La presente deliberazione, tenuto conto delle fonti relative alla disciplina della privacy owero della tipologia degli atti allegatiè assoggettata a:
X pubblicazione integrale
pubblicazione della sola deliberazione pubblicazione del solo frontespizio
Destinatari dell'atto per conoscenza
UO AA.GG.e Personale- UO Economico-Finanziaria - Direzione Scientifica - Prot.C. Piccoli Destinatari dell'atto per l'esecuzione
Unita' operativa proponente
I
Direzione amministrativa Documentiintegranti il prowedimento:nota n. 20170000055 del 02.01.2017 Schemadi convenzione
.X Dichiarazione di immediata esecutività al Collegio Sindacale
alla Giunta Regionale
del _
31 AGO.2017
DELIBERAZIONE DEL DIRETTOREGENERALE
C. R.O.B.
REGIONE BASILICATA
CENTRO DI RIFERIMENTO ONCOlOGICO DELLA BASILICATA Rionero in Vulture (PZ)
Istituto di Ricovero e Cura a carattere Scientifico
I. R.C. C.s.
OGGEITO: APPROVAZIONE CONVENZIONE CON LA PROF.SSA C. PICCOLI PER LA REALIZZAZIONE DEL PROGmO DI RICERCA: "DIABETE, OBESITÀ E CANCRO: ANALISI DEL RUOLO DEL MICROAMBIENTE NELLO SVILUPPO E PROGRESSIONEDEL CARCINOMA MAMMARIO".
5 1 O' - 3 1 ~GO. 2017
PRECISATOche trattandosi d'incarico di ricerca non è assoggettabile all'ambito applicativo dell'art. 14 della L.R.di Basilicata n.17/2011;
SPECIFICATOche la convenzione de qua decorrerà dalla data del 01.09.2017 e avrà durata di anni due, estendibili a tre in caso di raggiungimento degli obiettivi prefissi al termine del secondo anno, e dell'individuazione di nuove sotto-linee di ricerca di probabile impatto editoriale;
PRECISATOche per l'accordo di cui è parola è stato concordato un compenso pari a complessivi {20.000,OO (Ventimila/OO) da corrispondersi così come previsto dall'art.5 della convenzione in questione;
VISTOlo schema di Convenzione tra il nostro Istituto e la Prof.ssaC. Piccoli;
RITENUTO,opportuno stipulare una convenzione con la Prof.ssa C. Piccoli per la realizzazione del progetto dal titolo "Diabete, obesità e cancro: analisi del ruolo del microambiente nello sviluppo e progressione del carcinoma mammario", allegato al presente provvedimento;
PRESOAnO che ilConsiglio di Indirizzo e Verifica con verbale n.25 del 01.03.2017 ha espresso parere favorevole rispetto alla convenzione di che tratta si;
ACCLARATAla documentata esperienza nel campo della biochimica del Prof.ssa C. Piccoli, anche alla luce dei risultati conseguiti nel precedente incarico;
VISTA la proposta progettuate, allegata al presente provvedimento, nella quale vengono descritte le attività di ricerca;
VISTA la nota n.20170000055 del 02.01.2017, allegata al presente provvedimento, con la quale ilDirettore Scientifico propone, tra l'altro, il rinnovo della convenzione relativa alla collaborazione scientifica con la Prof.ssaC. Piccoli;
• la nota del Ministro della Salute n. DGRST.2/14.d.a.l.f3174dell'll/05/2006, la quale esprime parere favorevole alla stipula di contratti di lavoro a tempo determinato o di collaborazioni coordinate e continuative per l'attuazione di progetti di ricerca scientifica, corrente o finalizzata;
• l'art. 11, comma 2, del Decreto Legislativo 16 ottobre 2003, n. 288 "Riordino della disciplina degli Istituti di ricovero e cura a carattere scientifico, a norma dell'articolo 42, comma l, della legge 16 gennaio 2003, n. 3" il quale prevede espressamente che "Nei medesimi Istituti e' consentita l'assunzione diretta, di diritto privato a tempo determinato, per incarichi afferenti i progetti finalizzati di ricerca sulla base di specifici requisiti di natura professionale";
RICHIAMATI:
C.R. O.B.
PREMESSOche l'IRCCS/CROB,avendo tra i propri fini istituzionali lo svolgimento di ricerca biomedica e sanitaria, di tipo clinico e traslazionale, intende instaurare forme di collaborazione aventi ad oggetto progetti di ricerca scientifica con soggetti di comprovata esperienza o con Enti di ricerca o Università;
REGIONEBASILICATA
CENTRO DI RIFERIMENTO ONCOlOGICO DELLA BASILICATA Rionero In Vulture (PZ)
Il
..Istituto di Ricovero e Cura a carattere Scientifico
I.R.C.C .S.
