Sperimentazione Clinica in Lombardia: punto e a capo? Associazione Medicina e Persona
Milano, 5 marzo 2012 www.medicinaepersona.org
I protagonisti della sperimentazione clinica
La sperimentazione aiuta nella metodologia clinica
Piergiuseppe Agostoni (Responsabile Unità Operativa Scompenso Cardiaco IRCCS Cardiologico Monzino, Milano)
La presente è un esempio dove la sperimentazione clinica su farmaci già noti ha permesso di migliorare la terapia dei pazienti con scompenso cardiaco cronico. Questa sperimentazione ha causato disagio innegabile per i pazienti che la hanno subita ma ha generato vantaggi nei pazienti che ne hanno potuto utilizzare i benefici. Il problema è quindi quello di capire i vantaggi verso i pazienti futuri e di evitare sperimentazioni allo solo scopo di gonfiare l’ ego dello sperimentatore. Questo bilancio è molto difficile almeno per me.
Lo scompenso cardiaco cronico è la malattia, nel mondo occidentale, più frequente e che assorbe più risorse economiche sia in termini di costi sanitari veri e propri che sociali. In una città di 1.000.000 di abitanti, ad esempio, 10.000 persone sono affette da scompenso cardiaco cronico con 2.000‐3.000 nuovi casi all’ anno. Lo scompenso cardiaco è una sindrome che inizia dal cuore incapace di spingere il sangue in modo proporzionato alle necessità dell’ organismo ma che successivamente coinvolge l’ intero organismo ed in particolare i polmoni, i reni, i muscoli, la circolazione del sangue, il sistema nervoso e quello neuro‐
endocrino. Pertanto lo scompenso diventa nel tempo da malattia del cuore a malattia dell’ intero organismo. I pazienti con scompenso cardiaco si lamentano di debolezza e mancanza di fiato, che in gergo medico si chiamano astenia e dispnea, sintomi che sono molto comuni e sono presenti anche in soggetti che fanno poca attività fisica. Nello scompenso cardiaco le cause di astenia e dispnea possono essere molteplici e non dipendere solo dal cuore.
Uno dei parametri più importanti per la valutazione della capacità di compiere attività fisica è il consumo di ossigeno. Il consumo di ossigeno del nostro organismo dipende da molteplici fattori e fra questi da quanto sangue pompa il cuore, dalla capacità di trasporto dell’ ossigeno nel sangue e dalla capacità del muscolo periferico di estrarre l’ ossigeno e quindi di utilizzarlo (figura 1). Pertanto a parità di consumo di ossigeno il limite può essere nel cuore, nel trasposto dell’ ossigeno e nel muscolo periferico. Dire che il consumo di ossigeno al picco di esercizio è ridotto vuole dire che esiste una ridotta capacità di compiere lavoro ma non la sua causa ed in particolare non si può dire se è colpevole il cuore che non pompa abbastanza, il trasposto di ossigeno (per esempio se c’è un po’ di anemia) o il muscolo perché la persona è sedentaria. Per differenziare tra questi elementi occorre misurare durante esercizio il consumo di ossigeno, la portata cardiaca e la differenza in contenuto di ossigeno fra arterie e vene. In realtà, siccome la relazione fra questi 3 elementi è, consumo di ossigeno = gettata cardiaca x differenza artero venosa di ossigeno basta conoscere due di questi elementi per calcolare il terzo. Fino ad oggi però si poteva misurare in modo semplice solo il consumo di ossigeno che è utile per definire e quantizzare la limitazione funzionale e comunque la performance fisica (questo vale anche per gli atleti) ma non per distinguere tra cuore, circolo e muscolo. Infatti il consumo di ossigeno è la ventilazione x la differenza tra ossigeno nell’ aria inspirata – ossigeno nell’ aria espirata. Gli altri due elementi possono essere misurati durante esercizio solo con metodiche invasive che necessitano un cateterismo cardiaco, metodiche quindi costose, potenzialmente pericolose, difficilmente ripetibili (cosa necessaria, ad esempio, per valutare l’ efficacia di una terapia) e disponibili solo per pochissimi casi.
Un altro parametro molto importante nella valutazione dei pazienti con scompenso cardiaca e la funzione respiratoria e fra queste primeggia al diffusione alveolo‐capillare.
Sperimentazione Clinica in Lombardia: punto e a capo? Associazione Medicina e Persona
Milano, 5 marzo 2012 www.medicinaepersona.org
La DLCO dipende dalla capacità di diffusione specifica di membrana e dal cosiddetto volume capillare.
