4. Alopecia X
4.1. Definizione
Alopecia X è l’ultimo nome con cui è definita questa malattia la cui eziologia non è stata ancora del tutto chiarita. Gli altri nomi utilizzati per definire questa endocrinopatia sono: Iposomatropismo del cane adulto; Dermatosi che risponde all’ormone GH; Dermatosi che risponde alla castrazione (71, 70); Pseudo-Cushing; Squilibrio degli ormoni sessuali surrenalici; Sindrome simile all’Iperplasia congenita delle surrenali; Alopecia che risponde al Mitotane; Alopecia che risponde alla biopsia; Alopecia che risponde alla scarificazione; Dermatosi legata alla disfunzione delle ghiandole sessuali; Dermatosi legata ad anomalie degli ormoni sessuali surrenalici; Dermatosi responsiva al Lysodren; Sindrome similiperplastica surrenalica congenita; Displasia follicolare delle razze nordiche; Displasia follicolare del Siberian husky; Disfunzione della crescita follicolare nelle razze a mantello felpato; ecc. (74).
4.2. Cenni storici
L’alopecia X è una sindrome che è stata descritta per la prima volta nel 1977 da Siegel E.T. che la definì “Sindrome pseudo-Cushing’s” (83), e che interessa prevalentemente i cani di razza nordica tipo “spitz”.
Nel 1984 Eigmann J.E. e Patterson D.F. la ritennero associata alla carenza dell’ormone della crescita (33).
Nel 1990 Schmeitzel & Lothrop (74), furono i primi a proporre come causa di alopecia bilaterale e dell’iperpigmentazione nei cani di Pomerania, uno squilibrio degli ormoni steroidei adrenalinici. Questi autori ipotizzarono che i cani soffrissero di una deficienza dell’enzima 21-idrossilasi, come è descritto in medicina umana, dove è riportato che nei casi di alopecia si ha un incremento degli ormoni steroidei intermedi.
Negli anni successivi è stata identificata, come in precedenza detto, sotto diversi altri nomi, spesso suggeriti dalle diverse risposte ormonali o terapeutiche effettuate.
4.3. Epidemiologia
Le razze più frequentemente coinvolte sono quelle nordiche tipo “spitz”: Alaskan malamute (70); American eskimo (73); Chow chow (12, 69, 70); Keeshound (69); Elkhound norvegese; Samoyedo (69); Siberian husky; Spitz finlandese; Volpino di Pomerania (76); ma anche il Barbone nano (58). I soggetti affetti sono in media adulti (2-6 anni), di entrambi i sessi (anche se i maschi sono più colpiti delle femmine), e può presentarsi in soggetti sia interi che castrati. In tale sindrome sembra plausibile una predisposizione familiare, poiché spesso cani affetti provengono dalla stessa famiglia (74, 82).
4.4. Eziopatogenesi
Le cause di questa patologia non sono state ancora chiarite e a tutt’oggi nessuna è considerata realmente soddisfacente (5, 77). Fra le ipotesi più interessanti troviamo: uno squilibrio degli ormoni sessuali prodotti dal surrene; la sindrome di Cushing subclinica; problemi dei recettori del follicolo pilifero che non riesce a ricominciare il ciclo dopo la fase di riposo (41).
L’alopecia è associata al progressivo passaggio di sempre più numerosi follicoli piliferi allo stadio catagen/telogen in conseguenza di stimoli ormonali. Quali ormoni siano precisamente coinvolti è ancora oggetto di studio.
In passato si era ipotizzata una carenza dell’ormone della crescita in quanto i soggetti affetti presentavano una scarsa o assente risposta
dell’ormone somatotropo (GH), alla stimolazione con Xilazina, Clonidina o GH Realising Factor; inoltre molti dei cani colpiti presentavano una ricrescita del pelo dopo la somministrazione di GH bovino. Al contrario una parte dei soggetti affetti aveva una concentrazione di GH nella norma, mentre soggetti normali mostravano concentrazioni di GH al di sotto della norma.
E’ stata ipotizzata anche un’alterata steroidogenesi a livello delle ghiandole surrenali con un’anomala produzione dei precursori del cortisolo e forse anche degli ormoni sessuali od anche un’anomalia dei recettori ormonali a livello dei follicoli piliferi (76).