3 1 nsu 2011
510
L'istruttore
Dott.ssa Annamaria SOLIMENO
~
di rendere la presente deliberazione immediatamente esecutiva;
di trasmettere la presente deliberazione all'Ufficio Ragioneria e alla Direzione Scientifica per i seguiti di competenza;
di notificare il presente prowedimento alla Prof.ssa C. Piccoli;
di precisare la convenzione de qua decorrerà dalla data del 01.09.2017 e avrà durata di anni due, estendibili a tre in caso di raggiungimento degli obiettivi prefissi al termine del secondo anno, e dell'individua zione di nuove sotto-linee di ricerca di probabile impatto editoriale;
di precisare che essendo la Prof.ssaC. Piccoli docente universitario presso l'Università degli Studi di
Foggia, in ottemperanza all'art. 53 del D.lgs 165/2001, è stata preventivamente acquisita la prevista autorizzazione dell'Ente di appartenenza;
di precisare che:
• per l'accordo di cui è parola è stato concordato un compenso pari a complessivi € 20.000,00 (Ventimila/OO) da corrispondersi così come previsto dall'art.5 della convenzione in questione,
• trattandosi d'incarico di ricerca nonè assoggettabile all'ambito applicativo dell'art. 14 della L.R. di Basilicata n.17/2011;
di approvare lo schema di Convenzione citato, che si allega al presente atto per farne parte integrale e sostanziale;
di stipulare, per quanto in narrativa descritto che qui si intende integralmente riportato, una Convenzione tra il nostro Istituto e la Prof.ssa C. Piccoli finalizzata all'attivazione del progetto di ricerca dal titolo "Diabete, obesità e cancro: analisi del ruolo del microambiente nello sviluppo e progressione del carcinoma mammario", allegato al presente prowedimento;
Giusta la premessa in narrativa:
DELIBERA
ACQUISITO il parere favorevole del del Direttore Sanitario, del Direttore Scientifico e del Direttore Amministrativo vic., resi per quanto di rispettiva competenza;
IL DIRETTOREGENERALE
plfE~·Arro
dell'assenza del Direttore Amministrativo e vista la deliberazione n0227/2015 con la quale sono state assegnate le funzioni vicarie di Direttore Amministrativo di questo Istituto al Dott. Gianvito Amendola in caso di assenza,impossibilità o impedimento del titolare;REGIONEBASILICATA
CENTRODI RIFERIMENTOONCOlOGICO DELLA BASILICATA Rionero In Vulture (PZ)
B
- :Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico
I.R.C. C .5.
SI CONVIENEESISTIPULAQUANTOSEGUE Art. 1
Oggetto P R E
M
ES SO CHE:• l'IRCCS/CROB,avendo tra i propri fini istituzionali, lo svolgimento di ricerca biomedica e sanitaria, di tipo clinico e traslazionale, intende instaurare forme di collaborazione aventi ad oggetto progetti di ricerca scientifica con soggetti di comprovata esperienzao con Enti di ricerca o Università;
• la Prof.ssaClaudiaPICCOLI,docente dell'Università degli Studi di Foggiapresso il Dipartimento di Medicina Clinica Sperimentale (ex Dipartimento di Scienze Biomediche), ha una documentata esperienzanel campo della Biochimica;
• l'IRCCS/CROBintende dunque re-instaurare una collaborazione con la Prof.ssa Claudia PICCOLI,finalizzata al completamento delle linee di ricerca gia' awiate ed all'attivazione di nuovi progetti;
• in ottemperanza all'art. 53 del D.lgs 165/2001,
è
stata acquisita la prevista autorizzazione dell'Ente di appartenenza;e
la Prof.ssa Claudia PICCOLI,docente dell'Università degli Studi di Foggia presso il Dipartimento di Medicina Clinica Sperimentale (ex Dipartimento di Scienze Biomediche), nata a FOGGIAil giorno 8.05.69, codice fiscale: PCCCLD69E48D643A l'I.R.C.C.S.-C.R.O.B. di Rionero in Vulture, Partita IVA 93002460769, nella persona del Direttore Generale Dott. Giuseppe CUGNO, domiciliato per la sua carica in Rionero in Vulture alla via Padre Pio, 1 c/o la sede legale dell'I.R.C.C.S.-C.R.O.B di Rionero in Vulture,
Con la presente scrittura privata, redatta in duplice originale, CONTRAno DI COLLABORAZIONE
tra
Art. 4
Durata del rapporto convenzionale
Il presente contratto decorre dalla data di sottoscrizione ed avrà durata di anni due estendibili a tre in caso di raggiungimento degli obiettivi prefissi al termine del secondo anno, e dell'individuazione di nuove sotto-linee di ricerca di probabile impatto editoriale.
