considerazione come opzione terapeutica di prima intenzione, in alternativa a yyy”
L’intervento in esame non dovrebbe essere considerato come opzione di prima intenzione;
esso potrebbe comunque essere suscettibile di impiego in casi altamente selezionati e previa completa condivisione con il paziente (incertezza riguardo alla prevalenza dei danni sui benefici)
Negativa Forte
“Nei pazienti con (criteri di selezione) l’”intervento” xxx non deve essere preso in considerazione come opzione di prima intenzione”
L’intervento in esame non deve essere in alcun caso preso in considerazione (evidenza che i danni sono prevalenti sui benefici)
(3) LA RACCOMANDAZIONE CLINICA
Deve esprimere l’importanza clinica di un intervento/procedura/strumento. Dovrebbe essere formulata sulla base del P.I.C.O.* del quesito (popolazione, intervento, confronto, outcome). In alcuni casi può contenere delle specifiche per i sottogruppi, indicate con il simbolo √.
QUESITI AFFRONTATI CON APPROCCIO FORMALE GRADE
Le raccomandazioni scaturite dall’applicazione di tutto il processo formale GRADE sono strutturate come nell’esempio sottostante.
QUESITO xx: ……….
RACCOMANDAZIONE:
Forza della raccomandazione:
Motivazioni/Commenti al bilancio Beneficio/Danno:
Sono state rilevate le seguenti limitazioni:
Conclusioni per motivare il bilancio beneficio/danno:
Votazione forza raccomandazione Votazione bilancio Beneficio/Danno Positiva
forte
Positiva debole
Negativa debole
Negativa
forte Favorevole Incerto Sfavorevole
Implicazioni per le ricerche future:
Certezza delle Prove
La certezza delle prove è stata giudicata ……. per i seguenti motivi:
Certezza globale delle prove: …….
7
CONFLITTO DI INTERESSECome da Manuale Metodologico LG AIOM 2019, I membri del panel si astengono dalla votazione della forza della raccomandazione quando fanno parte dell’authorship di uno o più lavori considerati per la raccomandazione.
Nelle tabelle riassuntive delle raccomandazioni viene espressamente indicato il potenziale conflitto di interesse per ciascuna raccomandazione (vedi esempio sottostante)
Certezza Globale
delle prove
RaccomandazioneForza della raccomandazione
clinica
MODERATA
In pazienti con melanoma in stadio IIIA (con metastasi al linfonodo sentinella di almeno 1 mm), IIIB, IIIC o IIID con mutazione BRAF V600 una terapia adiuvante con dabrafenib + trametinib dovrebbe essere presa in considerazione come prima opzione terapeutica
Positiva forte
COI: Astenuti per possibili conflitti di interesse: Dr. XX, Dr. YY
* La descrizione complete delle metodologie applicate alle LG AIOM e la modalità di di formulazione del quesito clinico sono reperibili sul sito www.aiom.it
SIGN= Scottish Intercollagiate Guidelines Network
GRADE= Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation
8
Indice
1. Figure... 10
Figura 1: Tossicità cutanea ... 10
Figura 2: Ipotiroidismo ... 11
Figura 3: Ipertiroidismo ... 12
Figura 4: Insufficienza surrenalica primaria ... 13
Figura 5: Diabete ... 14
Figura 6: Diarrea/Colite ... 15
Figura 7: Epatite ... 16
Figura 8: Polmonite ... 17
Figura 9: Tossicità renale ... 18
Figura 10: Tossicità neurologia... 19
Figura 10.1: Encefalite ... 20
Figura 10.2: Mielite... 20
Figura 10.3: Sindrome di Guillain-Barré ... 21
Figura 10.4: Miastenia Gravis ... 22
Figura 10.5: Miosite ... 23
Figura 11: Miocardite... 24
Figura 12: Eventi muscolo-scheletrici ... 25
Figura 13: Vasculite ... 26
Figura 14: Uveite ... 27
2. Introduzione ... 28
2.1 Precisazioni metodologiche ... 31
2.1 Epidemiologia della tossicità da ICI ... 31
3. Valutazione basale ... 34
4. Principi generali di gestione degli irAEs ... 44
5. Tossicità cutanea ... 47
5.1 Epidemiologia ... 47
5.2 Quadri clinici e iter diagnostico ... 47
5.3 Gestione della tossicità cutanea ... 51
6. Tossicità endocrina ... 55
6.1 Disordini della ghiandola tiroidea ... 55
6.2 Disordini della ghiandola surrenalica ... 69
6.3 Diabete ... 79
7. Tossicità gastrointestinale ed epatica ... 89
7.1 Diarrea e colite ... 89
7.2 Epatite ... 100
8. Tossicità polmonare ... 107
8.1 Epidemiologia ... 107
8.2 Diagnosi ... 108
8.3 Gestione della polmonite ... 109
9
9. Tossicità renale ... 120
9.1 Epidemiologia ... 120
9.2 Fisiopatologia ... 121
9.3 Diagnosi ... 122
9.4 Gestione della nefrite immuno-correlata ... 123
9.5 Popolazioni speciali ... 126
10. Tossicità neurologica ... 130
10.1 Epidemiologia ... 130
10.2 Quadri clinici e iter diagnostico ... 130
10.3 Gestione della tossicità neurologica ... 138
11. Tossicità cardiovascolare ... 167
11.1 Epidemiologia ... 167
11.2 Quadri clinici e iter diagnostico ... 167
11.3 Gestione della miocardite... 169
12. Tossicità reumatologica ... 175
12.1 Epidemiologia ... 175
12.2 Quadri clinici e iter diagnostico ... 176
12.3 Gestione della tossicità reumatologica ... 179
13. Tossicità oculare ... 189
13.1 Epidemiologia ... 189
13.2 Quadri clinici e iter diagnostico ... 189
13.2 Gestione dell’uveite ... 190
Appendice: Tabelle GRADE evidence profile ... 197
QUESITO GRADE 1 ... 197
QUESITO GRADE 2 ... 223
QUESITO GRADE 3 ... 254
10
1. Figure
Figura 1: Tossicità cutanea
11
Figura 2: Ipotiroidismo
12
Figura 3: Ipertiroidismo
13
Figura 4: Insufficienza surrenalica primaria
14
Figura 5: Diabete
15
Figura 6: Diarrea/Colite
16
Figura 7: Epatite
17
Figura 8: Polmonite
18
Figura 9: Tossicità renale
19
Figura 10: Tossicità neurologia
20
Figura 10.1: Encefalite
Figura 10.2: Mielite
21
Figura 10.3: Sindrome di Guillain-Barré
22
Figura 10.4: Miastenia Gravis
23
Figura 10.5: Miosite
24
Figura 11: Miocardite
25
Figura 12: Eventi muscolo-scheletrici
26
Figura 13: Vasculite
27
Figura 14: Uveite
28
2. Introduzione
L’immunoterapia ha rappresentato una svolta epocale nel trattamento dei tumori, in particolare grazie allo sviluppo di farmaci che agiscono sugli immunocheckpoint [1]. Gli immunocheckpoint sono proteine coinvolte in pathways di regolazione delle cellule del sistema immunitario, sia di tipo attivatorio che inibitorio [2]. Tali pathways costituiscono fisiologicamente meccanismi di cruciale importanza nella regolazione della risposta immune, al fine di evitare fenomeni di autoimmunità e limitare il danno tissutale in corso di risposta ad agenti patogeni, ma possono essere sfruttati dai tumori come meccanismi di immunoevasione ed immunoresistenza [3].
