Il trattamento della depressione migliora l’emoglobina glicata nel diabete mellito di tipo 2. Un’esperienza in medicina generale

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RIASSUNTO

La comorbilità del diabete mellito e della sindrome depressiva rappresenta una delle maggiori sﬁde cliniche poiché ciascuna condizione è peggiorata dalla presenza dell’altra. La relazione tra diabete mellito di tipo 2 e depressione è ampiamente documentata. Nella nostra medicina di gruppo abbiamo intrapreso uno studio retrospettivo con l’obiettivo di valutare l’andamento del- l’emoglobina glicata nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 e concomitante depressione, prima e dopo avere intrapreso un trattamento antidepressivo che abbia avuto come risultato la remissione della sintomatologia depressiva.

Il campione di soggetti che soddisfacevano tutti i criteri di inclusione è stato di 32 pazienti (M/F 8/24, età media ± DS: 72,03 ± 9,65 anni). Il valore dell’emoglobina glicata è passato da 7,8 ± 1,75%, nel corso della condizione di depressione a 6,8 ± 1,60%

dopo trattamento antidepressivo e in fase di completa remissione dei sintomi depressivi (p = 0,02).

La riduzione media dell’1% dell’emoglobina glicata ottenuta al raggiungimento della risoluzione dei sintomi depressivi, non solo è statisticamente significativa, ma è clinicamente rilevante se pensiamo che la maggior parte dei farmaci antidiabetici che usiamo ha una pari efficacia di riduzione della glicata. Riteniamo, quindi, non più rimandabile la necessità di una sensibilizzazione al problema copresenza della depressione al fine di realizzare screening atti al suo riconoscimento e intraprendere un adeguato trattamento.

SUMMARY

Treatment of depression improves glycated hemoglobin in patients with type 2 diabetes mellitus. Experience in general practice

Comorbid diabetes and depression pose a major clinical chal- lenge as each condition worsens the outcome of the other. The relationship between type 2 diabetes (T2DM) and depression is amply documented. We designed a retrospective study in our practice to assess the changes in glycated hemoglobin (HbA_1c) in patients with T2DM concomitant with depression, before and after treatment with an anti-depressant drug that achieved remission of the depressive symptoms.

Attività Diabetologica e Metabolica in Italia

Il trattamento della depressione migliora l’emoglobina glicata

nel diabete mellito di tipo 2.

Un’esperienza in medicina generale

M. Passamonti

¹

, L. Musazzi

²

, M. Pigni

¹

, E. Testolin

¹

, D. Mauro

¹

, C. Torri

¹

,

S. Puricelli

¹

1Società Italiana di Medicina Generale e delle Cure Primarie (SIMG), Medicina di Gruppo di Fagnano Olona (VA);

2Polo Didattico di Busto Arsizio (VA) Corrispondenza: dott. Marco Passamonti, via Monte Rosa 40/A, 21054 Fagnano Olona (VA) e-mail: mpassam@alice.it

G It Diabetol Metab 2015;35:279-283 Pervenuto in Redazione il 09-02-2015 Accettato per la pubblicazione il 29-09-2015 Parole chiave: diabete mellito di tipo 2, sindrome depressiva, medicina generale Key words: type 2 diabetes, depression, general practice

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M. Passamonti et al.

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In all, 32 patients met the inclusion criteria (M/F 8/24; mean age

± SD 72.03 ± 9.65 years). HbA_1cdropped from 7.8 ± 1.75% to 6.8 ± 1.60% after complete remission of the symptoms of de- pression (p = 0.02). This reduction is not only statistically signifi- cant but is clinically important, considering that most antidiabetic drugs in current use are equally effective in reducing HbA_1c. We are therefore convinced that caregivers need to be fully aware of the problem of depression in diabetes patients, with a view to designing a questionnaire to detect it and to plan appropriate treatment.

Introduzione

La comorbilità del diabete mellito e della sindrome depressiva rappresenta una delle maggiori sﬁde cliniche che tutti gli operatori sanitari che hanno a che fare con la “gestione” del paziente diabetico dovranno affrontare, poiché ciascuna condizione è peggiorata dalla presenza dell’altra⁽¹⁾. Questa è l’eloquente introduzione di un corposo articolo, recentemente pubblicato sulla prestigiosa rivista Diabetes Care⁽¹⁾, basato sulle presentazioni e discussioni sviluppate nel corso di un meeting internazionale su diabete e depressione sotto l’egida del National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) del National Institutes of Health (NHI), in collaborazione con il National Institute of Mental Health e il Dialogue on Diabetes and Depression⁽²⁾.