La maggior parte di cani con alopecia X presentano concentrazioni
ematiche, ritenute anormalmente elevate, di progesterone,
androstenedione e deidroepiandrosterone solfato dopo stimolazione con ACTH, e per questo motivo si è pensato che il difetto possa risiedere nella deficiente attività di uno o più degli enzimi 11-idrossilasi, 21-idrossilasi e deidrogenasi 3-idrossisteroideo delle surreni. Il normale meccanismo della sintesi di aldosterone e di cortisolo è il seguente (27):
l’11-idrossilasi permette l’idrolisi dell’11-desossicorticosterone in corticosterone; l’enzima 21-idrossilasi del progesterone in 11-desossicorticosterone e in 11-desossicortisolo; l’enzima deidrogenasi 3-idrossisteroideo del 17-idrossiprogesterone in 11-desossicortisolo permettendo la sintesi delle suddette sostanze.
1. In condizioni di deficiente attività di uno o più di questi enzimi si instaura una ipocortisolemia relativa, dovuta all’impossibilità di conversione degli ormoni sessuali in cortisolo, che però non è in grado di indurre le manifestazioni della malattia di Addison.
2. L’ipofisi secerne quindi una maggiore quantità di ACTH per compensare il difetto e quindi le surrenali ipertrofizzano.
3. Viene così prodotta un’eccessiva quantità di progesterone e di androgeni (androstenedione e deidropiandrosterone solfato) a causa dell’impossibilità della conversione dei progestinici in cortisolo.
La causa dell’alopecia risiede probabilmente nell’alterata
concentrazione degli ormoni sessuali surrenalici che impedisce al follicolo pilifero la normale attività anagenica (27).
Elevate concentrazioni di estrogeni e/o di testosterone sono state trovate in alcuni pazienti e spesso i cani affetti hanno mostrato segni di ricrescita del mantello se castrati. La somministrazione di Leuprolide
acetato, che sopprime la produzione di FSH e LH, sembra favorire la
ricrescita del pelo. L’elevata concentrazione di un precursore del cortisolo (il 17-idrossiprogesterone), aveva fatto paragonare l’alopecia X all’iperplasia congenita surrenalica dell’uomo. Questa teoria non sembra poter essere accettata in quanto spesso anche i cani sani presentano elevate concentrazioni degli ormoni sessuali e del 17-OHP. Inoltre l’alopecia si può verificare anche in cani castrati (15).
La patogenesi dell’iperpigmentazione potrebbe essere legata all’aumentata melanogenesi indotta dalla produzione dei precursori dell’ACTH e dell’alfa-MSH. (Fig. 4.4 C).
Nei casi con Alopecia X inizialmente si ha una perdita dei peli primari nelle aree sottoposte a frizione (collo, parte posteriore delle cosce e coda), successivamente si ha la graduale perdita dei peli secondari. In seguito sono coinvolte altre aree cutanee, quali il tronco e la parte superiore degli arti, facendo assumere al mantello dei cani un aspetto lanoso, come quello dei cuccioli. Nell’arco di alcuni mesi o di qualche anno si ha un progressivo diradamento del pelo secondario con la
comparsa di aree completamente alopeciche e spesso
contemporanea iperpigmentazione cutanea, seborrea e comparsa di comedoni (5, 64, 77).
Le uniche aree raramente affette dall’alopecia sono la testa e la parte inferiore degli arti (16).
Reperto frequente in tale sindrome è la ricrescita del pelo in aree
sottoposte a traumatismi, quali raschiati o prelievi bioptici. Le aree
cutanee affette presentano spesso comedoni e seborrea secca e talvolta piodermite superficiale. (Fig. 4.4 A e B).
FIGURA 4.4 A e B - Alopecia ed iperpigmentazione in un volpino di Pomerania.
FIGURA 4.4 C - Alopecia ed iperpigmentazione in un barbone nano.
Figura 4.4 D. Alopecia bilaterale simmetrica su collo, parte caudo-mediale degli arti posteriori, fianchi, tronco e coda di un Chow chow.
4.5. Iter diagnostico
La diagnosi di Alopecia X viene fatta in base all’anamnesi accurata, al segnalamento, all’esame clinico, all’esclusione di altre malattie, all’esecuzione di test ormonali ed istologici ed alla risposta alla terapia.
Come esempio dimostrativo è possibile riportare uno studio di Cerundolo R. e Leone F., condotto nel 2002 su di un cane di razza Alaskan Malamute di 9 anni di età (16).
Il soggetto presentava all’anamnesi una mancanza di muta
all’età di quattro anni, col mantello che aveva assunto un aspetto lanuginoso. Successivamente, a partire dal dorso, il cane aveva presentato una progressiva perdita di pelo, non pruriginosa, che nell’arco di un anno aveva portato ad una totale alopecia che interessava il dorso, il collo, il tronco e l’addome, risparmiando testa ed arti. Nel corso degli anni seguenti il cane aveva manifestato episodi di piodermite ricorrente ed una progressiva iperpigmentazione con notevole aumento dello spessore cutaneo. Il soggetto era stato trattato più volte con cicli di antibiotici, con parziale risoluzione della piodermiti, e con tiroxina sodica (10 µg/kg BID per 6 mesi), senza alcuna ricrescita del mantello.