Art. 3 Responsabilità
La Prof.ssa Claudia Piccoli
è
indicata quale Responsabile Scientifico dell'esecuzione dei progetti.Art. 2
Programma della ricerca
Il programma operativo dello studio di ricerca, così come meglio descritte nella nota n.20100000055 del 02.01.2017, allegata al presente contratto, si prefigge di identificare profili di geni di glucosio dipendenti nelle cellule di carcinoma mammario e di proteine secretorie regolate dal glucosio negli adipociti, che a loro volta regolano la risposta a i farmaci anticancro. Lo studio dettagliato delle relazioni intercorrenti fra i due tipi cellulari porterà ad una più approfondita comprensione delle interazioni tra cancro e microambiente e farà luce sulle interazioni tra malattie metaboliche e malattie neoplastiche.
La ricerca dovrà tradursi necessariamente in almeno 4 pubblicazioni scientifiche all'anno da sottomettere, con l'affiliazione dell'lRCCSCROB,su riviste nazionali od internazionali con fattore di impatto, atteso nell'ordine di almeno 20 punti all'anno necessariamente risultare autori o co-autori delle pubblicazioni come primo, secondo o ultimo nome, o alternativamente, essere rappresentati in numero di almeno 3.
Oggetto del presente contratto
è
il coordinamento delle attività per la realizzazione del seguente progetto di ricerca: "Diabete, obesità e cancro: analisi del ruolo del microambiente nello sviluppo e progressionedel carcinoma mammario", nonché la prosecuzionee il completamento di quelli già in atto nel precedente rapporto convenzionale.2
3 Art. 7
Appartenenza dei risultati della ricerca Art. 5
Obblighi delle parti
La Prof.ssa Claudia Piccoli, nello specifico, si impegna ad assicurare:
• Il coordinamento scientifico dei progetti da realizzare;
• La presenza fisica presso il CROB, in media, per due giornate lavorative al mese, e comunque ogni qual volta, ravvisandosene la necessità, lo richieda la Direzione Scientifica, per un totale di almeno 25 presenze annue. La Prof.ssa Claudia Piccoli svolgerà le attività intellettive relative allo svolgimento del progetto al di fuori degli orari di lavoro previsti dal suo rapporto con l'Università di Foggia.
• Attività di supporto scientifico e tecnico per l'esecuzione dei progetti di ricerca corrente e finalizzata
L'I.R.C.C.S./C.R.O.B. si obbliga a corrispondere alla Prof.ssa Claudia Piccoli, un compenso annuo pari ad €20.000,OO lordi + il rimborso per eventuali spese di viaggio da Foggia al CROB.
Detto importo sarà corrisposto in due rate da €lO.OOO,OO (diecimila/OO), previa verifica dell'attività svolta, che deve essere documentata da relazioni tecnico- scientifiche semestrali.
Detto importo deve intendersi fisso ed invariabile e comprensivo di tutti gli oneri necessari per rendere la prestazione completa in ogni sua parte.
Art. 6
Risoluzione del contratto
Il presente contratto si intenderà risolto qualora la Prof.ssa Claudia Piccoli, Responsabile Scientifico, non ottemperi affatto o sia in grave ritardo nell'esecuzione della ricerca, secondo le modalità stabilite nel presente articolato. Il Contratto dovrà intendersi risolto anche nella circostanza in cui l'IRCCS/CROB non ottemperi al versamento del quantum debeatur alle scadenze prefissate salvo che non ricorra una giusta causa. In ogni caso l'IRCCS/CROB dovrà darne immediata comunicazione alla Prof.ssa Claudia Piccoli che si riserverà il diritto di chiedere informazioni e chiarimenti.
Art. 9 Oneri assicurativi
Ciascuna parte provvederà alla copertura assicurativa relativa all'attuazione del presente contratto.
la Prof.ssa Claudia Piccoli, nel recarsi presso le strutture messe a disposizione dall'Istituto per lo svolgimento della ricerca,
è
tenuto ad uniformarsi ai regolamenti disciplinari e di sicurezzain vigore presso l'Istituto stesso.Art. 10
Recessounilaterale delle parti
le parti possono recedere dal contratto in ogni tempo, ai sensi di quanto previsto dall'art. 1373 del codice civile, con preavviso di almeno 30 giorni da dare alla I risultati conseguiti nei laboratori deIl'I.R.C.C.S.-C.R.O.B.di Rionero in Vulture, nell'ambito della attività di ricerca oggetto del presente accordo, saranno di proprietà esclusivadell'Istituto stesso.
