La terapia antibiotica orale non è meno efficace di quella endovenosa nel trattamento delle infezioni osteoarticolari complesse nell’

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La terapia antibiotica orale non è meno efficace di quella endovenosa nel trattamento delle infezioni osteoarticolari complesse nell’ età adulta; un RCT di non-inferiorità

Le infezioni del tessuto osseo e delle articolazioni sono abitualmen- te trattate con lunghi cicli di terapia antibiotica per via parentera- le. Recenti revisioni della letteratura hanno messo in discussione la superiorità della terapia antibiotica endovena rispetto alla via orale. Questo RCT di non inferiorità multicentrico, svolto su oltre 100 pazienti adulti, ha dimostrato l’ efficacia di una appropriata te- rapia antibiotica orale paragonabile a quella endovenosa, con una sensibile diminuzione della durata del ricovero ospedaliero e con minori effetti collaterali.

Oral antibiotic therapy is no less effective than intravenous therapy in the treatment of complex osteoarticular infections in adulthood; a non-inferiority RCT

Bone and joint infections are usually treated with long courses of parenteral antibiotic therapy. Recent literature reviews have que- stioned the superiority of intravenous antibiotic therapy compared to the oral route. This multi-center non-inferiority RCT, carried out on over 100 adult patients, has shown a similar efficacy of an appropriate oral antibiotic therapy compared to an intravenous one, with a significant decrease in hospitalization and fewer side effects.

Metodo

O biettivo (con tipo studio)

Studio pragmatico randomizzato, controllato, open-label, mul- ticentrico a gruppi paralleli per valutare la non inferiorità del trattamento antibiotico per via orale, rispetto a quello per via en- dovenosa, somministrato nelle prime 6 settimane di terapia nelle infezioni osteo-articolari complesse.

P opolazione

Soggetti di età superiore a 18 anni candidati a effettuare tratta- mento antibiotico per via endovenosa per 6 settimane per una delle seguenti infezioni acute o croniche di ossa o articolazioni:

osteomielite dello scheletro extra-assiale, artrite che richiedeva intervento artroplastico di resezione, infezione della protesi ar- ticolari, infezione di impianti ortopedici, osteomieliti vertebrali con o senza discite o infezione dei tessuti molli associata. Allo studio hanno partecipato 26 centri del Regno Unito.

I ^ntervento

527 soggetti sono stati assegnati al gruppo di terapia orale (entro

massimo 7 giorni dall’ intervento ortopedico o dall’ inizio della terapia antibiotica). La scelta della terapia antibiotica è stata de- mandata agli specialisti infettivologi caso per caso ed è stata con- siderata la scelta più appropriata per ciascun paziente.

C ontrollo

527 soggetti sono stati assegnati al gruppo di terapia endovenosa.

O ^{utcome /} E ^siti

Esito primario: valutare il fallimento terapeutico definitivo en- tro 1 anno dalla randomizzazione, definito come la presenza di almeno 1 criterio clinico (drenaggio fistole a partenza da osso o protesi o presenza di pus franco intorno a osso o protesi) e 1 criterio microbiologico (isolamento batterico identico da 2 o più campioni di tessuti profondi o isolamento di microrganismo patogeno da un singolo campione di aspirato o biopsia), oppure 1 criterio istologico (presenza di infiltrato infiammatorio carat- teristico o di un microrganismo).

Esiti secondari: valutare il fallimento terapeutico probabile o pos- sibile, la precoce interruzione della strategia terapeutica assegna- ta con randomizzazione, le complicanze di cateteri endovenosi, la diarrea correlata a Clostridium difficile, gli eventi avversi se- veri, l’ uso di risorse, lo stato di salute e l’aderenza al trattamento misurati con score validati.

T ^empo

Lo studio è stato condotto tra giugno 2010 e ottobre 2015.

Periodo di follow-up: 1 anno con valutazione clinica e diario dei pazienti all’arruolamento, ai giorni 42, 120 e 365. L’ aderenza al trattamento è stata valutata in due occasioni ai giorni 14 e 42.

Risultati principali

Dei 1.054 soggetti (527 per gruppo) sono risultati disponibili i dati di 1.015 pazienti (96.3%). Il fallimento terapeutico definitivo (endpoint primario) si è verificato in 74 dei 506 soggetti (14.6%) del gruppo con terapia endovena e in 67 dei 509 soggetti (13.2%) del gruppo con terapia orale. L’ analisi intention-to-treat ha rileva- to una differenza nel rischio di fallimento terapeutico definitivo del gruppo orale vs endovena di -1.4 % (IC 95% −5.6, 2.9), dimo- strando la non inferiorità del trattamento orale. Anche le analisi complete-case, per-protocol e l’ analisi dello scenario peggiore per i dati mancanti hanno supportato tali risultati. Per quanto riguarda l’ analisi degli esiti secondari, il fallimento terapeutico possibile o probabile è avvenuto in 6 dei 506 soggetti (1.2%) del Li HK, Rombach I, Zambellas R, et al.