I farmaci immunoterapici attualmente impiegati nella pratica clinica sono immunocheckpoint inibitori (ICI) che, bloccando le pathways inibitorie del sistema immunitario, riattivano la risposta immune anti-tumorale.
Gli ICI finora approvati sono anticorpi monoclonali diretti contro le proteine cytotoxic T-lymhocite- associate-4 (CTLA-4), programmed cell death protein 1 (PD-1) e programmed cell death-ligand 1 (PD-L1).
CTLA-4 è un recettore di membrana espresso dal linfocita T nella fase di priming. CTLA-4 esercita una azione inibitoria sul linfocita T in seguito ad interazione con i propri ligandi, CD80 (B7-1) e CD86 (B7-2), espressi sulla superficie delle cellule presentanti l’antigene. PD-1 è un recettore di membrana espresso dal linfocita T nella fase effettrice, soprattutto in condizioni di esposizione cronica all’antigene, ed esercita un’azione inibitoria sul linfocita mediante interazione con i propri ligandi, PD-L1 e PD-L2, presenti nel microambiente tumorale. Gli anticorpi anti-CTLA-4 e anti PD-1/anti PD-L1, interrompendo le interazioni ligando/recettore, rimuovono l’inibizione del linfocita T e ne favoriscono l’attività citotossica antitumorale [4]. Tali farmaci, agendo su un sistema intrinseco all’organismo quale il sistema immunitario, e non nei confronti di un singolo specifico bersaglio tumorale, sono potenzialmente attivi nei confronti di molteplici neoplasie. In effetti, si sono dimostrati efficaci nel prolungare la sopravvivenza in un ampio spettro di neoplasie solide ed ematologiche.
L’elenco degli ICI approvati in Italia. con le loro relative indicazioni, è riportato nella tabella 2.1 (aggiornata a settembre 2019), ma nel prossimo futuro è previsto un ampliamento delle indicazioni di tali farmaci sia come agenti singoli che in terapie di combinazione (anti-CTLA-4 + anti-PD-1 e anti-PD-1/PD-L1 + chemioterapia). Inoltre, a parte gli anti-CTLA-4 e gli ani-PD-1/PD-L1, sono in fase di sviluppo altri farmaci immunoterapici, che includono sia ICI diretti contro altre pathways inibitorie (anticorpi anti-TIM-3, anti- LAG-3, anti-TIGIT) che farmaci immunocheckpoint-attivatori ad azione agonista nei confronti di pathways attivatorie del sistema immunitario (anticorpi anti-OX40, anti-CD28) [2].
Sebbene gli ICI siano generalmente meglio tollerati rispetto ai comuni trattamenti chemioterapici, il loro meccanismo d’azione si traduce in un peculiare profilo di tossicità, caratterizzato da cosiddetti eventi avversi immuno-correlati (immune-related adverse events, irAEs) che possono potenzialmente interessare qualsiasi organo o apparato e, sebbene nella maggior parte dei casi siano di grado lieve-moderato e reversibili, in alcuni casi possono essere severi e/o fatali, soprattutto se non adeguatamente trattati [5]. Considerata la sempre maggiore diffusione degli ICI nel trattamento dei pazienti oncologici, è di fondamentale importanza che i clinici, i pazienti stessi ed i loro caregivers abbiano adeguata conoscenza delle manifestazioni della tossicità da ICI, per un suo riconoscimento precoce ed un trattamento adeguato.
Scopo di questa linea guida è fornire raccomandazioni in merito alla gestione degli irAEs in pazienti affetti da tumori solidi trattati con ICI. Non verranno affrontate in questa linea guida quelle condizioni patologiche che, pur avendo una presentazione clinica analoga ad alcuni irAEs, non costituiscono una tossicità da ICI e, pertanto, devono essere gestiti con differenti percorsi diagnostico-terapeutici.
29 Tabella 2.1
Tabella aggiornata a settembre 2019; per le raccomandazioni sui singoli farmaci si faccia riferimento alle Linee Guida AIOM delle patologie per le quali i farmaci sono indicati
Classe Farmaco Patologia Indicazioni
anti-CTLA-4 Ipilimumab Melanoma in monoterapia nel trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico)
anti-PD-1 Nivolumab Melanoma in monoterapia per il trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) negli adulti.
NSCLC in monoterapia nel trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico dopo una precedente chemioterapia negli adulti.
RCC in monoterapia per il trattamento del carcinoma a cellule renali avanzato dopo precedente terapia negli adulti.
HNSCC in monoterapia per il trattamento del HNSCC negli adulti in progressione durante o dopo terapia a base di platino
cHL in monoterapia nel rattamento del linfoma di Hodgkin classico (cHL) recidivante o refrattario dopo trapianto autologo di cellule staminali e trattamento con brentuximab vedotin.
Pembrolizumab Melanoma in monoterapia nel trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico)
NSCLC in monoterapia nel trattamento del NSCLC localmente avanzato o metastatico negli adulti il cui tumore esprime PD-L1 con TPS ≥ 1 % e che hanno ricevuto almeno un precedente trattamento chemioterapico. I pazienti con tumore positivo per mutazione di EGFR o per ALK devono essere stati sottoposti anche ad una terapia a bersaglio molecolare
in monoterapia nel trattamento di prima linea del NSCLC metastatico negli adulti il cui tumore esprime PD-L1 con TPS ≥ 50 % in assenza di tumore positivo per mutazione di EGFR o per ALK.
Anti-PD-L1 Atezolizumab NSCLC in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti affetti da NSCLC localmente avanzato o metastatico precedentemente sottoposti a chemioterapia. I pazienti con tumore positivo per mutazione di EGFR o per
30
Classe Farmaco Patologia IndicazioniALK devono essere stati sottoposti anche ad una terapia a bersaglio molecolare Avelumab MCC in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti affetti da MCC metastatico.
Durvalumab NSCLC in monoterapia per il trattamento del NSCLC localmente avanzato, non resecabile, negli adulti il cui tumore presenta un’espressione di PD-L1 ≥1% sulle cellule tumorali e la cui malattia non è progredita a seguito di chemioradioterapia a base di platino
ALK: Anaplastic lymphoma kinase; cHL: classical Hodgkin lymphoma; CTLA-4: cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4; EGFR: epidermal growth factor receptor; HNSCC; Head and neck squamous cell carcinoma; MCC: Merkel cell carcinoma; NSCLC: Non-small cell lung cancer; PD-1: Programmed cell death protein-1; PD-L1: Programmed cell death-ligand 1; RCC: Renal cell carcinoma; TPS: tumor proportion score
31
2.1 Precisazioni metodologiche
Nella presente edizione delle linee guida, il panel ha stabilito di affrontare quesiti clinici relativi al trattamento degli irAEs, mentre per i percorsi diagnostici si è deciso di far riferimento ad altre linee guida internazionali disponibili al momento della stesura della presente linea guida.
Il panel ha quindi valutato, mediante lo strumento AGREE-II (Appraisal of Guidelines Research &
Evaluation II) [6], le linee guida internazionali già pubblicate [7-10] e, limitatamente agli aspetti diagnostici degli irAEs, ha stabilito di effettuare un endorsement delle linee guida ASCO [7], in quanto giudicate di elevata qualità nel dominio del rigore metodologico (>70%), dominio ritenuto prioritario dal panel (Vedi Tabella 2.2).