Ogni parte rimane unica proprietaria delle conoscenze brevettate e non, che la stessa dimostri di possedere precedentemente ali' entrata in vigore della presente scrittura o che la stessa possieda o possiederà per altro titolo.
Articolo 8
Segretezzae tutela della riservatezza
Il personale incaricato si impegna a mantenere il segreto e a non dare informazioni o comunicazioni relative all'attività svolta o di cui sia venuto a conoscenza a causa della stessa. la violazione di tale obbligo può costituire causa di recesso da parte di ciascuno dei contraenti.
le parti si impegnano a mantenere la massima riservatezza e a non fornire informazioni o comunicazioni relative all'attività svolta o fatti di cui siano venuti a conoscenza in dipendenza dell'esecuzione del presente contratto attenendosi alle disposizioni vigenti in materia ed ai principi di deontologia professionale. Tale obbligo persisterà anche successivamente alla cessazione di efficacia, per qualsiasi causa,del presente contratto.
le parti, qualora riscontrino la violazione dei suddetti obblighi, potranno procedere, ai sensi e per gli effetti dell' Articolo 1456 c.c., alla risoluzione del presente contratto con diritto al risarcimento del danno.
4
LA PROF.SSACLAUDIA PICCOLI IL DIRETTOREGENERALE DELL'I.R.C.C.S.-C.R.O.B.
Dott. Giuseppe Nicolò CUGNO
Il presente atto, che si compone di 6 pagine più allegato di pagine 9, che vengono letti ed approvati dalle Parti che li dichiarano pienamente conformi alle loro volontà.
Allegato:
nota n.20170000055del 2.05.2017 contenente la descrizione del progetto.
letto, approvato e sottoscritto.
Art. 13
Spesedi registrazione
Il presente atto
è
soggetto a registrazione solo in caso d'uso ai sensi del disposto dell'art. 1 lettera b) della Tariffa - parte seconda - di cui al D.P.R. n. 131 del 26 aprile 1986.Tutti gli oneri fiscali derivanti dal presente contratto e le spese di bollo sono a carico del Committente.
Art. 11 Controversie
L'IRCCSCROBe la Prof.ssa Claudia Piccoli concordano di definire amichevolmente qualsiasi controversia dovesse sorgere dalla interpretazione o applicazione del presente atto.
Qualora non fosse possibile raggiungere tale accordo,
il
Foro competente a dirimere la controversia sarà in via esclusiva quello di Potenza.Art. 12
Disposizione di chiusura
Per tutto quanto non espressamente previsto dal presente contratto si rinvia alle norme del Codice civile.
controparte; in tal caso sono fatte salve le spese già sostenute e gli impegni assunti, alla data di accettazione del recesso.
5
come sai, i contratti di collaborazione con due dei Tutor Universitari dei Laboratori di Ricerca dell'Istituto (Prof. Del vecchio e Prof.ssa Piccoli) sono scaduti da tempo. Il lavoro da loro svolto è stato utile e si è tradotto in un significativo contributo alla produzione scientifica e alle attivita' dei nostri Ricercatori. Non essendovi attualmente, per quanto io possa essere a conoscenza, la
possibilita' di acquisire Ricercatori esperti e strutturati che svolgano stabilmente la necessaria attivita' di coordinamento e di ulteriore sviluppo di alcuni dei gruppi di ricerca preclinica che si sono formati in questi anni in Istituto, credo sia opportuno che si proceda alla formalizzazione di una nuova collaborazione biennale, alle stesse condizioni precedenti, con il Prof. Del Vecchio e la Prof.ssa Piccoli.
In aggiunta, come gia' condiviso con te nei mesi scorsi, l'apertura in Istituto di un importante campo di ricerca traslazionale come quello delle cellule staminali e la necessita' di implementare gli esperimenti in vivo su modelli animali avviati nell'ultimo anno renderebbe quanto mai utile la formalizzazione di una nuova collaborazione con Geppino Falco, Professore Associato presso
l'Universita' di Napoli, esperto di biologia delle cellule staminali e stretto Collaboratore di BIOGEM, prestigioso Istituto di ricerca gia' in convenzione con il CROB e dotato di un
attrezzatissimo stabulario. Tra l'altro il Prof. Falco, con il quale abbiamo da circa un anno avviato una proficua collaborazione scientifica gia' esitata in pubblicazioni comuni, ha particolare
esperienza nella stesura di progetti di ricerca competitivi che prevedono grant nazionali e
internazionali, cosa che ci sarebbe molto utile per quanto attiene, in particolare, il prossimo bando per la Ricerca Finalizzata.
