Problema 17 Imidazole 1. Disegna le strutture di imidazolo (1,3-diazolo), dell’anione imidazol-1-uro, del catione imidazolonio, di 1,3-ossazolo (ossazolo, C

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46 IChO 2014 Hanoi – Vietnam Soluzioni preliminari dei problemi preparatori 1 Problema 17 Imidazole

1. Disegna le strutture di imidazolo (1,3-diazolo), dell’anione imidazol-1-uro, del catione

imidazolonio, di 1,3-ossazolo (ossazolo, C3H3NO) e di 1,3-tiazolo (tiazolo, C3H3NS). Quali di queste strutture è aromatica?

N N

H

N N

H H

O N

S N ..

..

6 elettroni π aromatico

..

..−

..

+

imidazolo anione imidazol-1-uro

catione imidazolonio

..

6 elettroni π aromatico 1,3-ossazolo

..

1,3-tiazolo ..

Nell’1,3-tiazolo la sovrapposizione degli orbitali π 3p-2p tra zolfo e carbonio è minore della normale sovrapposizione 2p-2p che c’è negli altri casi, per cui 1,3-tiazolo è il meno aromatico dei sei.

2. Metti imidazolo, ossazolo e tiazolo in ordine di punto di fusione ed ebollizione decrescenti.

N N

H

S N

O N ..

..

> >

I più alti punti di fusione ed ebollizione sono dell’imidazolo che può fare legami idrogeno tra le

molecole. Tra tiazolo e ossazolo, entrambi incapaci di fare legami idrogeno, il tiazolo deve avere il più alto punto di ebollizione perché ha PM maggiore e quindi serve una maggiore energia cinetica, quindi una temperatura maggiore, per farlo fuggire dalla superficie del liquido.

3. Scrivi le reazioni di ionizzazione in acqua di imidazolo, ossazolo e tiazolo. Metti le tre sostanze in ordine decrescente di forza basica e giustifica.

N N

H

N N

H H

N N

H H

..

+ H₂O ..

+

..

+

+ OH−

O N

H

O N

H

..

+ H₂O ..

+

..

+

+ OH−

S N

H

S N

H

..

+ H₂O ..

+

..

+

+ OH−

La sostanza che ha la reazione più spostata a destra è la più basica. Imidazolo è il più basico perché lo ione positivo che si forma è stabilizzato da due forme limite di risonanza identiche. Ossazolo è un po’

meno basico perché la forma limite con l’ossigeno positivo è meno importante dell’altra a causa della maggiore elettronegatività dell’ossigeno. Il tiazolo è il meno basico dei tre perché la seconda forma limite di risonanza è trascurabile a causa della cattiva sovrapposizione tra gli orbitali π 3p e 2p.

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46 IChO 2014 Hanoi – Vietnam Soluzioni preliminari dei problemi preparatori 2 4. Proponi un meccanismo di reazione per l’idrolisi di un estere RCOOR’ in presenza di imidazolo giustificando il suo comportamento catalitico in assenza di ioni OH^–.

CH₃ C O

O CH₃

OH H CH₃ C

O

O CH₃

OH CH₃ C

O

O CH₃

H

N N H

CH₃ C O

OH CH₃ OH N

N

H :

: ..

+ H₂O.. +

−

: : +

: −

L’imidazolo ha la struttura giusta per aiutare il trasferimento dell’H⁺ dall’ossigeno dell’acqua a quello dell’alcol che così diventa il miglior gruppo uscente. In questo modo si comporta da catalizzatore.

5. Proponi un meccanismo per la sintesi del 1,1’-carbonildiimidazolo (C₇H₆N₄O, CDI) da imidazolo e fosgene.

Cl C O

Cl

N N

H C

O

N N

H

Cl

Cl C

O

N N

Cl

N N H

: : :

−

+ :

: :

C O

N N

Cl

N N H

N C N

N N

: O :

: :

− +

: : : :

6. Spiega perchè lo stretching del C=O del 1,1’-carbonildiimidazolo (CDI) è maggiore di 100 cm^–1 di quello della 1,1’-carbonildipirrolidina CO(C4H8N)2.