Il panorama della letteratura internazionale si è, in questo decennio, arricchito di dati epidemiologici e lavori di ricerca clinica circa la relazione, ormai ampiamente documentata, tra due patologie caratterizzate da elevata prevalenza nella popolazione generale: il diabete mellito, specificamente il tipo 2 (DMT2) e la sindrome depressiva (DEP). Studi recenti⁽³⁾ provano una relazione bidirezionale tra queste problemati- che. La DEP ha una prevalenza doppia nei soggetti con DMT2 rispetto alla popolazione generale⁽⁴⁾ed è causa di un peggioramento statisticamente significativo del controllo glicemico⁽⁵⁾, della qualità della vita⁽⁶⁾, dell’aumento dei biso- gni sanitari⁽⁷⁾e della comparsa delle complicanze della malattia⁽⁸⁾.

Metanalisi hanno messo, con chiarezza, in evidenza la consi- derevole frequenza dell’associazione tra le due patologie ci-

tate^(9,10) al punto da affermare che la DEP risulta essere

maggiormente presente nei soggetti affetti da diabete mellito rispetto a qualunque altro “gruppo” di pazienti con altre patologie che affollano gli studi del medico generale (MG)⁽⁷⁾. Si stima che ben il 15-20%⁽¹¹⁾, e secondo alcuni autori sino al 30%⁽¹²⁾, dei soggetti con diabete mellito, sia di tipo 1 sia di tipo 2, presenti una DEP.

Obiettivo dello studio

L’obiettivo dello studio retrospettivo intrapreso è quello di valutare l’andamento della emoglobina glicata (HbA_1c), nei DMT2 con concomitante DEP, prima e dopo un trattamento antidepressivo che abbia avuto come risultato la remissione della sintomatologia depressiva.

Materiale e metodi

La popolazione in esame è costituita dai pazienti afferenti alla Medicina di Gruppo di Fagnano Olona (VA), di cui fanno parte sei medici di assistenza primaria.

Tutti i dati estratti, riportati e analizzati in questo studio sono aggiornati al 31 gennaio 2014. Globalmente la popolazione facente capo alla suddetta struttura è composta da 8019 as- sistiti, 537 (6,7%) sono classiﬁcati aventi il DMT2, mentre i pazienti con diagnosi di DEP sono 713 (8,9%).

Nello studio abbiamo reclutato e sottoposto a indagine statistica i DMT2 con concomitante DEP che soddisfano tutti i se- guenti criteri di inclusione:

– DMT2 con almeno 3 anni di “management” nella banca dati della Medicina di Gruppo;

– valore dell’HbA_1cnel periodo in cui i sintomi della condizione di DEP erano presenti;

– valore dell’HbA_1c, determinata dopo almeno 4 mesi dal- l’inizio del trattamento con farmaci antidepressivi, nei pazienti con assoluta remissione dei sintomi depressivi.

Complessivamente sono stati raccolti dati riguardanti misu- razioni di HbA_1ceffettuate in un arco temporale compreso tra gli anni 2005 e 2013.

Il campione di soggetti che soddisfacevano tutti i criteri di inclusione è stato di 32 pazienti. Per la diagnosi di DMT2 si è fatto riferimento ai criteri diagnostici raccomandati dall’Ame- rican Diabetes Association⁽¹³⁾.

Circa la diagnosi di DEP, come suggerito dalla letteratura, il primo passo importante per identificare i soggetti che bene- ficeranno di uno specifico trattamento⁽¹⁾è l’atto dello screen - ing della DEP stessa. Per lo screening abbiamo a disposizione diversi strumenti, ma internazionalmente il Personal Health Questionnaire (PHQ) rappresenta uno degli strumenti di identificazione più frequentemente utilizzati⁽¹⁴⁾.

Il PHQ (Tab. 1) è uno strumento standardizzato di screening con precise caratteristiche qui elencate: è validato, facile e agile da utilizzare nella pratica clinica quotidiana, semplice da interpretare, adeguatamente specifico e sensibile, di rapido uso per identificare la presenza della sindrome depressiva⁽¹⁵⁾. Il questionario è stato sviluppato per diagnosticare i disturbi depressivi in accordo con i criteri della Decima Revisione della Classificazione Internazionale delle Sindromi e dei Disturbi Psichici e Comportamentali (ICD-10)⁽¹⁶⁾.