Gentile Direttore, AI Direttore Generale IRCCS CROB
Sede
20
Rionero in Vulture, 2.1.2017
IL DIRETTORE SCIENTIFICO DR. PELLEGRINO MUSTO
IRCCS CROB
DIREZIONE SCIENTIFICA
CENTRO DI RIFERIMENTO ONCOLOGICO DI BASILICATA
Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico Rionero in Vulture (Pz)
~--~ ...
Pellegrino Musto Direttore Scientifico
IRCCS-CROB
Un cordiale saluto,
Allego, pertanto, i nuovi progetti elaborati dal Prof. Del Vecchio e dalla Prof.ssa Piccoli per il prossimo biennio, nonche' la proposta del Prof. Falco, associata al suo CV.
Confido che si possa rapidamente procedere con la formalizzazione di queste collaborazioni.
E' ormai noto che le cellule tumorali non agiscono da sole nella formazione del tumore ma sono in grado di intrecciare rapporti stretti con le cellule del microambiente. Oa molti anni sono oggetto di studio i rapporti fra obesità e tumori; è stata infatti documentata l'associazione fra incremento dell'Indice di Massa Corporea (IMC o BMI), il rischio di sviluppare un tumore maligno e la mortalità da cancro. In campo oncologico l'obesità si accompagna al rischio di numerosi tumori e ha anche un effetto negativo sui risultati del trattamento e sulla soprawivenza come osservato in particolare nei tumori della mammella.
Esaminando i dati oggi a disposizione risulta che l'obesità. è tra le principali cause di mutazione dei geni ed in modo particolare dell'epigenoma, cioè il complesso delle proteine che ne regolano l'espressione (da notare che l'epigenoma è particolarmente sensibile allo stile di vita, ai fattori ambientali e al tempo di esposizione ad essi). I meccanismi con cui l'obesità manifesta azioni negative che aumentano il rischio neoplastico includono il sistema ormonale ed in particolare l'iperinsulinemia cronica, l'IGF-1, le adipochine, gli steroidi sessuali (ad es. l'eccesso di estrogeni in post menopausa), gli effetti diretti o indiretti sui regolatori della crescita tumorale (mTOR), l'infiammazione cronica di basso grado. Numerose evidenze sperimentali indicano che le alterazioni metaboliche, e in particolare la malattia diabetica di tipo 2, sono associate ad un aumento del rischio di incidenza e di mortalità per un certo numero di tumori sito-specifici (Harding JL et al., 2014). Il diabete di tipo 2 (T20) è associato ad un aumentato rischio di tumore della mammella in post-menopausa, del colon-retto, dell'endometrio, del fegato e del pancreas, e illinfoma non- Hodgkin. Il diabete è anche associato con la morte prematura da tumore della mammella, fegato, pancreas, dell'ovaio, del colon-retto, del polmone e della vescica (Shi Y & Hu FB, 2014). Inoltre, studi retrospettivi suggeriscono che lo stato diabetico può favorire un fenotipo tumorale più aggressivo ed una scarsa risposta al trattamento (Khandekar MJ et al., 2011). Il T20 è caratterizzato da iperglicemia cronica dovuta al deficit di insulina e a insulino-resistenza (Aronson, 2008). Il glucosio potrebbe essere un mediatore rilevante nella complessità delle interazioni tra diabete, il trattamento del diabete, il cancro e il trattamento del cancro.