Questo non è altro che il volume di emoglobina che partecipa agli scambi respiratori. In altre parole sono coinvolti nella determinazione del “volume capillare” la concentrazione di emoglobina nel sangue, la portata cardiaca, la quota di shunt ed il volume dei capillari che partecipano agli scambi respiratori. La DLCO è correlata in modo diretto con la funzione respiratoria ed in particolare con il volume alveolare e la capacità di lavoro. Nello scompenso cardiaco si assiste ad una progressiva riduzione della DLCO sia per riduzione della diffusione di membrana che del volume capillare. La DLCO non è un fenomeno puramente passivo essendo influenzata dall’ attività di riuptake dei fluidi mediata da pompe attive a loro volta sotto il controllo di Beta recettori. Questo fa si che alcuni farmaci possano avere un effetto acuto sulla DLCO favorevole, gli ACE‐inibitori, e sfavorevole, i beta bloccanti. Altri farmaci come gli antialdosteronici agiscono sulla diffusione riducendo, con la terapia cronica, le alterazioni della diffusione alveolo‐capillare relate alla fibrosi cronica da ipossia cronica. La DLCO è quindi un target per studi di fitopatologia dello scompenso ma ora, anche, un target terapeutico.
Pertanto è opportuno bilanciare caratteristiche dello specifico paziente con scompenso cardiaco cronico, bassa vs. preservata gettata cardiaca, differenza artero venosa completamente utilizzata o ancora in parte disponibile, DLCO preservata o meno,……con le caratteristiche specifiche dei farmaci usati nella terapia.
Infatti sappiamo che non solo tra classi di farmaci ma anche all’ interno delle diverse classi di farmaci esistono molecole con caratteristi che specifiche. Tra i beta bloccanti usati per lo scompenso cardiaco, ci sono molecole ad azione sfavorevole sulla diffusione alveolo capillare, quali il carvedilolo, o favorevole, quali il bisoprololo, oppure farmaci che riducono l’ iperventilazione, carvedilolo, o che non riducono l’
iperventilazione, bisoprololo. Pertanto la terapia ottimale è quella che permette il miglior accoppiamento farmaco – paziente.
Piergiuseppe Agostoni, MD, PhD Centro Cardiologico Monzino, Istituto di Cardiologia, Università di Milano Division of Respiratory Disease, University of Washington, Seattle, WA.
SPERIMENTAZIONE CLINICA IN LOMBARDIA: PUNTO E A CAPO?
Milano 5 Marzo 2012
SPERIMENTAZIONE CLINICA
Aiuta i
pazienti Aiuta gli
sperimentatori
Quelli che
partecipano A fare
carriera
A guadagnare dei soldi
A creare fondi per i collaboratori Quelli
successivi
Butler J, et al. Circulation 1985
Interazioni Cuore- Polmone nello
Scompenso
Wasserman K, et al. Circulation 1997; 96: 2221-7
Funzione Polmonare e Scambi Gassosi
durante esercizio nello Scompenso Cardiaco Cronico
Lung Function in Chronic Heart Failure
Agostoni PG, et al. Eur Heart J 2006; 27: 2538-43.
190 pts with HF
o o o
o o o
o
O = p<0.01
o o
Wasserman K, et al. Circulation 1997; 96: 2221–7.
Funzione Polmonare e Scambi Respiratori Durante Esercizio Fisico nello Scompenso
Cardiaco Cronico
PG Agostoni PG, et al. J Appl Physiol 92; 2002:1409-16.
Polipnea da Sforzo nello Scompenso Cardiaco Cronico: relazioni con la Stiffness Polmonare
e la Limitazione Espiratoria da Sforzo
Respiro Periodico ed Esercizio Fisico
Agostoni PG et al Chest 2008
Volume non disponibile
Volume disponibile
… a qualcuno l’ora d’aria
è concessa …
… e quanto se ne giova!!!
Perché il VO2 non sale? …e qui…cosa è successo?
Caso del prof Sergio Harari e collaboraotri…
B U L L E C T O M I A
Agostoni PG, et al. Eur Heart J 2006; 27: 2538-43.