Oral versus Intravenous Antibiotics for Bone and Joint Infection N Engl J Med 2019;380:425-36

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gruppo endovena e in 10 dei 509 soggetti (2%) del gruppo orale.

La differenza per qualsiasi rischio di fallimento terapeutico (defi- nitivo, possibile o probabile) è risultata di - 0.7 punti percentuali (IC 95% -4.4, 3.1; IC 95%, -5.1, 3.8). La differenza di incidenza di eventi avversi severi nei gruppi non è risultata statisticamente si- gnificativa. Le complicanze dei cateteri endovenosi sono risultate più frequenti nel gruppo endovena (9.4% vs 1.0%).

Conclusioni

Il trattamento con antibiotici per via orale non è risultato inferio- re al trattamento antibiotico per via endovenosa quando intra- preso per le prime 6 settimane nella terapia di infezioni ortope- diche complesse, come rilevato dai dati di fallimento terapeutico a 1 anno.

Altri studi sull’ argomento

Una Review Cochrane del 2013 ha analizzato otto piccoli trials condotti più di 20 anni fa (quindi con prevalenza di differenti microrganismi multiresistenti), che hanno coinvolto un totale di 282 soggetti adulti con osteomielite cronica; la revisione rilevava prove limitate e deboli a sostegno della modalità di somministra- zione antibiotica orale rispetto a quella endovenosa,nel caso che il batterio isolato fosse suscettibile alla terapia antibiotica usata.

Inoltre non riscontrava una differenza significativa negli eventi avversi [1]. Uno studio retrospettivo di coorte in età pediatrica condotto nel 2015 (Keren et al 2015) su 2.060 bambini e adole- scenti affetti da osteomielite non ha trovato percentuali di fal- limento del trattamento differenti tra il gruppo trattato per via orale e quello trattato per via endovenosa (PICC line) a fronte di una maggiore frequenza di eventi avversi in quest’ ultimo gruppo [2]. Inoltre, uno studio pediatrico più recente su 117 casi ha di- mostrato una riduzione significativa nella durata del trattamento antibiotico grazie all’ utilizzo di nuove linee guida che prevede- vano, tra l’ altro, di passare dalla terapia antibiotica endovena alla terapia orale precocemente qualora fossero soddisfatti i seguenti criteri: osteoartrite non complicata, miglioramento clinico, de- fervescenza da almeno 48 ore, PCR in calo del 50% ed esecuzio- ne di trattamento endovena per 72 ore [3]. Questi criteri per la modifica precoce del trattamento antibiotico erano stati mutuati dalle recenti linee guida internazionali di European Society for Paediatric Infectious Disease (ESPID) del 2017 [4].

Che cosa aggiunge questo studio

Questo studio ha dimostrato la non inferiorità del trattamento antibiotico per via orale rispetto a quello endovenoso nella ge- stione delle infezioni osteoarticolari. Questi risultati se confer- mati porteranno in futuro a un deciso cambiamento della gestio- ne e della terapia delle infezioni osteoarticolari, con una possibile riduzione significativa dei costi associati a ospedalizzazione e complicanze, con la possibilità di benefici significativi per i pa- zienti in termini di qualità di vita e con la possibile riduzione nel- la selezione di ceppi resistenti. Per quanto riguarda le valutazioni di economia sanitaria, un’ analisi economica nel Regno Unito in- dica che il trattamento per 1 anno per i pazienti con trattamento antibiotico orale costerebbe approssimativamente £2,700 meno

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del trattamento endovenoso.

Commento

Validità interna

Disegno dello studio: lo studio è di buona qualità metodologica (score scala di Jadad: 3). La popolazione è stata selezionata con criteri di inclusione ed esclusione chiari e dettagliati. La lista di randomizzazione è stata effettuata in modo adeguato tramite un sistema centrale di assegnazione. Il nascondimento non è stato effettuato in quanto non è stato considerato eticamente corretto somministrare placebo per via endovenosa. Il fatto di non essere in cieco è un limite dello studio. Tuttavia l’ uso di criteri oggettivi per definire gli obiettivi e la presenza di un end-point committee costituito da membri che non erano a conoscenza dell’ apparte- nenza dei soggetti al gruppo terapeutico ha ridotto potenziali bias dovuti al disegno open label dello studio. La percentuale di abbandono durante la fase dello studio è risultata bilanciata nei due gruppi e comunque molto bassa (4% dei soggetti persi al fol- low-up). L’ aderenza a entrambi i gruppi di studio è stata elevata e comunque sovrapponibile tra i due gruppi (90% dei soggetti del gruppo orale ha assunto la terapia per almeno 4 settimane vs 87% dei soggetti del gruppo endovena). L’ analisi dei risultati è stata effettuata per intention to treat ma anche le analisi comple- te-case, per-protocol e l’ analisi dello scenario peggiore per i dati mancanti hanno supportato tali risultati. Basso rischio di bias.