Infatti, numerose evidenze sperimentali mostrano che l'iperglicemia è associata a prognosi infausta e aumento della mortalità per cancro, influenzando anche la risposta alla terapia (Richardson LC& Pollack LA, 2005;. Lupo et al, 2005). Pertanto, l'aumento della concentrazione di glucosio può, direttamente o indirettamente, influenzare il fenotipo della cellula tumorale. Oltre ad agire sulle cellule tumorali, il glucosio può influenzare cellule circostanti e cellule lontane, che a loro volta possono interferire con la risposta ai farmaci antitumorali. La comunicazione bidirezionale tra le cellule e il loro microambiente è fondamentale
BACKGROUND
Diabete, obesità e cancro: analisi del ruolo del microambiente nello sviluppo e progressione del carcinoma mammario
PROF. CLAUDIA PICCOLI
PROPOSTA PROGETTUALE eROB
2017-2019
sia per la normale omeostasi tissutale che per la crescita cellule tumorali. In particolare, le interazioni tra le cellule tumorali e lo stroma associato rappresentano un rapporto potente che influenza l'inizio della malattia, la progressione e la prognosi del paziente (Quail DF & Joyce JA, 2013). Nel cancro, le interazioni intercellulari coordinate presenti nei tessuti adulti normali sono interrotte in quanto il tumore acquisisce la capacità di eludere cronicamente quei segnali fisiologici provenienti dal microambiente e, a sua volta, il microambiente evolve accogliendo e favorendo la crescita del tumore (Bissell MJ & Hines WC, 2011). Il cancro della mammella cresce e metastatizza ospitato in un microambiente costituito prevalentemente da adipociti (Calle EE&KaaksR. 2004). Gli Adipociti e i loro precursori circondano le cellule tumorali e possono contribuire alla interazione cellula-cellula epiteliale duttale stromale all'interno del microambiente mammario (Iyengar P et al., 2003). Il ruolo del tessuto adiposo (TA), e in maniera più specifica degli adipociti, nell' iniziazione tumorale, crescita e metastasi, rappresenta un'area relativamente nuova di indagine. ATè stato tradizionalmente considerato come un isolante e il sito di accumulo di energia con funzione di supporto, mobilizzato inseguito a specifiche esigenze energetiche. Tuttavia, dopo la scoperta della leptina nel 1994, il ruolo tradizionale di AT si è evoluto ad un organo endocrino pienamente funzionante, in grado di regolare l'energia sistemica e l'omeostasi metabolica attraverso un complesso network di segnali endocrini, paracrini e autocrini (Nieman KM et al. 2013;. Poulos SPet al, 2010). Il tessuto adiposo e in modo particolare quello viscerale è, pertanto, da considerare un organo metabolicamente attivo, vero "organo endocrino", capace di produrre ormoni denominati Adipochine o Adipo(cito)chine. I più studiati in relazione agli eventi tumorali sono Leptina e Adiponectina. La Leptina è una citochina prodotta dagli adipociti. Inizialmente èstata considerata un regolatore dell'appetito che manda al cervello (regione ipotalamica) un segnale di sazietà. In seguito, sono emerse peculiari caratteristiche per le quali assume un ruolo nella tumorigenesi. La leptina ècorrelata con l'adiposità (incrementa il volume della massa grassa) ed ha un ruolo nella trascrizione dell'enzima aromatasi, importante per la sintesi degli estrogeni. La Leptina amplifica il segnale estrogenico che, nella post-menopausa, ha azione pro-tumorale per la mammella determinando una interazione fra cellule neoplastiche ed il microambiente tumorale (soprattutto cellule del sistema immunitario e CAF- Cancer Associated Fibroblasts che giuocano un ruolo di primo piano nella progressione tumorale). A livello del microambiente tumorale la leptina stimola la crescita, la motilità e l'invasività delle cellule tumorali. Queste a loro volta producono una serie di fattori di crescita che stimolano la proliferazione e la migrazione dei CAF e la successiva produzione di leptina amplificando il fenomeno. La leptina esercita la sua azione attraverso il recettore Ob-R (membro della famiglia dei recettori delle citochine) che può attivare le vie di segnale STAT3 e ERK. Inoltre, regola l'ematopoiesi, l'angiogenesi, la proliferazione e l'invasione cellulare. La leptina avolge anche un'azione favorente l'escape immunologico della cellula tumorale riducendo la funzione delle cellule Natural Killer (NK) che rappresentano la prima difesa dell'organismo nei confronti di infezioni e di affezioni tumorali.
Soggetti obesi presentano una riduzione del numero di cellule NK che risultano ulteriormente ridotte dal fumo di tabacco (O' Shea, et. al. Natural Killer cells in obesity : (...). PLoS ONE. 2010). Il digiuno e la restrizione calorica riducono i livelli di leptina circolante. L'Adiponectina, secreta in misura prevalente dal tessuto adiposo bianco, a differenza della leptina, è inversamente correlata con l'obesità ed il rischio neoplastico. E' coinvolta nel metabolismo del glucosio e degli acidi grassi, nella regolazione insulinica e nella resistenza insulinica; aumenta l'ossidazione degli acidi grassi, riduce la sintesi del glucosio nel fegato e migliora la sensibilità all'insulina; ha effetti antinfiammatori e antiproliferativi ed antagonizza l'insulino- resistenza. Riduce la risposta infiammatoria sopprimendo l'espressione di TNF-alfa, IL-G,ed altre citochine e incrementa la funzione delle cellule NK. In conclusione, non sembra essere la quantità di tessuto adiposo il
saggio di proliferazione cellulare mediante test colorimetrico Attività dei complessi della catena respiratoria e dosaggio dell'ATP Attività respiratoria e attività glicolitica mediante tecnologia Seahorse
Tre linee cellulari derivate da carcinoma della mammella (ER+,triple negative, HER+)saranno utilizzate al fine di comprendere come la concentrazione di glucosio possa modificare la proliferazione cellulare e la sensibilità alla chemioterapia. Pertanto, le cellule, coltivate in presenza di alto e basso glucosio saranno sottoposte alle seguenti analisi:
TASK l: ANALISI DElLE ALTERAZIONI METABOLICHENELLO SVILUPPO DElLA CELLULATUMORALE E NELL'INSORGENZADElLA FARMACORESISTENZA.