Nel 1,1’-carbonildiimidazolo, il doppietto di non legame dell’azoto può fare solo una debole risonanza col carbonile, perché è impegnato nella risonanza nell’anello a cui i 6 elettroni π danno l’aromaticità. Il carbonile ha un maggior carattere di doppio legame e quindi assorbe a frequenze maggiori (100 cm^–1 in più).

Nella 1,1’-carbonildipirrolidina, il doppietto di non legame dell’azoto è completamente disponibile per la risonanza col carbonile. Quindi il carbonile ha un minor carattere di doppio legame, il legame CO è più debole e assorbe a frequenze minori (100 cm^–1 in meno).

7. Scrivi le reazioni di preparazione del CDI usando a) 4 mol di imidazolo e 1 mol di fosgene

b) 2 mol di imidazolo, 1 mol di fosgene e 2 mol di NaOH Spiega perché il metodo a) è preferibile.

Cl C O

Cl

N N

H C N N

N N

O

2 : : + : : : : + 2 HCl

Nella reazione tre 2 mol di imidazolo e 1 mol di fosgene, oltre a CDI si formano 2 mol di HCl. Queste devono essere neutralizzate da 2 mol di base per evitare che HCl reagisca con imidazolo e lo sottragga alla reazione. Come base è meglio usare 2 mol di imidazolo così non ci sono interferenze nella

reazione (metodo a). Se invece si usano 2 mol di NaOH (metodo b), queste reagendo con HCl producono 2 mol di H₂O che possono reagire con fosgene secondo la reazione:

2 H₂O + COCl₂ → CO₂ + 2 HCl In questo modo il fosgene si distrugge e l’imidazolo si protona.

C N N

O

: :

N C N

N N

O :

: : :

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46 IChO 2014 Hanoi – Vietnam Soluzioni preliminari dei problemi preparatori 3 8.1 Usa le frecce curve per mostrare il meccanismo della seguente serie di reazioni:

Ad un pH intorno a 6, l’amminoacido Ala si presenta alla sintesi come zwitterione (quindi come carbossilato B^–), mentre CDI si può presentare nella forma protonata (A⁺):

N C N

N N

O

H

H₃N C H CH₃

C O

O

C O N

N N

O

N

C O CH NH₃ C H₃

H

C O

N N

O

C O

CH NH₃

CH₃

N N

H :

: : :

+

:−

+

: −

: : :

+

+ :

: :

B− A⁺

C D E

L’anidride intermedia D reagisce con l’imidazolo E sul carbonile dell’amminoacido, che è il più reattivo perchè l’altro carbonile riceve elettroni per risonanza dall’anello.

C O N

N O

C O

CH NH₃

CH₃ N

N N H

N H

C O N

N O

C O

CH NH₃

CH₃ N

N H

NH₃ CH CH₃ C O N N

N N

H :

+

:

E F

−

+

: ..

:

− +

+

F ..

..

:

: :

: ..

E G

CO₂

Una molecola di imidazolo può catalizzare il trasferimento di H⁺ tra i due anelli in F

8.2 Proponi un meccanismo di reazione per la formazione del dipeptide Ala-Gly da G e glicina.

N C N

CH O

N H₂ CH₃

N

H₂ CH₂ COO

C O CH CH₃

N H₂

N NH

N CH₂ H

COO

N N

H

C O CH CH₃

N H₂

N NH

N CH₂

H

COO :

−

− : :

..

+ :

:

−

: +

:

− −

C O CH CH₃ N H₂

NH CH₂ COO− alanilglicina

Soluzione proposta da

prof. Mauro Tonellato - ITI Marconi - Padova