Di seguito elenchiamo alcuni commenti allo studio:

- in entrambi i gruppi appare alta la frequenza di complicanze e di eventi avversi (in quasi ¼ dei soggetti per gruppo terapeutico);

- per quanto riguarda l’analisi degli eventi avversi è interessante notare la ridotta frequenza di eventi avversi correlati all’ uso degli antibiotici nel gruppo orale (6.7%) rispetto al gruppo endovena (13.6%) e invece la maggiore frequenza di eventi avversi renali con insufficienza renale in soggetti del gruppo orale (3.6%) ri- spetto a endovena (0.9%) forse per ridotta idratazione;

- il confronto tra specifici schemi antibiotici predefiniti non è stato effettuato, in quanto la scelta della terapia antibiotica è stata demandata agli specialisti infettivologi caso per caso ed è stata considerata nello studio la scelta d’ elezione per ciascun paziente.

- é presente una discrepanza nell’utilizzo della rifamipicina, più frequente nel gruppo terapeutico per via orale (51.5% vs 15.5%).

Tale dato può essere considerato come un bias del trial anche se una subgroup analysis non ha mostrato effetti significativamente differenti sugli esiti;

- infine nel disegno originale dello studio il margine di non in- feriorità era stato fissato a 5% ed è stato solo successivamente portato alla soglia del 7.5%, sulla base di un’ analisi ad interim pianificata che ha evidenziato un tasso di fallimento complessivo superiore a quello inizialmente ipotizzato.

Esiti: sono clinicamente rilevanti e ben definiti, rimangono anco- ra da verificare gli eventuali effetti nel lungo periodo (follow-up maggiore di 1 anno) e l’ applicabilità con diversi schemi terapeu- tici antibiotici.

Conflitto di interesse: lo studio è stato sponsorizzato da Natio- nal Institute for Health Research Health Technology Assessment programme (Project number 11/36/29).

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Trasferibilità

Popolazione studiata: la popolazione arruolata nello studio è simile a quella adulta italiana; purtroppo lo studio non include pazienti di età pediatrica. E’ verosimile che nella popolazione pediatrica il numero di pazienti con infezione osteoarticolare portatore di device metallico sia molto inferiore (nella popola- zione dello studio il 61% ha presentato infezioni di prodotti di metallo); inoltre, nella popolazione dello studio solo l’ 8% dei pazienti è stato trattato senza aver subito interventi chirurgici, mentre questo avviene molto più frequentemente in età pedia- trica. E’ pertanto possibile che in tali condizioni i risultati siano ancor più favorevoli.

Tipo di intervento: è verosimile che, se uniformati i protocolli di trattamento antibiotico per infezioni osteoarticolari, al momento differenti da centro a centro, il tipo di intervento possa essere tra- sferibile anche nel nostro contesto. Inoltre è auspicabile che l’ effi- cacia di tale intervento venga dimostrata anche in età pediatrica.

1. Conterno LO & Turchi MD Antibiotics for treating chronic oste- omyelitis in adults. Cochrane Database Syst Rev 2013:CD004439.

2. Keren R, Shah SS, Srivastava R et al Comparative effectiveness of in- travenous vs oral antibiotics for postdischarge treatment of acute oste- omyelitis in children. JAMA Pediatr. 2015;169(2):120-8.

3. Quick RD, Williams J, Hauger SB et al. Improve Diagnosis and Treat- ment of Bone Joint Infections Using an Evidence-based Treatment Gui- deline. J Pediatric Orthopedics, 2018;38(6):354-359.

4. Saavedra-Lozano J, Falup-Pecurariu O, Faust SN, et al. Bone and Joint Infections. Pediatr Infect Dis J. 2017;36(8):788-799

Scheda redatta dal gruppo di lettura di Milano:

Ambrogina Pirola, Maria Luisa Melzi, Claudio Ronconi, Elisabetta Sala, Ferdinando Ragazzon, Gian Piero Del Bono, Patrizia Rogari, Ricardo Gazzaniga, Marta Gozzi, Laura Martelli, Alessandra Lazzerotti, Lucia di Maio, Alessandra Sala, Maretta Pelagatti, Sara Casagranda, Federica Zucchetti, Aurelio Nova, Chiara Vimercati, Alessandra Brambilla, Cinzia Galimberti, Valeria D’Apolito, Federica Zanetto.

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