Tabella 2.2 – Valutazione complessiva delle linee guida ASCO mediante AGREE-II
Dominio Punteggio
Dominio 1 (Obiettivi e ambiti di applicazione) Dominio 2 (Coinvolgimento degli stakeholders) Dominio 3 (Rigore metodologico)
Dominio 4 (Chiarezza espositiva) Dominio 5 (Applicabilità)
Dominio 6 (Indipendenza editoriale)
89 % 89 % 77 % 100 % 37 % 100 %
Per quanto rigurda i quesiti clinici relativi al trattamento deli irAEs, alla fine di ciascun capitolo delle presenti linee guida sono riportati la stringa utilizzata per la ricerca sistematica delle evidenze e il diagramma di flusso della selezione delle evidenze a supporto della raccomandazione.
2.1 Epidemiologia della tossicità da ICI
Qualsiasi organo o apparato può essere colpito dalla tossicità da ICI. Gli organi più frequentemente interessati risultano essere la cute, le ghiandole endocrine, il colon, il fegato ed il polmone. Il pattern, l’incidenza e la severità degli eventi avversi variano in base al tipo di ICI (anti-CTLA-4 o anti-PD-1/PD-L1) e alla schedula di trattamento (monoterapia o terapia di combinazione).
Per quanto riguarda la tossicità da farmaci anti-CTLA-4, la metanalisi di Bertrand et al del 2015 [11], che ha incluso 22 studi per un totale di 1265 pazienti trattati con ipilimumab (n=1132) o tremelimumab (n=133), ha riportato un’incidenza complessiva di irAEs di qualsiasi grado del 72% e di grado ≥ 3 del 24%. Il rischio di irAEs per gli anti-CTLA-4 sembra correlato alla posologia. Infatti, irAEs di qualsiasi grado e di grado ≥ 3 sono stati osservati, rispettivamente, nel 61% e 17% dei pazienti trattati con ipilimumab alla dose di 3 mg/kg, e nel 79 % e 31% dei pazienti trattati alla dose di 10 mg/kg. In questa meta-analisi, gli irAEs di qualsiasi grado più frequentemente riportati con anti-CTLA-4 sono stati a carico della cute (44% dei casi), del distretto gastrointestinale (35% dei casi), delle ghiandole endocrine (6% dei casi) e del fegato (5% dei casi), e gli irAEs di grado ≥ 3 più frequenti sono stati quelli gastrointestinali (11% dei casi).
Gli anti-PD-1/PD-L1 sono meglio tollerati rispetto agli anti-CTLA-4. La metanalisi di Wang et al del 2019 [12], condotta con approccio bayesiano, che ha incluso 125 studi per un totale di 20128 pazienti, ha riportato un’incidenza di tossicità di qualsiasi grado correlata al trattamento con anti-PD-1/PD-L1 del 66%, e di grado
32
≥ 3 del 14%. Complessivamente, l’evento avverso più frequente è stato la fatigue (qualsiasi grado:10,61%;
grado ≥ 3: 0,89%). Tra gli irAEs, gli eventi avversi di qualsiasi grado più frequenti sono stati la diarrea (9,47%), l’ipotiroidismo (6,07%) e l’incremento delle transaminasi (AST 3,39%, ALT 3,14%), mentre quelli di grado ≥ 3 più frequenti sono stati l’incremento delle transaminasi (AST 0,75%, ALT 0,70%), la polmonite (0,67%) e la diarrea (0,59%). In questa metanalisi gli autori riportano un confronto indiretto tra anti-PD-1 e anti-PD-L1 in termini di incidenza media di eventi avversi di grado ≥ 3, che risulterebbe più elevata per gli anti-PD-1 rispetto agli anti-PD-L1 (odds ratio, 1,58; intervallo di confidenza al 95%, 1,00-2,54).
La combinazione di anti-CTLA-4 più anti PD-1/PD-L1 aumenta il rischio di irAEs rispetto agli agenti singoli. Nello studio di fase 3 Checkmate 067 [12], ad esempio, in cui 945 pazienti affetti da melanoma avanzato sono stati randomizzati 1:1:1 a ricevere come terapia di I linea l’anti-PD-1 nivolumab, l’anti- CTLA-4 ipilimumab o l’associazione tra i due, l’incidenza di irAEs è stata maggiore con l’associazione (qualsiasi grado: 87,9%; grado ≥ 3: 39,6%) rispetto a nivolumab (qualsiasi grado: 62%; grado ≥ 3: 7,7%) e ad ipilimumab (qualsiasi grado: 73,6%; grado ≥ 3: 18,6%) [13].
Alcuni irAEs possono essere fatali. Nel registro di farmacovigilanza VigiLyze dell’Organizzazione Mondiale di Sanità, dal 2009 al 2018 sono stati registrati 613 casi di irAEs fatali [14]. La causa di decesso più frequente da tossicità da anti-CTLA-4 è stata la colite (70% dei decessi), mentre tra i decessi correlati ad anti-PD-1/PD-L1, le cause più frequenti sono state polmonite (35%), epatite (22%) ed eventi neurologici (15%). Per le combinazioni di anti-CTLA-4 più anti-PD-1, le cause più frequenti di decesso sono state colite (37%) e miocardite (25%). In particolare, la miocardite rappresenta in assoluto l’evento avverso a più elevata mortalità (circa 40%). Nonostante l’elevata mortalità di alcuni eventi, il rischio complessivo di morte tossica correlata al trattamento con ICI resta comunque modesto. Infatti, la meta-analisi di Wang et al del 2019 [14]
che ha incluso 112 studi per un totale di 19217 pazienti trattati con ICI, ha riportato un tasso di mortalità da eventi avversi dello 0,36% con anti-PD-1, 0,38% con anti-PD-L1, 1,08% con anti-CTLA-4 e 1,23% con le combinazioni (anti-PD-1/PD-L1 più anti-CTLA-4).
Bibliografia
1. Couzin-Frankel J. Breakthrough of the year 2013. Cancer immunotherapy. Science. 2013 Dec 20;342(6165):1432-3.
2. Mellman I, Coukos G, Dranoff G. Cancer immunotherapy comes of age. Nature. 2011 Dec 21;480(7378):480- 9.
3. Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2012 Mar 22;12(4):252-64.
4. Ribas A. Tumor immunotherapy directed at PD-1. N Engl J Med. 2012 Jun 28;366(26):2517-9.
5. Champiat S, Lambotte O, Barreau E, Belkhir R, Berdelou A, Carbonnel F, Cauquil C, Chanson P, Collins M, Durrbach A, Ederhy S, Feuillet S, François H, Lazarovici J, Le Pavec J, De Martin E, Mateus C, Michot JM, Samuel D, Soria JC, Robert C, Eggermont A, Marabelle A. Management of immune checkpoint blockade dysimmune toxicities: a collaborative position paper. Ann Oncol. 2016 Apr;27(4):559-74.
6. AGREE Next Steps Consortium (2017). The AGREE II Instrument [Electronic version]., http://www.agreetrust.org
7. Brahmer JR, Lacchetti C, Schneider BJ, Atkins MB, Brassil KJ, Caterino JM, Chau I, Ernstoff MS, Gardner JM, Ginex P, Hallmeyer S, Holter Chakrabarty J, Leighl NB, Mammen JS, McDermott DF, Naing A, Nastoupil LJ, Phillips T, Porter LD, Puzanov I, Reichner CA, Santomasso BD, Seigel C, Spira A, Suarez- Almazor ME, Wang Y, Weber JS, Wolchok JD, Thompson JA; National Comprehensive Cancer Network.
Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol. 2018 Jun 10;36(17):1714-1768. doi: 10.1200/JCO.2017.77.6385.
8. Haanen JBAG, Carbonnel F, Robert C, Kerr KM, Peters S, Larkin J, Jordan K; ESMO Guidelines Committee.
Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2017 Jul 1;28(suppl_4):iv119-iv142. doi: 10.1093/annonc/mdx225. Erratum in:
Ann Oncol. 2018 Oct 1;29(Suppl 4):iv264-iv266.