L’esame obiettivo generale non mostrò alcuna anomalia.
All’esame dermatologico era possibile evidenziare una marcata
collo e dorso con iperpigmentazione ed ispessimento cutaneo (Fig. 4.5 A). Erano presenti scaglie, comedoni a livello dello addome, rare pustole e rari collaretti epidermici (Fig. 4.5 B e C). Testa ed arti presentavano un mantello normale mentre era rado a livello della coda che appariva alopecica dorsalmente e sulla punta (Fig. 4.5 D). Sul tronco erano presenti ciocche sparse di peli.
FIGURA 4.5 A - Alopecia e iperpigmentazione che interessa tronco, collo, addome e
dorso. Notare come testa e arti siano
risparmiati.
FIGURA 4.5 B - Visione ravvicinata: iperpigmentazione e presenza di scaglie.
FIGURA 4.5 C - Particolare dell’addome: sono evidenti i comedoni.
FIGURA 4.5.D - Particolare della coda: alopecia e iperpigmentazione della porzione dorsale.
Gli esami routinari dermatologici risultarono negativi per parassiti
e dermatofiti. Il tricogramma mostrava peli in fase telogen.
Gli esami ematologici, biochimici ed urinari erano nella norma
tranne un lieve aumento della fosfatasi alcalina (441 U/L; intervallo di riferimento: 10-100 U/L).
Le indagini ormonali mostravano una normale funzionalità
TSH 0.10 ng/ml; intervallo di riferimento: 0.00-0.41 nmol/l) e surrenalica (prova di stimolo con l’ACTH con cortisolemia basale 1.4 mcg/dl; intervallo di riferimento: 1.0-5.0 mcg/dl e post ACTH 13.7 mcg/dl; intervallo di riferimento: 6.0-18 mcg/dl).
L’ecografia dei testicoli non rivelava segni riferibili a neoplasia e
quella surrenalica evidenziava entrambi i surreni nella norma.
L’esame istologico della cute alopecica mostrava presenza di
melanina a livello epidermico ed atrofia follicolare con numerosi follicoli in fase telogen e catagen tardiva (Figg. 4.5 E e F).
FIGURA 4.5 E - Quadro istologico: melanosi epidermica e cheratosi follicolare (EE 10x).
FIGURA 4.5 F - Quadro istologico: abbondante cheratinizzazione trichilemmale dei follicoli piliferi (EE 40x).
4.6. Diagnosi Differenziale
La diagnosi differenziale con l’Alopecia X include le endocrinopatie [ipotiroidismo, iperadrenocorticismo spontaneo o iatrogeno; gli squilibrio degli ormoni sessuali (neoplasie delle gonadi)]; effluvio telogenico; defluvio anagenico; l’alopecia ciclica dei fianchi; la displasia follicolare; la demodicosi e le dermatofitosi.
4.7. Indagini diagnostiche
Le routinarie indagini diagnostiche dermatologiche (raschiato, tricogramma, etc.) vanno sempre effettuate per escludere ad es. ectoparassitosi, dermatofitosi, etc. Il profilo ematologico, biochimico e l’esame delle urine consentiranno di valutare lo stato di salute del paziente e spesso di escludere anche alcune malattie ormonali. Se i test preliminari hanno consentito di escludere le più frequenti malattie ormonali e parassitarie, vanno allora effettuati appropriati test ormonali e l’esame istologico per confermare il sospetto diagnostico.
4.7.1 Test ormonali
Ormonali (sangue) – Il test di stimolo con l’ACTH (Synacthen: 125 mcg in cani <10 kg e 250 mcg se >10 kg, somministrato endovena) va effettuato al fine di misurare non solo la concentrazione del cortisolo
ma anche quella del 17-OHP (un precursore del cortisolo) pre e post - ACTH (21).
Infatti i risultati delle indagini ormonali sono leggermente diversi tra le razze colpite ma aumenti della concentrazione del cortisolo e/o del 17-OHP pre o post-ACTH sono frequentemente riscontrati nei soggetti affetti.
Le concentrazioni degli ormoni sessuali sono variabili ma finora non sono state confermate delle associazioni tra l’aumento di uno degli ormoni sessuali e l’alopecia.
La misurazione ormonale ed in particolare del 17-OHP va effettuata solo in laboratori specializzati per uso veterinario.
