5. RAZIONALE
Alla luce di quanto precedentemente esposto, abbiamo deciso di effettuare uno studio retrospettivo a carattere esplorativo su una casistica di pazienti con diagnosi di carcinoma mammario con iperespressione di HER-2 trattate con chemioterapia neoadiuvante e trastuzumab. Lo studio si prefigge l’obiettivo di descrivere e valutare possibili pathway di resistenza o di risposta al trattamento con trastuzumab mediante sequenziamento dell’intero esoma tumorale derivato da campioni tumorali pre e post trattamento. I risultati delle analisi traslazionali verranno correlati con l’outcome clinico dei pazienti inteso come risposta patologica completa al trattamento neoadiuvante. Il razionale del nostro studio deriva da quanto sopra riportato ed in particolare dalle seguenti considerazioni:
Nelle pazienti con carcinoma mammario con stato HER2 positivo (3+ di iperespressione del recettore all’immunoistochimica o amplificazione genica), la terapia sistemica primaria basata sull’associazione di chemioterapia e trastuzumab è riconosciuta come opzione standard (49).
Von Minckwitz e al. (51) giustificano questo approccio attraverso la percentuale maggiore di risposte patologiche complete (40%) ottenuta tramite l’aggiunta di trastuzumab, rispetto al 17%
con la sola chemioterapia.
I pazienti che raggiungo una risposta patologica completa dopo chemioterapia e trastuzumab mostrano un miglioramento significativo nella prognosi rispetto a coloro che non la ottengono. Una recente metanalisi (73) condotta su un totale di 13.000 pazienti, ha mostrato nei pazienti che hanno ottenuto una pCR, un vantaggio significativo in termini di sopravvivenza libera da eventi (EFS) (HR 0.48, p<0.001) e sopravvivenza globale (HR 0.36, p<0.001). Questo è particolarmente vero nei pazienti ER-negativi/HER2-positivi, nei quali la pCR può ragionevolmente rappresentare un surrogato per la prognosi a lungo termine.
Un numero significativo di pazienti comunque non risponde alla terapia iniziale con trastuzumab e coloro che rispondono possono successivamente ricadere durante il trattamento. Si stima che circa il 40% dei trattati sviluppino resistenza primaria o secondaria al farmaco (76).
L’individuazione dei potenziali meccanismi di efficacia e di resistenza a trastuzumab potrebbe permettere di ottimizzare l’utilizzo di tale anticorpo.
Nei modelli preclinici, un’ampia gamma di meccanismi molecolari è stata associata con una ridotta sensibilità a trastuzumab in vitro. Sebbene qualche trend sia emerso dai dati retrospettivi e dalle
analisi dei biomarcatori effettuate negli studi clinici randomizzati, non esistono evidenze tali da formare una base per la selezione dei pazienti.
Le diverse metodiche di laboratorio utilizzate e l’assenza di cut-off prestabiliti hanno contribuito a generare dati discrepanti. L’avvento di nuove tecnologie, come i sequenziamenti di nuova generazione sta rivoluzionando la nostra capacità di caratterizzare i tumori a un livello genomico, trascrittomico ed epigenetico.
Catalogando tutte le mutazioni, le alterazioni del numero di copie e i riarrangiamenti somatici potrebbero venir confermati meccanismi noti in letteratura (p95, PIK3CA, etc.) e allo stesso tempo emergere nuovi pathway implicati nella risposta alla terapia.