9. Thompson JA, Schneider BJ, Brahmer J, Andrews S, Armand P, Bhatia S, Budde LE, Costa L, Davies M, Dunnington D, Ernstoff MS, Frigault M, Hoffner B, Hoimes CJ, Lacouture M, Locke F, Lunning M, Mohindra NA, Naidoo J, Olszanski AJ, Oluwole O, Patel SP, Reddy S, Ryder M, Santomasso B, Shofer S, Sosman JA,
33
Wahidi M, Wang Y, Johnson-Chilla A, Scavone JL. Management of Immunotherapy-Related Toxicities, Version 1.2019. J Natl Compr Canc Netw. 2019 Mar 1;17(3):255-289. doi:10.6004/jnccn.2019.0013.
10. Puzanov I, Diab A, Abdallah K, Bingham CO 3rd, Brogdon C, Dadu R, Hamad L, Kim S, Lacouture ME, LeBoeuf NR, Lenihan D, Onofrei C, Shannon V, Sharma R, Silk AW, Skondra D, Suarez-Almazor ME, Wang Y, Wiley K, Kaufman HL, Ernstoff MS; Society for Immunotherapy of Cancer Toxicity Management Working Group. Managing toxicities associated with immune checkpoint inhibitors: consensus recommendations from the Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) Toxicity Management Working Group. J Immunother Cancer. 2017 Nov 21;5(1):95. doi: 10.1186/s40425-017-0300-z.
11. Bertrand A, Kostine M, Barnetche T, Truchetet ME, Schaeverbeke T. Immune related adverse events associated with anti-CTLA-4 antibodies: systematic review and meta-analysis. BMC Med. 2015 Sep 4;13:211.
12. Wang Y, Zhou S, Yang F, Qi X, Wang X, Guan X, Shen C, Duma N, Vera Aguilera J, Chintakuntlawar A, Price KA, Molina JR, Pagliaro LC, Halfdanarson TR, Grothey A, Markovic SN, Nowakowski GS, Ansell SM, Wang ML. Treatment-Related Adverse Events of PD-1 and PD-L1 Inhibitors in Clinical Trials: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncol. 2019 Apr 25.
13. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, Grob JJ, Cowey CL, Lao CD, Schadendorf D, Dummer R, Smylie M, Rutkowski P, Ferrucci PF, Hill A, Wagstaff J, Carlino MS, Haanen JB, Maio M, Marquez-Rodas I, McArthur GA, Ascierto PA, Long GV, Callahan MK, Postow MA, Grossmann K, Sznol M, Dreno B, Bastholt L, Yang A, Rollin LM, Horak C, Hodi FS, Wolchok JD. Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma. N Engl J Med. 2015 Jul 2;373(1):23-34.
14. Wang DY, Salem JE, Cohen JV, Chandra S, Menzer C, Ye F, Zhao S, Das S, Beckermann KE, Ha L, Rathmell WK, Ancell KK, Balko JM, Bowman C, Davis EJ, Chism DD, Horn L, Long GV, Carlino MS, Lebrun-Vignes B, Eroglu Z, Hassel JC, Menzies AM, Sosman JA, Sullivan RJ, Moslehi JJ, Johnson DB. Fatal Toxic Effects Associated With Immune Checkpoint Inhibitors: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncol. 2018 Dec 1;4(12):1721-1728.
34
3. Valutazione basale
Prima dell’inizio del trattamento immunoterapico è utile, da buona pratica clinica, sottoporre i pazienti ad esame obiettivo e raccolta di dati anamnestici completi, inclusi eventuali sintomi presenti prima del trattamento ed eventuali preesistenti patologie cutanee, endocrine, del distretto gastrointestinale, respiratorie, cardiovascolari, muscolo-scheletriche, neurologiche, malattie infettive croniche e/o infezioni recenti, le caratteristiche dell’alvo, i farmaci concomitanti e i pregressi trattamenti oncologici [1]. In particolare, andrebbero raccolte informazioni riguardo possibili patologie autoimmuni che necessitino di terapia steroidea o immunosoppressiva.
Pazienti con patologie autoimmuni attive, o pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva sistemica o terapia steroidea con dosi > 10 mg/die di prednisone (o steroide equivalente), sono stati generalmente esclusi dagli studi clinici con ICI. Sono state pubblicate alcune serie retrospettive e revisioni sistematiche di pazienti oncologici con malattie autoimmuni trattati con anti-CTLA4 o anti PD-1/PD-L1 [2-5] In particolare, la revisione sistematica di Abdel-Walhab et al. [5], pubblicata nel 2018, che ha incluso i dati di 123 pazienti provenienti da 49 pubblicazioni fino al 2017, ha riportato una riesacerbazione della patologia autoimmune, l’insorgenza di irAEs o entrambi gli eventi nel 75% dei pazienti; tali eventi sono stati gestiti con somministrazione di steroidi ad alte dosi (62% dei casi) e/o altri agenti immunosoppressivi (16% dei casi), con necessità di interruzione della terapia con ICI soltanto nel 17% dei pazienti. Nel 90% dei casi gli eventi sono stati reversibili, ma sono state riportate 3 morti per tossicità (pari al 2,4% dei pazienti trattati).
I pazienti in terapia corticosteroidea a dosi > 10 mg/die di prednisone (o equivalente) al momento dell’inizio del trattamento con ICI hanno una prognosi peggiore rispetto ai pazienti che non ricevono lo steroide o lo ricevono a dosaggi inferiori. Lo studio retrospettivo di Ricciuti et al. [6], pubblicato nel 2019, suggerisce però che l’impatto prognostico sfavorevole della terapia steroidea possa essere legato non tanto alla terapia steroidea in sé, ma al motivo per cui viene prescritto lo steroide. In tale studio, che ha arruolato 650 pazienti affetti da NSCLC e trattati con ICI, infatti, i 93 pazienti che al momento dell’inizio del trattamento immunoterapico assumevano prednisone ≥ 10 mg/die, hanno avuto una PFS e OS significativamente inferiore rispetto ai pazienti che al momento dell’inizio del trattamento immunoterapico non assumevano prednisone o lo assumevano ad un dosaggio < 10 mg/die (PFS: 2,0 vs 3,4 mesi; OS: 4,9 vs 11,9 mesi).
Quando però veniva preso in considerazione il motivo dell’indicazione alla terapia steroidea, la PFS e la OS risultavano significativamente inferiori soltanto per i pazienti in cui lo steroide era stato prescritto a scopo palliativo per i sintomi correlati al cancro, ma non vi era differenza significativa in PFS e OS tra i pazienti che assumevano prednisone ≥ 10 mg/die per motivi non correlati al cancro, rispetto ai pazienti che non assumevano prednisone o lo assumevano ad un dosaggio < 10 mg/die [6].
Tali evidenze, in ragione della loro natura retrospettiva, possono essere gravate da bias di selezione e di pubblicazione, e studi prospettici o raccolte prospettiche di dati in pazienti con pre-esistenti patologie autoimmuni o sottoposti a terapia steroidea sarebbero auspicabili. Attualmente le schede di monitoraggio AIFA non considerano eleggibili al trattamento pazienti con malattia autoimmune attiva (ad eccezione di vitiligine, diabete mellito tipo I, ipotiroidismo secondario a tiroidite autoimmune) o in trattamento con immunosoppressore sistemico (ad eccezione di dosi equivalenti a ≤ 10 mg/die di prednisone).