DISEGNO SPERIMENTALE
Comprendere come le perturbazioni metaboliche e il microambiente tumorale (tessuto adiposo) possano influenzare, direttamente o indirettamente, lo sviluppo della cellula neoplastica e la risposta alle terapie rappresenta una sfida di fondamentale importanza per identificare nuovi biomarcatori e adottare, così, strategie terapeutiche mirate.
SCOPO DELLO STUDIO
parametro determinante la progressione e le recidive del tumore, ma piuttosto la qualità del tessuto adiposo circostante il tumore. All'interno del TA, sono presenti le cellule staminali mesenchimali localizzate in nicchie perivascolari (frazione vascolare stromali - SVF): partecipano al
turnover
cellulare e alla rete vascolare utile al tropismo del tessuto adiposo (Zuk PA et al., 2002). Il tessuto adiposo può contribuire al fenotipo tumorale sia agendo come riserva energetica per le cellule tu morali in esso immerse, sia tramite la secrezione di molecole segnale come adipochine, citochine proinfiammatorie, chemochine, fattori di crescita, ormoni, fattori pro-angiogenici e costituenti della matrice extracellulare (parco J et al., 2014).Tuttavia, quasi tutti i fattori rilasciati dagli adipociti possono essere considerati come fattori che contribuiscono all'insorgenza e / o alla progressione del cancro. Gli adipociti rispondono alle richieste metaboliche attraverso una complessa rete di segnali (Rajala MW & Scherer PE, 2003; Frùhbeck G et al., 2001). Alterazioni metaboliche, come l'obesità e diabete tipo 2, causano alterazioni degli adipociti determinando una produzione di adipochine squilibrata. Per esempio, gli acidi grassi e il glucosio modificano la capacità di rilascio di molecole segnale da parte degli adipociti aumentando la loro capacità di indurre la proliferazione delle cellule tumorali di mammella (D'Esposito V et al, 2012;. Lin Y et al., 2005).
Tuttavia, se i fattori di derivazione adipocitaria siano direttamente coinvolti nella risposta agli agenti antineoplastici è ancora oggetto di studio. Anche se il tumore alla mammella è la forma di cancro più comune nelle donne (Youlden DR et al., 2012), la farmacoresistenza rappresenta ancora un problema rilevante ed è ormai chiaro che il microambiente tumorale svolge un ruolo determinante nella risposta delle cellule tumorali ai farmaci anti neoplastici. Queste osservazioni enfatizzano la necessità di esplorare più in profondità ilruolo degli adipociti associati al tumore e la loro relazione con le cellule del sistema immunitario, nonchéilruolo della deprivazione di glucosio e del metabolismo nel crosstalk adipociti-CAF- cellule tumorali.
La realizzazione delle attività del progetto porterà alla identificazione di profili di geni glucosio dipendenti nelle cellule di carcinoma mammario e di proteine secretorie regolate dal glucosio negli adipociti, che a loro volta regolano la risposta ai farmaci anti-cancro. Lo studio dettagliato delle relazioni intercorrenti fra i due tipi cellulari porterà ad una più approfondita comprensione delle interazioni tra cancro e microambiente e farà luce sulle interazioni tra malattie metaboliche e le malattie neoplastiche.
RISULTATI ATTESI
La purificazione di microvescicole prodotte dai due tipi cellulari oggetto dello studio, risulta oggi di estremo interesse proprio per i molteplici ruoli da queste svolte nel favorire la progressione tumorale. E' noto che le microvescicole fungono da carriers di molteplici fattori (proteine, acidi nucleici, fattori proangiogenici) il cui ruolo, in oncologia, non èancora pienamente compreso. Recentemente, nel nostro laboratorio, abbiamo dimostrato la presenza, nelle microvescicole, di specifiche proteine mitocondriali che potrebbero essere così veicolate da una cellula all'altra conferendo particolari caratteristiche metaboliche. L'analisi del pattern proteico contenuto nelle microvescicole e delle sue alterazioni in presenza di alte e basse concentrazioni di glucosio fornirà elementi utili alla comprensione dei meccanismi favorenti la progressione tumorale e la risposta ai farmaci.