Nella pratica clinica, la letteratura⁽¹⁴⁾suggerisce il comporta- mento che qui esponiamo e che abbiamo condotto durante il nostro studio. Al sospetto di uno stato depressivo, due sem- plici domande, sull’umore depresso e sull’anedonia (Tab. 1), possono far riconosce dall’85% al 95% dei pazienti con depressione maggiore⁽¹⁷⁾consentendo di raggiungere un grado di efﬁcacia del tutto sovrapponibile a quella che si ottiene con l’uso di strumenti di identiﬁcazione assai più lunghi e, quindi, meno consoni al setting della Medicina Generale⁽¹⁸⁾. Quindi, la modalità pratica veloce di screening, suggerita e da noi ap- plicata, è la seguente:

– porre le prime due domande di screening del PHQ (Tab. 1);

– giudicare negativo lo screening in caso entrambe le ri- sposte lo fossero;

– se la risposta è positiva per entrambe le domande, giudi-

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care depresso il paziente (sensibilità 96%, speciﬁcità 57%) e sottoporre lo stesso a colloquio clinico per meglio deﬁ- nire e precisare il quadro depressivo;

– nel caso di positività a solo una delle domande, comple- tare il PHQ⁽¹⁹⁾.

Nell’ambito del questionario, a ciascun sintomo viene asse- gnato un punteggio da 0 a 2 (0 = mai; 1 = qualche volta; 2 = per la maggior parte dei giorni), per cui il range di variabilità va da 0 a 20. Un punteggio ≥ 9 esprime la presenza di una condizione depressiva (sensibilità 78%, speciﬁcità 83%, valore pre- dittivo positivo 68%). Le due ultime domande della tabella 1, quelle non caratterizzate da un numero, indagano la durata e l’andamento dei sintomi depressivi rilevati e non contribui- scono al calcolo del punteggio.

L’indagine statistica è stata condotta usando il test t di Stu- dent. Il valore di p < 0,05 è stato considerato come soglia di signiﬁcatività.

Il valore di HbA_1c, dosata per tutti i campioni presso la stessa struttura ospedaliera di riferimento, è espresso in percentuale poiché i dati registrati nel database dal quale sono stati estratti li riporta con questa unità di misura. Si è preferito non con- vertire tali valori in mmol/mol, unità di misura attualmente in uso in via ufﬁciale, per ridurre al minimo eventuali errori deri-

vanti dagli arrotondamenti. È importante rimarcare che la mi- surazione dell’HbA_1c, eseguita nel laboratorio di analisi, segue il metodo allineato con lo standard dell’International Federa- tion of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (IFCC)⁽²⁰⁾.

Risultati

Il campione di pazienti che hanno soddisfatto i criteri di inclusione, e sono, quindi, oggetto dello studio, è costituito da 32 DMT2 con DEP (M/F 8/24, età media ± DS: 72,03 ± 9,65 anni). La diagnosi di DMT2 per tali pazienti è stata posta in un periodo compreso tra il mese di settembre 1972 e il mese di marzo 2012 con una durata media della malattia cronica di anni 16,66 ± 8,03; la diagnosi di disturbo depressivo, in questi pazienti sempre successiva a quella di diabete, è stata posta invece tra il mese di aprile 2001 e il mese di ottobre 2013.

Nel corso dello studio il tipo di trattamento anti-iperglicemico non è stato modiﬁcato ed è così caratterizzato: 23 (71,8%) soggetti in terapia con metformina, 11 (34,4%) con una molecola appartenente alla classe delle sulfoniluree, 5 (15,6%) Tabella 1 Personal health questionnaire.

Il questionario vi chiede come vi siete sentiti nelle ultime due settimane.

È importante che rispondiate a tutte le domande, mettendo una X sulla risposta che meglio si adatta a voi.

No Qualche Per la maggior parte per niente volta dei giorni nelle

ultime due settimane 1 Vi siete sentiti tristi o depressi per la maggior parte della giornata? o o o

2 Avete perso interesse per le cose che generalmente vi piacevano? o o o

3 Vi siete sentiti facilmente stanchi o senza energie? o o o

4 Avete perso la fiducia o la stima in voi stessi? o o o

5 Avete avuto difficoltà a concentrarvi? o o o

6 Avete avuto disturbi del sonno di qualsiasi tipo? o o o

7 Avete avuto una riduzione dell’appetito con perdita di peso?

oppure o o o

Avete avuto un aumento dell’appetito con incremento di peso?

8 Avete notato che siete più lenti?

oppure o o o

Avete notato che non riuscite a stare fermi?

9 Avete provato immotivati sentimenti di auto-rimprovero o di colpa? o o o 10 Avete avuto pensieri di morte o desiderio di togliervi la vita? o o o

o Da 2 settimane a 1 mese Se avete avuto almeno 3 di questi sintomi “Qualche volta” o o 1-3 mesi

“Per la maggior parte dei giorni nelle ultime due settimane”, o 3-6 mesi

da quanto tempo ne soffrite? o 6 mesi-1 anno

o Da più di 1 anno o Rimasti invariati Nel corso di queste ultime due settimane, i sintomi sono: o Migliorati

o Peggiorati

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intrapreso. È bene ricordare, inoltre, a suffragio dei risultati ottenuti, che tutti i soggetti, nel periodo di studio, dal momento dell’assunzione della molecola antidepressiva, non avevano apportato alcuna modiﬁca alla terapia anti-iperglicemizzante e nessuna signiﬁcativa variazione dello stile di vita fu intrapresa.

