Federico Paolieri
U.O. Oncologia Medica 2 Universitaria Azienda Ospedaliera-Universitaria Pisana
Once upon a time…
1980s: Bepridil (calcio antagonista) riceve l’approvazione per il trattamento dell’angina pectoris sulla base di uno studio di fase III.
Negli anni seguenti sono stati registrati centinaia di casi di aritmia (alcuni con esito infausto) nei pazienti di età superiore a 70 anni.
Lo studio registrativo escludeva
pazienti di età superiore a 70 anni.
Perché è importante la sorveglianza postmarketing?
• I test su animali sono insufficienti nel fornire dati di sicurezza negli umani;
• I pazienti arruolati nei trials clinici sono limitati, la durata del trial è limitata, le condizioni di utilizzo del farmaco sono diverse dalla pratica clinica;
• Gli studi condotti fino alla registrazione arruolano un numero di pazienti (mediamente <5000) sufficiente ad individuare solo le ADR più comuni;
• Dovrebbero essere trattati almeno 30.000 pazienti con un farmaco per essere sicuri di non perdere un ADR con incidenza di 1:10.000;
• Le informazioni circa ADR rare ma gravi, tossicità croniche e sull’uso in gruppi speciali (anziani ! ) sono spesso incomplete o mancano del tutto.
E gli studi randomizzati di fase III?
In relazione agli eventi avversi gli studi (anche registrativi!) spesso riportano solo dati di frequenza di insorgenza e gravita.
Scarso rilevanza viene data al terzo asse nella valutazione della tossicità.
Frequenza
Gravità
Durata
E gli studi randomizzati di fase III?
Altri limiti importanti sono:
•Mancanza di informazioni su tossicità ricorrenti e tardive (soprattutto in casi di “accelerated approval”)
•Mancanza di dati su tossicità con incidenza al di sotto del ”valore soglia”
•Mancanza di informazioni su riduzioni di dose o interruzioni di
trattamento per tossicità (e sull’effetto che questi provvedimenti
hanno avuto nella gestione dell’AE).
Sicurezza e Popolazioni Speciali: l’esempio del Pembrolizumab
In registro AIFA dal 2016.
La scheda di eleggibilità fra gli aspetti di sicurezza monitora l’aspetto di assenza di malattie autoimmuni.
Sicurezza e Popolazioni Speciali: l’esempio del Pembrolizumab
La scelta di AIFA trova il suo razionale nel fatto che Pembrolizumab non è stato studiato in pazienti con patologie autoimmuni attive.
Studi clinici di fase IIIb e IV
•
Fase IIIb: condotti dopo sottomissione ad enti regolatori, ma primadell’approvazione del farmaco. Forniscono dati che vanno ad integrarsi a quelli di trials precedenti (es. QoL, particolari tossicità).
• Fase IV: condotti dopo l’immissione in commercio del farmaco per fornire ulteriori dati di efficacia e sicurezza.
Nuove formulazioni, diversi dosaggi, diversa durata del trattamento Particolari sottogruppi (età,
etnia, comorbidità) Ricerca e definizione di nuove
tossicità o di AR non
adeguatamente caratterizzati in studi di fasi precedenti Efficacia e tollerabilità in una setting più simile al “real world”
• 59 farmaci per 109 indicazioni nei tumori solidi
• In oltre 1/5 delle indicazioni, il farmaco è stato oggetto di modifica di dose raccomandata
• Oltre ¼ dei farmaci sono stati oggetto di cambiamento di indicazione (ma solo il 17% come restrizione nelle indicazioni)
• Le maggiori modifiche in AE comuni sono state più frequenti per i
farmaci non supportati da RCT
I ”nuovi” Eventi Avversi
Le tossicità non rilevate negli studi registrativi
• Crizotinib: neuropatia del nervo ottico e perdita del visus
• Sunitinib: insufficienza epatica, sindrome nefrosica, ischemia miocardica
• Nivolumab: insufficienza surrenalica, panipopituitarismo, s. di Vogt-Koyanagi-Harada
• Dabrafenib: cardiomiopatia, tossicità cutanea e neoplasie non cutanee
• Cetuximab: arresto cardio-polmonare
• Pazopanib: cardiotossicità
Chun SG, JCO 2015
Mueller EW, Pharmacotherapy 2008 Takahashi D, Clin Exp Nephrol 2012 Schmidinger M, JCO 2008
Gonzales-Rodriguez E, Oncologist 2016
Bonner JA, NEJM 2006
Motzer RJ, NEJM 2013 Long GV, Lancet 2015
Lauren, Retina 2018