Per quanto riguarda gli esami laboratoristici e/o strumentali ottimali da eseguire come valutazione basale prima dell’inizio del trattamento con ICI, non sono disponibili studi che hanno valutato nello specifico questo aspetto.
35
QUESITO CLINICO 1
Nei pazienti affetti da tumori solidi candidati al trattamento con ICI, la valutazione basale ed il monitoraggio periodico di glicemia, elettroliti plasmatici, funzionalità midollare, epatica, renale, esame chimico-fisico delle urine, è raccomandata?
La ricerca sistematica non ha prodotto risultati utili per rispondere a questo quesito. I protocolli clinici degli studi registrativi di ICI prevedevano una valutazione basale ed il monitoraggio periodico degli esami ematochimici. L’opinione del panel, basata su buon senso clinico, ritiene utile eseguire una valutazione basale di glicemia, esami di funzionalità midollare, renale epatica ed esame delle urine, al dine di rilevare eventuali alterazioni che possano identificare pre-esistenti alterazioni patologiche non note. Inoltre, il monitoraggio periodico di tali esami può consentire di identificare eventuali alterazioni di laboratorio sospette per irAEs (come ad esempio diabete, tossicità ematologica, nefrite, epatite, alterazioni elettrolitiche secondarie a disturbi surrenalici). Il monitoraggio periodico dell’esame delle urine non è considerato necessario dal panel.
Qualità Globale
delle evidenze Raccomandazione clinica
Forza della raccomandazione
clinica
*
In pazienti affetti da tumori solidi candidati al trattamento con ICI la valutazione basale di esami di laboratorio comprendenti emocromo, glicemia, elettroliti, esami di funzionalità renale ed epatica ed esame delle urine, dovrebbe essere presa in considerazione
Positiva forte
*
In pazienti affetti da tumori solidi trattati con ICI la valutazione periodica di emocromo, glicemia, elettroliti, esami di funzionalità renale ed epatica dovrebbe essere presa in considerazione
Positiva forte
* opinione espressa dal panel
QUESITO CLINICO 2
In pazienti affetti da tumori solidi trattati con ICI, la determinazione basale e il monitoraggio periodico di TSH e FT4 sono raccomandati?
I protocolli degli studi clinici con ICI prevedevano generalmente la valutazione basale ed il monitoraggio periodico della funzionalità tiroidea. Le evidenze a supporto dell’utilità di tale approccio sono tuttavia limitate.
Nello studio di Osorio et al. [7], pubblicato nel 2017, sono stati inclusi 51 pazienti affetti da NSCLC e trattati con pembrolizumab, che sono stati sottoposti a valutazione basale e ad ogni ciclo della funzionalità tiroidea.
In 2 pazienti su 51 è stato riscontrato ipotiroidismo alla valutazione basale; in 10 su 48 pazienti (21%, IC95%
10%-35%) che al basale non avevano alterazione della funzionalità tiroidea, in corso di trattamento con ICI si è sviluppata una disfuzione tiroidea che ha richiesto un trattamento specifico. Due metanalisi riportano una incidenza clinicamente rilevante di disturbi tiroidei in pazienti trattati con ICI [8,9]. Nella metanalisi di Barroso-Sousa et al. [8], pubblicata nel 2018, su 38 studi comprendenti 7551 pazienti trattati con ICI, l’incidenza stimata di ipotiroidismo è stata del 6,6% (IC95% 5,5%-7,8%), con un odds ratio maggiore per gli anti-PD-1 (OR 1,89) e per le combinazioni di anti-PD-1 + anti-CTLA-4 (OR 3,81), rispetto agli anti-CTLA-4 come agenti singoli. Nella stessa matanalisi, l’incidenza stimata di ipertiroidismo è stata del 2,9% (IC95%
2,4%-3,7%), con un odds ratio maggiore per le combinazioni (OR 4,27) rispetto agli anti-CTLA-4 come agenti singoli. Stime analoghe di incidenza sono riportate anche nella metanalisi di Wang et al. [9], pubblicata nel 2019, che ha incluso 125 studi epr un totale di 20128 pazienti trattati con anti-PD-1 o anti-PD-
36
L1. In questa metanalisi, le disfunzioni tiroidee rappresentano il tipo di tossicità endocrina più comune, con una incidenza di ipotiroidismo del 6,07% e di ipertiroidismo del 2,82%.
Revisioni non sistematiche e consensus di esperti suggeriscono che il riscontro di alterati valori al basale e/o un’anamnesi personale positiva per disordini della ghiandola tiroidea preesistenti non costituiscano una controindicazione assoluta al trattamento con ICI [10,11]. Tuttavia, in questi casi, potrebbe essere utile effettuare ulteriori esami diagnostici ed eventualmente una valutazione endocrinologica prima dell’avvio del trattamento. In caso di disordini della ghiandola tiroidea già noti e con terapia sostitutiva già impostata può verificarsi, in corso di ICI, la necessità di dover aumentare la dose del trattamento in corso con levotiroxina in relazione al modificarsi di TSH, FT4.
Considerata l’elevata incidenza di disordini tiroidei in corso di trattamento con ICI, il panel ritiene indicata la valutazione basale ed il monitoraggio periodico degli esami di funzionalità tiroidea. Nella maggior parte dei casi riportati, i disordini della ghiandola tiroidea si manifestano durante i primi mesi del trattamento. Non vi sono evidenze riguardanti la tempistica ottimale del monitoraggio della funzionalità tiroidea. Il panel ritiene ragionevole, in base alla propria esperienza clinica, ripetere il dosaggio ogni 4-6 settimane durante il trattamento, e ogni 6-12 settimane durante il follow-up post-trattamento, fino ad un anno dopo il termine del trattamento, in pazienti asintomatici. Gli esami andrebbero eseguiti anticipatamente rispetto a quanto suddetto in caso di insorgenza di segni/sintomi che facciano sospettare un disordine della ghiandola tiroidea e ripetuti ogni 2-3 settimane ICI in caso di riscontro di alterazione di TSH, FT4 (vedi capitolo 6). È importante sottolineare che, qualora al basale o durante il trattamento con ICI si rilevino bassi livelli di TSH e bassi livelli di FT4, deve essere sospettato un ipotiroidismo secondario a disordini della ghiandola pituitaria.
Qualità Globale
delle evidenze Raccomandazione clinica
Forza della raccomandazione
clinica
Molto bassa
In pazienti affetti da tumori solidi trattati con ICI la determinazine basale ed il monitoraggio periodico (ogni 4-6 settimane) di TSH e FT4 dovrebbero essere presi in considerazione
Positiva forte
QUESITO CLINICO 3
In pazienti affetti da tumori solidi trattati con ICI la determinazione basale ed il monitoraggio periodico della concentrazione plasmatica di cortisolo e ACTH sono raccomandati?
Non sono disponibili evidenze da studi che hanno valutato nello specifico l’utilità di eseguire il dosaggio di cortisolo e ACTH in pazienti in trattamento con ICI. La determinazione periodica di cortisolo e ACTH può essere utile per identificare disfunzioni della ghiandola surrenalica secondari ad adrenalite autoimmune. Un consenso di esperti endocrinologi della Società Francese di Endocrinologia suggerisce la valutazione basale ed il monitoraggio della cortisolemia (al mattino) in tutti i pazienti trattati con ICI, con eventuale dosaggio di ACTH soltanto in caso di ipocortisolemia (<500 nmol/l) o in presenza di segni/sintomi di insufficienza surrenalica primaria (primary adrenal insufficiency, PAI) [11].