La misurazione del GH è indaginosa ed inoltre inutile in quanto le sue concentrazioni possono essere influenzate dalle modalità del prelievo, dalla razza, dall’età e da altri ormoni (ad es. cortisolo).
Ormonali (urine) – A scopo di ricerca è stato misurato il rapporto cortisolo/creatinina nelle urine in campioni raccolti dal proprietario al mattino e per dieci giorni consecutivi. I risultati hanno mostrato che i soggetti affetti hanno un’eliminazione urinaria di cortisolo maggiore dei soggetti normali. Inoltre l’effettuazione di un recente test di soppressione col desametasone somministrato a basse dosi per via orale ha confermato la scarsa soppressione dell’asse ipofisi-surrene nei soggetti affetti. Tutto ciò ha confermato che in questi animali vi è
un’anomalia della steroidogenesi a livello surrenalico che riguarda le tappe che portano alla formazione del cortisolo. (21).
4.7.2. Quadro istologico
La biopsia cutanea può avvalorare il sospetto diagnostico in quanto nei soggetti affetti si riscontra ipercheratosi superficiale e della parte infundibulare del follicolo pilifero con cheratinizzazione trichilemmale (follicoli a fiamma), talvolta con presenza di comedoni; inoltre gran parte dei follicoli piliferi sono nello stadio di catagen/telogen con possibile perdita completa del follicolo pilifero stesso (20).
In Chow chow ed Alaskan malamute ci sono numerosi follicoli a fiamma e non c’è atrofia del derma. (Fig. 4.7 A). Nei volpini di Pomerania c’è miniaturizzazione dei follicoli con pochi follicoli a fiamma ed atrofia del derma (31).
FIGURA 4.7 A - Aspetto istologico dei follicoli “a fiamma”: eccessiva cheratina trichilemmale (rossa) invade quasi tutto il lume follicolare (EE, 100x).
4.8. Terapia
L’alopecia X è in realtà un problema estetico in quanto gli animali affetti godono di buona salute, ma poiché il mantello è spesso motivo di vanto per i proprietari delle razze nordiche o poiché spesso sono animali da esposizione, la terapia (medica o chirurgica) dell’alopecia X è stata sempre oggetto di numerose ricerche in dermatologia veterinaria.
La terapia è indispensabile se si vuol favorire la ricrescita del pelo in quanto è stata raramente riportata la spontanea ricrescita nel volpino di Pomerania (82).
L’approccio farmacologico è da preferirsi ed il farmaco di elezione dovrà associare efficacia ed assenza di effetti collaterali. In passato quello chirurgico (castrazione) era il più utilizzato poiché c’era una parziale/completa ricrescita del mantello nella maggioranza degli animali (3, 70). D’altro canto però l’intervento chirurgico oltre ai rischi anestesiologici può non portare ad una ricrescita duratura del mantello perché può ripresentarsi l’alopecia dopo alcuni mesi/anni. Inoltre alcuni animali che hanno presentato alopecia erano già stati castrati negli anni precedenti.
4.8.1 Terapia Sistemica
L’approccio medico ha visto negli anni passati la
somministrazione di vari ormoni con variabile successo, tra questi la
l’effetto antiandrogeno del progesterone. Gli alterni risultati e la
possibilità di comparsa di effetti collaterali, quali disturbi
comportamentali e seborrea oleosa hanno fatto però abbandonare tale terapia.
Successivamente il GH di origine bovina (0.15 IU/kg SC ogni 3 gg per 6 settimane – 3 mesi) è stato usato con successo in cani di razza volpino di Pomerania, Chow chow e barbone nano (82, 74).
Il GH ovino è risultato invece inefficace mentre recentemente si è visto che sarebbe preferibile usare quello porcino perché strutturalmente omologo a quello canino. Possibile effetto collaterale della somministrazione del GH è la comparsa del diabete mellito che può essere irreversibile (82).
Secondo alcuni autori l’anomala steroidogenesi poteva essere corretta usando il Lysodren (Mitotane o “o,p’-DDD”), la cui azione adrenolitica è stata associata alla ricrescita del pelo (69). Questo è un farmaco non in vendita in Italia e con formula chimica simile al DDT. Solitamente è utilizzato nel trattamento della malattia di Cushing dove si ha una produzione eccessiva degli ormoni cortisonici da parte dei surreni. Il protocollo terapeutico per l’Alopecia X prevede la somministrazione di 15-25 mg/kg per os SID x 5 gg, poi ogni 7 gg o ogni 2 mesi nella fase di mantenimento. I risultati variabili associati alla possibilità di effetti collaterali quali necrosi della parte fascicolata e reticolare delle ghiandole surrenali (ipoadrenocorticismo), la degenerazione grassa e l’atrofia centrolobulare degli epatociti, ne sconsigliano però l’utilizzo (27).