Abinander EG et al. Am J Cardiol 1999
CARNEBI
Studio doppio cieco randomizzato
carvedilolo vs
bisoprololo vs
nebivololo
Carvedilol α-β1-β2
Bisoprolol β1 Nebivolol β1- NO
2 mesi di terapia per ogni farmaco
Carvedilolo 25,6 ± 12,6 mg Bisoprololo 5,0 ± 2,4mg
Nebivololo 5,0 ± 2,4 mg
Dose equivalente carvedilolo= 5x biso/nebi
CARNEBI
• SPIROMETRIA E DIFFUSIONE
•CPET (Rampa)
• CPET (c. costante) NORMOSSIA
• CPET (c. costante) IPOSSIA
• RISPOSTA CHEMORECETTORIALE
• ipossia
• ipercapnia periferica
• ipercapnia centrale
CARNEBI
VENTILAZIONE
NEBIVOLOLO β1 - NO CARVEDILOLO β1- β2- α BISOPROLOLO β1
Risposta chemorecettoriale
all’ipossia:
carvedilolo 0.35 L/%Sat
bisoprololo 0.43 L/%Sat
nebivololo 0.35 L/%Sat
C B N VENTILAZIONE RISPOSTA ALL’IPOSSIA BC C C N
CENTRALE CO2
CARVE BISO NEBI Anova Bonferroni CvsB CvsN BvsN Chemo periferico
O2
0,353±0,23 0
0,427±0,23 7
0,350±0,22
9 0,018 0,068 ns 0,021
Chemo centrale CO2
2,654±1,21 2
3,056±1,30 9
2,851±1,25
2 0,030 0,032 ns ns
Chemo periferico CO2
0.060±0.02 6
0.069±0.02 8
0.063±0.03
3 0.015 0.011 ns ns
Chemocettore
CARVEDILOLO BISOPROLOLO NEBIVOLOLO
PERIFERICO O2
0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5
CARVEDILOLO BISOPROLOLO NEBIVOLOLO
FVC
Anova 0.068
Anova ns
0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5
CARVEDILOLO BISOPROLOLO NEBIVOLOLO
FEV1 0.07
0 5 10 15 20 25 30
CARVEDILOLO BISOPROLOLO NEBIVOLOLO
DLCO
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
CARVEDILOLO BISOPROLOLO NEBIVOLOLO
DLCO%
0 1 2 3 4 5 6
CARVEDILOLO BISOPROLOLO NEBIVOLOLO
DLCO/VA
Anova <0.0001 Anova <0.0001
Anova <0.018
*** ***
** ***
*** ***
*
0 10 20 30 40 50
CARVEDILOLO BISOPROLOLO NEBIVOLOLO
DM
0 50 100 150 200
CARVEDILOLO BISOPROLOLO NEBIVOLOLO
VC
0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7
CARVEDILOLO BISOPROLOLO NEBIVOLOLO
DM/VC
0 1 2 3 4 5 6 7
CARVEDILOLO BISOPROLOLO NEBIVOLOLO
VA
Anova <0.0001 Anova 0.001
Anova <0.0001 Anova <0.005
* *
*** ***
*** *** ** **
0 5 10 15 20 25 30 35 40
CARVEDILOLO BISOPROLOLO NEBIVOLOLO
VE/VCO2 Anova <0.0001
***
***
0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8
10 20 30 40 50 60 70
60 55 50 45 40 35 30 VD/VT = 1 - 863/PaCO2 (VE/VCO2)
PaCO2 VD/VT
VE/VCO2
NORMAL HF + carv
HF + biso
Normale VD/VT VE/VCO2 HF VD/VT
VE/VCO2 HF Biso vs HF VD/VT
VE/VCO2
HF Carve vs HF VD/VT VE/VCO2
HF
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
CARVEDILOLO BISOPROLOLO NEBIVOLOLO
TAU VO2 normo
0 20 40 60 80 100 120
CARVEDILOLO BISOPROLOLO NEBIVOLOLO
TAU VO2 ipo Anova ns
Anova =0.044
*
0 5 10 15 20 25 30 35
CARVEDILOL BISOPROLOL NEBIVOLOL Normoxia
Hypoxia
*
Hypo Anova= 0.013 Normo Anova= 0.123 Average ventilation
Does lung diffusion impairment affect exercise capacity in patients with heart
failure?
Agostoni PG et al. Heart 2002; 88: 453-9.
Upper Limit
∆(A-a)O2 BASALE
NORMOSSIA IPOSSIA
CARVEDILOLO 14 ± 10.6 7.2 ± 8.1
BISOPROLOLO 11.1 ± 9.2 7.6 ± 6.1
NEBIVOLOLO 11.8 ± 8.3 9.1 ± 8.1
∆ (A-a)O2 BASALE/VO2
CARVEDILOLO 57.6 ± 48.8 28.1 ± 34.1 BISOPROLOLO 43.4 ± 36.5 25.3 ± 21.8 NEBIVOLOLO 44.4 ± 34.5 29.7 ± 22.4
* *
10 12 14 16 18 20 22 24 26
0 5 10 15 20 25 30
CARVE BISO NEBI
∆(A-a)O2 DLCO
LIMITE TEORICO DLCO/∆(A-a)O2
F
DM
carv
DLCO
carv
VC
carv
In
Carvedilolo:
Edema DM/VC DLCO/VA
DM/VA
Aa d O2
In Carvedilolo a riposo VTp
pVO2
Conclusioni
•Capacità di esercizio migliore in bisoprololo e nebivololo
•Riduzione della VE/VCO2 per il solo carvedilolo
•Diffusione alveolocapillare più bassa in carvedilolo per riduzione di DM
•Gradiente A-aO2 maggiore in carvedilolo
•Risposta chemorecettoriale più elevata in bisoprololo
SCC severo
FC<50 bpm FC>50 bpm
PAS<90 mmHg
PAS>90 mmHg
Considerare inotropi
No BB Si BB
Quale BB?
CARVEDILOLO Maggiore maneggevolezza Minore durata d’azione
SCC lieve, moderato, moderato-severo
(FC>50 bpm, PAS>90 mmHg)
?