La PAI risulta essere un evento piuttosto infrequente in corso di terapia con anti-PD-1/PD-L1, ma la sua incidenza risulta più elevata in pazienti trattati con combinazioni di anti-CTLA-4 + anti-PD-1/PD-L1. Nella già citata metanalisi di Barroso-Sousa et al. [8], infatti, l’incidenza di PAI è stata dello 0,7% dei pazienti trattati con ICI, con una incidenza del 4,2% nel gruppo di pazienti trattati con terapia di combinazione.
Sempre nella stessa metanalisi, l’incidenza di ipofisite è stata dello 0,1% con anti-PD-L1, 0,4% con anti-PD- 1, 3,2% con anti-CTLA-4 e 6,4% con le combinazioni di anti-CTLA-4 + anti-PD-1/PD-L1.
37
Considerata la bassa incidenza di PAI e ipofisite nei pazienti trattati con anti-PD-1/PD-L1, e la più alta incidenza di tali manifestazioni nei pazienti trattati con anti-CTLA-4 o combinazioni, il panel ritiene ragionevole proporre una valutazione basale e un monitoraggio periodico di cortisolo (con eventuale dosaggio di ACTH in caso di ipocortisolemia) per identificare PAI e/o eventuali forme di insufficienza secondaria ad ipofisite, soltanto nei pazienti trattati con anti-CTLA-4 o combinazioni. Per una corretta interpretazione dei risultati di questi esami andrebbe sempre fatta una accurata anamnesi che includa le terapie farmacologiche concomitanti, in particolare riguardo l’uso recente di glucocorticoidi, e può essere utile acquisire il parere specialistico dell’endocrinologo.
Qualità Globale
delle evidenze Raccomandazione clinica
Forza della raccomandazione
clinica
*
In pazienti affetti da tumori solidi trattati con anti-PD-1/PD- L1 la determinazione basale ed il monitoraggio periodico di cortisolo e ACTH di routine non dovrebbero essere presi in considerazione
Negativa debole
*
In pazienti affetti da tumori solidi trattati con anti-CTLA-4 o con combinazioni di anti-CTLA-4 e anti-PD-1/PD-L1 la determinazione basale ed il monitoraggio periodico di cortisolo e ACTH di routine possono essere presi in considerazione
Positiva debole
* opinione espressa dal panel
QUESITO CLINICO 4
In pazienti affetti da tumori solidi l’esecuzione della sierologia per HBV, HCV e HIV prima di iniziare il trattamento con ICI, è raccomandata?
Una quota non trascurabile di pazienti oncologici possano avere una infezione cronica da HBV, HCV o HIV, senza esserne a conoscenza. In uno studio di coorte, multicentrico, prospettico, osservazionale da Ramsey SD et al, su 3051 pazienti con nuova diagnosi di cancro dal 2013 al 2017, provenienti da 18 istituzioni americane sia accademiche che di comunità, la prevalenza di pregressa infezione da HBV era del 6,5%, di infezione cronica da HBV dello 0,6%, di infezione cronica da HCV del 2,4% e di infezione da HIV del 1,1%
[12]. Analogamente, in uno studio pubblicato da Hwang JP et al. [13], su 3514 pazienti in trattamento oncologico attivo sottoposti al test per HIV dal 2004 al 2011 al MD Anderson Cancer Center di Houston, la prevalenza di infezione da HIV è stata del 1,2% ed una prima diagnosi di HIV è stata effettuata nello 0,3%
dei pazienti sottoposti a screening.
Pazienti con infezione nota da HBV, HCV o HIV erano stati generalmente esclusi nella maggior arte degli studi registrativi degli ICI. Tuttavia, la presenza di tali infezioni, non sembra costituire una controindicazione assoluta al trattamento con ICI. Ad esempio, gli studi con agenti anti-PD-1 nell’epatocarcinoma, che includevano anche pazienti con infezione da HBV e HCV, non hanno riportato casi di incremento della carica virale o peggioramento dell’epatite, né hanno mostrato un eccesso di epatiti immuno-correlate rispetto ai pazienti senza infezione virale cronica [14,15].
Per quanto riguarda l’impiego di ICI in pazienti oncologici affetti da HIV, case reports e serie di casi suggeriscono che il trattamento con ICI non determini un eccesso di tossicità in questi pazienti. Bisogna considerare che in queste serie i pazienti con HIV trattati con ICI erano già in trattamento antiretrovirale o hanno iniziato un trattamento antiretrovirale associato alla terapia con ICI [16,17]. In uno studio di fase 1 su pazienti con neoplasie avanzate ed infezione da HIV, pubblicato da Uldrick et al nel 2019 [18], 30 pazienti sono stati trattati con pembrolizumab; i pazienti inclusi nello studio erano in terapia antiretrovirale da almeno
38
4 settimane, con una carica virale inferiore a 200 copie/ml, ed una conta di linfociti CD4+ di almeno 100/microl. In corso di immunoterapia, non vi sono state modificazioni significative nella conta dei CD4+ né incrementi clinicamente significativi della carica virale, e per nessun paziente è stato necessario modificare la terapia antiretrovirale. Per quanto riguarda la tossicità da ICI, 22 pazienti hanno avuto eventi avversi correlati al trattamento di grado G1-2, 6 pazienti (20%) di grado G3, e 13 pazienti hanno avuto irAEs (6 pazienti ipotiroidismo, 3 polmonite, 2 rash cutaneo, 1 incremento di transaminasi, 1 evento muscoloscheletrico). Un paziente in studio, affetto sa Sarcoma di Kaposi, è deceduto in seguito allo sviluppo di un disordine linfoproliferativo policlonale di tipo B-cellulare associato a KSHV. In questa popolazione di pazienti, pesantemente pretrattati, pembrolizumab ha ottenuto una risposta completa (in paziente con neoplasia polmonare), 4 risposte parziali (2 pazienti con linfoma non-Hodgkin, 1 con linfoma a grandi cellule B, 1 con linfoma primitivo effusivo) e due stabilizzazioni prolungate di malattia per almeno 24 settimane (2 pazienti con sarcoma di Kaposi). I risultati di questo studio suggeriscono che la terapia con ICI possa essere attiva e con profilo di sicurezza accettabile per i pazienti con HIV, anche se servirebbero studi più ampi per poter trarre conclusioni più solide [18].
In conclusione, è opinione del panel che la valutazione al basale della sierologia per HBV, HCV e HIV nei pazienti da trattare con ICI sia utile ad identificare infezioni misconosciute ed iniziare, previa discussione con l’epatologo e/o l’infettivologo, un eventuale trattamento antivirale monitorando la carica virale in corso di trattamento con ICI. Il dato della sierologia al basale può essere utile inoltre per poter interpretare un eventuale incremento delle transaminasi in corso di trattamento (flare virale vs. epatite immunocorrelata) e/o per effettuare un monitoraggio della carica virale qualora venga instaurata terapia immunosoppressiva.
Qualità Globale
delle evidenze Raccomandazione clinica
Forza della raccomandazione
clinica
*
In pazienti affetti da tumori solidi, l’esecuzione della sierologia per HBV, HCV e HIV prima del trattamento con ICI può essere presa in considerazione
Positiva debole
* opinione espressa dal panel
QUESITO CLINICO 5
Nei pazienti affetti da tumori solidi trattati con ICI, l’esecuzione di ECG e il dosaggio della troponina al basale e durante il trattamento, sono raccomandati?