Pur riconoscendo che la popolazione da noi studiata presenta una “aggressività” di trattamento anti-iperglicemizzante maggiore rispetto a quello della media della popolazione con DMT2⁽²²⁾, in virtù di quanto segnalato e alla luce dei risultati da noi ottenuti, riteniamo estremamente importante e non più procrastinabile la necessità degli operatori sanitari implicati nella gestione del DMT2, di essere sensibilizzati al problema copresenza della DEP al fine di attuare procedure di screen - ing atte al suo riconoscimento e intraprendere un adeguato trattamento. Il questionario PHQ presentato rappresenta un esempio validato di strumento standardizzato di screening e identificazione del paziente DMT2 che trarrebbe sensibile be- neficio dal trattamento antidepressivo.

Ci rendiamo perfettamente conto della relativa esiguità del campione di popolazione da noi indagata, auspichiamo che questa nostra iniziativa possa essere colta da altri centri al ﬁne di ampliﬁcare la casistica e confermare le conclusioni alle quali siamo giunti.

Conflitto di interessi

Nessuno.

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Il tipo di trattamento antidepressivo intrapreso è il seguente:

18 (56,2%) pazienti trattati con sertralina, 5 (15,6%) con cita- lopram, 3 (9,4%) con paroxetina, 3 (9,4%) con escitalopram, 2 (6,2%) con venlafaxina e 1 (3,1%) con ﬂuoxetina.

In riferimento alle complicanze macro- microangiopatiche, la popolazione reclutata presenta, al momento del reclutamento, il seguente andamento: 6 DMT2 (18,7%) con anamnesi patologica positiva per cardiopatia ischemica o infarto del miocardio; 3 (9,4%) per stroke ischemico; 4 (12,5%) per ar- teriopatia obliterante periferica; 10 (31,2%) in trattamento e follow-up per retinopatia, sia non proliferante sia proliferante;

8 (25,0%) microalbuminurici e 3 (9,4%) macroalbuminurici.

Il valore di HbA_1c(media ± DS) è passato da 7,8 ± 1,75%, nel corso della condizione di DEP a 6,8 ± 1,60% dopo trattamento antidepressivo e in fase di completa remissione dei sintomi depressivi. La differenza dei valori di HbA_1c pre- e post-trattamento antidepressivo è risultata raggiungere la si- gniﬁcatività statistica (p = 0,02). Ovvio rimarcare che durante il periodo di studio non abbiamo apportato alcuna variazione del trattamento antidiabetico in atto.

Conclusioni

I dati della letteratura sono eloquenti e fanno emergere con forza come i soggetti con DMT2 abbiano una probabilità circa doppia, rispetto alla popolazione non diabetica, di sviluppare una DEP⁽⁵⁾. La depressione, in questi pazienti, è chiaramente correlata con un rapido peggioramento del controllo meta- bolico, favorendo lo sviluppo e peggiorando il decorso delle complicanze angiopatiche⁽¹²⁾.

In ultima analisi, la copresenza della DEP rappresenta una delle cause principali di insuccesso di qualunque processo di management della malattia cronica diabete mellito.

Da dati di letteratura sappiamo perfettamente che i farmaci antidepressivi presentano un’eterogenea potenziale interfe- renza sul controllo glicemico. Possono essere responsabili di iperglicemia le molecole appartenenti alla classe farmacolo- gica dei triciclici e, di contro, manifestare un effetto euglice- mico o addirittura debolmente ipoglicemizzante le molecole inibitori del reuptake della serotonina e inibitori del reuptake della serotonina/noraderenalina⁽¹⁾. Questa è la ragione del fatto che abbiamo esclusivamente scelto, per il trattamento dei nostri DMT2 con DEP, molecole appartenenti a queste due ultime classi farmacologiche.

La riduzione media dell’HbA_1cper una entità dell’1%, ottenuta al raggiungimento della risoluzione dei sintomi depressivi, nei nostri DMT2 in trattamento antidepressivo, non solo, come ri- marcato è statisticamente significativo, ma, ed è questo l’aspetto che desideriamo sottolineare, è clinicamente rilevante. Infatti, se pensiamo che la maggior parte dei farmaci antidiabetici che usiamo per la cura del DMT2 ha una efficacia di riduzione dell’HbA_1cmedia proprio dell’1%⁽²¹⁾, sono lam- panti l’importanza e l’efficacia del trattamento antidepressivo 282 M. Passamonti et al.

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