Negli ultimi anni è stata anche usata la melatonina: essa influenza lo sviluppo e le funzioni sessuali in diverse specie modificando il rilascio delle gonadotropine e la concentrazione degli ormoni sessuali (44). Alcuni studi hanno dimostrato che con il trattamento orale di melatonina (1 mg/kg per 28 giorni) si è ottenuto un significativo
decremento dei livelli di estradiolo, testosterone e
diidroepiandrosterone solfato (DHEAS) in femmine intere di beagle (9). Anche Paradis M., nel 1999, ha utilizzato la melatonina, (3-6mg/cane per os, BID o TID per 4-6 settimane) con risultati variabili (66). Purtroppo soltanto alte dosi sono in grado di interferire con la produzione degli ormoni sessuali ed è possibile la comparsa di effetti collaterali quali la letargia (9).
Recentemente è stato usato il Trilostano (Vetoryl®, Modrenal®), (5-10
mg/kg per os SID per 2-4 mesi) allo scopo di modulare la steroidogenesi nei soggetti affetti. I risultati ottenuti in cani di varie razze sono stati molto soddisfacenti ed inoltre la scarsità di effetti collaterali (ipoadrenocorticismo reversibile se sovradosato) giustificano il suo uso per favorire la ricrescita del mantello (18).
Come è stato ipotizzato da Cerundolo ed altri nel 2004 (19), secondo cui questa alopecia è dovuta ad un lieve incremento di produzione di cortisolo, il trilostano può promuovere la ricrescita del pelo nei cani affetti, modulando la steroidogenesi adrenalinica e sottoregolando il
livello del 17-OHP e del cortisolo, attraverso l’inibizione dell’enzima 3β
Figura 4.8.1 A. Schema delle vie di biosintesi dello steroidogenesi per le tre zone della corteccia surrenalica: Da sinistra a destra: in rosso la zona glomerulata; in marrone la zona fascicolata; in blue la zona reticolare, e in verde la steroidogenesi nei tessuti periferici. SCC: Side-chain-cleavage cytochrome P450; 17α-OH: 17α-hydroxylase P450; 17.20 L: 17.20-Lyase P450; 3β-HSD: 3β-Hydroxysteroid dehydrogenase/∆5-∆4-isomerase; 21-OH: 21-Hydroxylase P450; 11β-OH: 11β- Hydroxylase P450; 18β-OH: 18β-Hydroxylase; 18β-HSD: 18β-Hydroxysteroid dehydrogenase; 17β-HSD: 17β-Hydroxysteroid dehydrogenase; 5α-red: 5α-reductase (types I and II); 3αβ-HSD: 3α- or 3β-Hydroxysteroid dehydrogenase;
β-gluc: β-glucoronidase; Aromatase: Aromatase P450.
Gli stessi autori hanno confermato recentemente che la steroidogenesi anormale è presente in cani affetti e che questi non presentano solo un incremento della concentrazione del 17-OHP sierico, ma anche un incremento della produzione e dell’escrezione del cortisolo, cosa che può assomigliare all’iperadrenocorticismo pituitario-dipendente (19).
Dato che il Trilostano è un inibitore competitivo dell’enzima 3β-HSD,
che converte il 17-idrossipregnenolone in 17-OHP e quindi in cortisolo, detti autori hanno ipotizzato che il farmaco possa essere utilizzato nei cani affetti da Alopecia X per modulare la steroidogenesi del cortisolo. (Fig. 4.8.1 B e C).
Figure 4.8.1.C. (a) Cane di Pomerania con alopecia discontinua (b) Dopo 12 mesi di trattamento con trilostano.
4.8.2 Terapia Topica
La shampooterapia può essere associata nei casi in cui ci siano infezioni batteriche concomitanti o presenza di seborrea con comedoni. Shampoo ad attività cheratolitica ed antiseborroica aiutano a modulare i processi di cheratinizzazione e della produzione del sebo (15).
4.9. Prognosi
La prognosi, per quanto riguarda la ricrescita del mantello nei soggetti affetti, è riservata poiché, come precedentemente citato, la ricrescita spontanea è rara. La recente scoperta di farmaci con un buon successo terapeutico consente un approccio medico che è sicuramente da preferirsi a quello chirurgico.
Il costo del trattamento va discusso con i proprietari prima dell’inizio della terapia tenendo presente che va continuata a vita per evitare recidive della malattia.