Non esistono studi specifici che abbiano valutato l’utilità di eseguire un tracciato ECG prima di iniziare un trattamento con ICI. Negli studi registrativi degli ICI, l’ECG era incluso tra gli esami di screening, si tratta di un esame di semplice esecuzione ed interpretazione e, soprattutto, la sua valutazione basale è necessaria per poter interpretare eventuali variazioni del tracciato in corso di trattamento. Per tale motivo, il panel ritiene utile l’esecuzione di un ECG basale in tutti i pazienti candidati a terapia con ICI, sia come agente singolo che in combinazione.
Il ruolo della valutazione della troponina in pazienti asintomatici dal punto di vista cardiovascolare ed in assenza di significative alterazioni al tracciato ECG resta dibattuto. Il razionale per un eventuale monitoraggio della troponina si basa sull’evidenza che un incremento della troponina è stato osservato in oltre il 90% dei pazienti con miocardite da ICI, come riportato dalla serie di casi di Mahmood et al. [19]
pubblicata nel 2018, e dalla revisione sistematica di Mir et al. [20], pubblicata nel 2018. Un ulteriore elemento a supporto di un eventuale monitoraggio della troponina deriva dall’elevata mortalità della miocardite da ICI, pari a circa il 40% dei casi, come riportato nella metanalisi di Wang et al. del 2018 [21].
39
In base a tale considerazioni, è stato ipotizzato da alcuni autori che un monitoraggio periodico della troponina possa consentire una diagnosi precoce di miocardite e l’inizio tempestivo del trattamento appropriato [22]. Tuttavia, non sono disponibili al momento studi prospettici che dimostrino l’efficacia del monitoraggio della troponina nel migliorare la prognosi dei pazienti con miocardite da ICI. Un incremento della troponina in pazienti asintomatici potrebbe costituire un falso positivo, e dovrebbe quindi essere interpretato con cautela nell’ambito del contesto clinico. Infatti, in uno studio pubblicato da Sarocchi et al.
nel 2018 [23], un incremento della troponina è stato osservato in 6 su 59 pazienti con NSCLC trattati con nivolumab, ma soltanto in uno di questi 6 pazienti l’incremento è stato interpretato come segnale di miocardite subclinica, mentre negli altri pazienti non era presente miocardite, ma sono state ipotizzate altre possibili cause dell’aumento della troponina, sia di natura cardiaca che non cardiaca. Un incremento aspecifico della troponina potrebbe infatti verificarsi non soltanto in caso di miocardite subclinica, ma anche in caso di miositi, insufficienza renale cronica, polmoniti, o anche in presenza di un deterioramento delle condizioni cliniche generali per progressione della patologia oncologica [24]. Inoltre, considerata la bassa incidenza di miocardite, sottoporre tutti i pazienti trattati con ICI a monitoraggio della troponina potrebbe non essere vantaggioso. Infatti, sebbene recentemente vi sia stato un incremento delle segnalazioni dei casi di miocardite (probabilmente a causa di una maggiore attenzione a questo tipo di tossicità inizialmente inatteso, unitamente all’aumento dei pazienti trattati con ICI nella pratica clinica), la miocardite resta comunque un evento infrequente (con una incidenza compresa tra lo 0,06% e 1,14%). Diversi autori però segnalano come il rischio di miocardite aumenti nei pazienti trattati con terapia di combinazione anti-CTLA-4 e anti PD- 1/PD-L1, con una incidenza fino al 2,4% [19,22].
Considerate nel complesso le evidenze disponibili, il panel suggerisce una valutazione della troponina al basale in pazienti che ricevono trattamenti di combinazione con anti-CTLA-4 + anti-PD-1/PD-L1. Dal momento che la miocardite solitamente costituisce un evento precoce, e la maggior parte dei casi si verifica entro i primi tre mesi di trattamento, per i pazienti in cui si decida di eseguire una valutazione basale della troponina, può essere utile rivalutare la troponina a 2, 4 e 12 settimane dall’inizio del trattamento e, in caso di incremento della troponina, effettuare un tracciato ECG. Nei pazienti asintomatici con incremento della troponina associato ad alterazioni ECG, e nei pazienti con incremento della troponina associato a sintomi sospetti per cardiotossicità, bisognerebbe prendere in considerazione un consulto cardiologico urgente ed iniziare l’iter diagnostico e di gestione della cardiotossicità da ICI (Vedi capidolo 11).
Qualità Globale
delle evidenze Raccomandazione clinica
Forza della raccomandazione
clinica
*
In pazienti affetti da tumori solidi trattati con ICI, l’esecuzione di ECG al basale dovrebbe essere presa in considerazione
Positiva forte
*
In pazienti affetti da tumori solidi trattati con singolo ICI, la valutazione della troponina al basale non dovrebbe essere presa in considerazione
Negativa debole
*
In pazienti affetti da tumori solidi trattati con combinazioni di anti-CTLA-4 + anti-PD-1/PD-L1, la valutazione della troponina al basale può essere presa in considerazione.
In tal caso, la troponina andrebbe ripetuta a 2, 4 e 12 settimane dall’inizio del trattamento
Positiva debole
* opinione espressa dal panel
40
QUESITO CLINICO 6
Nei pazienti affetti da tumori solidi, in previsione d trattamento con ICI, una valutazione dermatologica basale è raccomandata?
Non esistono studi mirati a valutare l’impatto di una valutazione dermatologica precedente al trattamento con immune-check point inhibitors riguardo al successivo decorso. Tuttavia una serie di evidenze suggeriscono come, per una serie di manifestazioni cutanee in corso di ICI, in particolare psoriasi ma anche eczemi o lichen, possa trattarsi di riaccensioni o riacutizzazioni di precedenti dermatosi.
In una review di 21 casi di psoriasi riscontrata in pazienti con differenti neoplasie e trattati con anti-PD-1, solo 6 non presentavano una storia precedente di psoriasi. Inoltre, da un punto di vista del trattamento, in una parte di questi pazienti si è ottenuto un esito favorevole non con lo steroide sistemico, bensì con trattamenti standard per la psoriasi quali ad esempio i retinoidi [25].
In una review più recente su 35 casi, 10/17 evidenziavano una storia di psoriasi precedente. Nella maggior parte dei casi, una riesacerbazione della psoriasi si manifestava durante le prime 3-6 settimane di terapia e ha portato a interruzione del trattamento stesso in 9 casi per alcune settimane [26].
Inoltre, su una ampia casistica di 751 pazienti trattati con anti-PD-1 in real life, è stato dimostrato come la presenza di una pre-esistente manifestazione autoimmune (tra cui patologie dermatologiche) è associato a un significativo maggior rischio di irAEsdurante la terapia (65.9% vs. 39.9%), anche se non di grado più severo [27].
L’individuazione precoce della patologia cutanea già al momento dell’inizio della terapia può pertanto consentire una migliore gestione della manifestazione cutanea fin dall’inizio con conseguente riduzione del rischio di eventi avversi severi e/o di interruzione del trattamento stesso, Pertanto, una visita dermatologica dovrebbe essere fatta prima di iniziare la terapia in specifici gruppi di pazienti, cioè pazienti con anamnesi positiva per patologie dermatologiche e, chiaramente, pazienti con lesioni cutanee in atto.
Qualità Globale
delle evidenze Raccomandazione clinica
Forza della raccomandazione
clinica
Molto bassa
In pazienti affetti da tumori solidi, in previsione di trattamento con ICI, l’esecuzione di una valutazione dermatologica basale può essere presa in considerazione, in casi selezionati (pazienti con lesioni cutanee in atto e con anamnesi positiva per patologie cutanee)
Positiva debole
Bibliografia
1. Champiat S, Lambotte O, Barreau E, Belkhir R, Berdelou A, Carbonnel F, Cauquil C, Chanson P, Collins M, Durrbach A, Ederhy S, Feuillet S, François H, Lazarovici J, Le Pavec J, De Martin E, Mateus C, Michot JM, Samuel D, Soria JC, Robert C, Eggermont A, Marabelle A. Management of immune checkpoint blockade dysimmune toxicities: a collaborative position paper. Ann Oncol. 2016 Apr;27(4):559-74.
2. Johnson DB, Sullivan RJ, Ott PA, Carlino MS, Khushalani NI, Ye F, et al. Ipilimumab Therapy in Patients With Advanced Melanoma and Preexisting Autoimmune Disorders. JAMA Oncol. 2016;2(2):234-40.
3. Menzies AM, Johnson DB, Ramanujam S, Atkinson VG, Wong ANM, Park JJ, et al. Anti-PD-1 therapy in patients with advanced melanoma and preexisting autoimmune disorders or major toxicity with ipilimumab.
Ann Oncol. 2017;28(2):368-76.
41
4. Leonardi GC, Gainor JF, Altan M, Kravets S, Dahlberg SE, Gedmintas L, et al. Safety of Programmed Death-1 Pathway Inhibitors Among Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer and Preexisting Autoimmune Disorders. J Clin Oncol. 2018;36(19):1905-12.
5. Abdel-Wahab N, Shah M, Lopez-Olivo MA, Suarez-Almazor ME. Use of Immune Checkpoint Inhibitors in the Treatment of Patients With Cancer and Preexisting Autoimmune Disease: A Systematic Review. Ann Intern Med. 2018 Jan 16;168(2):121-130. doi: 10.7326/M17-2073.
6. Ricciuti B, Dahlberg SE, Adeni A, Sholl LM, Nishino M, Awad MM. Immune Checkpoint Inhibitor Outcomes for Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer Receiving Baseline Corticosteroids for Palliative Versus Nonpalliative Indications. J Clin Oncol. 2019 Aug 1;37(22):1927-1934.
7. Osorio JC, Ni A, Chaft JE, Pollina R, Kasler MK, Stephens D, Rodriguez C, Cambridge L, Rizvi H, Wolchok JD, Merghoub T, Rudin CM, Fish S, Hellmann MD. Antibody-mediated thyroid dysfunction during T-cell checkpoint blockade in patients with non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2017 Mar 1;28(3):583-589.
8. Barroso-Sousa R, Barry WT, Garrido-Castro AC, Hodi FS, Min L, Krop IE, Tolaney SM. Incidence of Endocrine Dysfunction Following the Use of Different Immune Checkpoint Inhibitor Regimens: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncol. 2018 Feb 1;4(2):173-182.
9. Wang Y, Zhou S, Yang F, Qi X, Wang X, Guan X, Shen C, Duma N, Vera Aguilera J, Chintakuntlawar A, Price KA, Molina JR, Pagliaro LC, Halfdanarson TR, Grothey A, Markovic SN, Nowakowski GS, Ansell SM, Wang ML. Treatment-Related Adverse Events of PD-1 and PD-L1 Inhibitors in Clinical Trials: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncol. 2019 Apr 25.
10. Barroso-Sousa R, Ott PA, Hodi FS, Kaiser UB, Tolaney SM, Min L. Endocrine dysfunction induced by immune checkpoint inhibitors: Practical recommendations for diagnosis and clinical management. Cancer.
2018 Mar 15;124(6):1111-1121.
11. Castinetti F, Albarel F, Archambeaud F, Bertherat J, Bouillet B, Buffier P, Briet C, Cariou B, Caron P, Chabre O, Chanson P, Cortet C, Do Cao C, Drui D, Haissaguerre M, Hescot S, Illouz F, Kuhn E, Lahlou N, Merlen E, Raverot V, Smati S, Verges B, Borson-Chazot F. French Endocrine Society Guidance on endocrine side- effects of immunotherapy. Endocr Relat Cancer. 2018 Oct 1. pii: ERC-18-0320.R1.
12. Ramsey SD, Unger JM, Baker LH, Little RF, Loomba R, Hwang JP, Chugh R, Konerman MA, Arnold K, Menter AR, Thomas E, Michels RM, Jorgensen CW, Burton GV, Bhadkamkar NA, Hershman DL. Prevalence of Hepatitis B Virus, Hepatitis C Virus, and HIV Infection Among Patients With Newly Diagnosed Cancer From Academic and Community Oncology Practices. JAMA Oncol. 2019 Apr 1;5(4):497-505. Erratum in:
JAMA Oncol. 2019 Mar 7.
13. Hwang JP, Granwehr BP, Torres HA, Suarez-Almazor ME, Giordano TP, Barbo AG, Lin HY, Fisch MJ, Chiao EY. HIV Testing in Patients With Cancer at the Initiation of Therapy at a Large US Comprehensive Cancer Center. J Oncol Pract. 2015 Sep;11(5):384-90.
14. Zhu AX, Finn RS, Edeline J, Cattan S, Ogasawara S, Palmer D, Verslype C, Zagonel V, Fartoux L, Vogel A, Sarker D, Verset G, Chan SL, Knox J, Daniele B, Webber AL, Ebbinghaus SW, Ma J, Siegel AB, Cheng AL, Kudo M; KEYNOTE-224 investigators. Pembrolizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma previously treated with sorafenib (KEYNOTE-224): a non-randomised, open-label phase 2 trial. Lancet Oncol.
2018 Jul;19(7):940-952.
15. El-Khoueiry AB, Sangro B, Yau T, Crocenzi TS, Kudo M, Hsu C, Kim TY, Choo SP, Trojan J, Welling TH Rd, Meyer T, Kang YK, Yeo W, Chopra A, Anderson J, Dela Cruz C, Lang L, Neely J, Tang H, Dastani HB, Melero I. Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. Lancet. 2017 Jun 24;389(10088):2492-2502.
16. Gonzalez-Cao M, Martinez-Picado J, Karachaliou N, Rosell R, Meyerhans A. Cancer immunotherapy of patients with HIV infection. Clin Transl Oncol. 2019 Jun;21(6):713-720.
17. Ostios-Garcia L, Faig J, Leonardi GC, Adeni AE, Subegdjo SJ, Lydon CA, Rangachari D, Huberman MS, Sehgal K, Shea M, VanderLaan PA, Cheng MP, Marty FM, Hammond SP, Costa DB, Awad MM. Safety and Efficacy of PD-1 Inhibitors Among HIV-Positive Patients With Non-Small Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol.
2018 Jul;13(7):1037-1042.
18. Uldrick TS, Gonçalves PH, Abdul-Hay M, Claeys AJ, Emu B, Ernstoff MS, Fling SP, Fong L, Kaiser JC, Lacroix AM, Lee SY, Lundgren LM, Lurain K, Parsons CH, Peeramsetti S, Ramaswami R, Sharon E, Sznol M, Wang CJ, Yarchoan R, Cheever MA; Cancer Immunotherapy Trials Network (CITN)-12 Study Team.
Assessment of the Safety of Pembrolizumab in Patients With HIV and Advanced Cancer-A Phase 1 Study.
JAMA Oncol. 2019 in press.
19. Mahmood SS, Fradley MG, Cohen JV, Nohria A, Reynolds KL, Heinzerling LM, Sullivan RJ, Damrongwatanasuk R, Chen CL, Gupta D, Kirchberger MC, Awadalla M, Hassan MZO, Moslehi JJ, Shah SP, Ganatra S, Thavendiranathan P, Lawrence DP, Groarke JD, Neilan TG. Myocarditis in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitors. J Am Coll Cardiol. 2018 Apr 24;71(16):1755-1764.