TASK3 CARATIERIZZAZIONE DElLE MICROVESCICOLERILASCIATE DALLE CElLULE TUMORALI DI CARCINOMAMAMMARIO E DALLECELLULESTAMINALI MESENCHIMALI
AI fine di chiarire il ruolo degli adipociti nella progressione tumorale e nella resistenza ai farmaci, saranno allestite co-culture utilizzando 2 modelli: cellule tumorali di carcinoma mammario e adipociti maturi e cellule tumorali e cellule staminali mesenchimali. Inoltre, saranno effettuati esperimenti anche utilizzando i mezzi condizionati. Cellule tumorali di carcinoma mammario, cellule mesenchimali e adipociti maturi saranno sottoposti alla caratterizzazione del fenotipo metabolico e a test di proliferazione e morte cellulare. Infine, dato il ruolo ormai noto delle cellule staminali tumorali nello sviluppo della farmacoresistenza, particolare attenzione sarà rivolta anche al comportamento e alle caratteristiche metaboliche di questo tipo cellulare.
TASK 2: ANALISIDEI FATIORI, GLUCOSIODIPENDENTI,RILASCIATIDAGLIADIPOCITI,RESPONSABILIDElLA FARMACO-RESISTENZA
analisi dei trascritti e delle proteine di espressione caratterizzanti le cellule staminali mediante PCR quantitativa e citofluorimetria
analisi delle specie reattive dell'ossigeno
analisi morfo-funzionale mitocondriale mediante microscopia confocale analisi dell'apoptosi mediante citofluorimetria
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Il presente documento è protocollato dal mittente con numero: 2017-UNFGCLE-0018002 Da:
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protocollo@cert.unifg.it venerdì 30 giugno 201711:41 irccs.crob@cert.ruparbasilicata.it
Autorizzazione allo svolgimento di incarico professionale extra-universitario ai sensi dell'art. 6 comma 10 della legge 240/2010 "Nuovo regime delle incompatibilità dei professori e dei ricercatori a tempo pieno" - Regolamento per la disciplina dello svol
Segnatura.xml;Piccoli IRCCS-CROB.giugno 2017_signed.pdf; PICCOUmodello anagrafe prestazioni.pdf
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ircis.crob
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C.A.P.:71122-Città: Foggia-Nazione:Italia Telefono:+390881 338379153213531366 E-maH:gestionepersonaifKJocenfB@unilg.#
Sito internet: www.unifg.it:
Il suddetto incarico, commissionato da I.R.C.C.S. - C.R.O.B. di Rionero in Vulture, sarà svolto nell'arco temporale di due anni, estendibili a tre, a decorrere dalla sottoscrizione del contratto di collaborazione, per un impegno di circa 25 presenze annue e un compenso previsto pari ad € 20.000,00, oltre al rimborso delle spese di viaggio.
• Coordinamento delle attività per la realizzazione del seguente progetto di ricerca:
"Diabete, obesità e cancro: analisi del ruolo del microambiente nello sviluppo e progressione del carcinoma mammario".
Si comunica che, preso atto della nota prot. n. 16052-V11/4del 09.06.2017, tenuto conto del parere espresso dal Consiglio di Dipartimento nella seduta del 23.05.2017, e dalla commissione senatoriaie costituita con D.R. n. 664/2017 del 01.06.2017, nella seduta del 20.06.2017, ai sensi dell'art. 6, comma 10,della L. 240/2010 e degli artt. 5 e 7 del Regolamento di cui all'oggetto, si accoglie la Sua richiesta di espletamento del seguente incarico retribuito, a condizione che Lei adempia ai doveri d'ufficio ed agli obblighi derivanti da altri incarichi eventualmente già conferiti da quest'Amministrazione:
Oggetto: Autorizzazione allo svolgimento di incarico professionale extra-universitario ai sensi dell'art. 6 comma 10 della legge 240/2010 "Nuovo regime delle incompatibilità dei professori e dei ricercatori a tempo pieno" - Regolamento per la disciplina dello svolgimento di incarichi non compresi nei compiti e doveri d'ufficio da parte dei docenti dell'Università di Foggia" (emanato con D.R. n. n.618-2017 del 25.05.2017).
AI Direttore del Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale direttore.medicinaclinica@unifg.it e, p.c. I.R.C.C.S.- C.R.O.B.
Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico
Via Padre Pio, 1
85028 Rionero in Vulture (PZ)
PEC: irccs.crob@cert.ruparbasilicata.it Alla prof.ssa Claudia PICCOLI
claudia.piccoli@unifg.it
Dipartimentodi Medicina Clinica e Sperimentale
ServIzio Reclutamento e Gestione Personale Docente Dott.ssa Giselda Aorio
Area Risorse Umane Sig. Vincenzo Costantini Il Direttore Generale Dott.ssa Teresa Romei
Foggia Il, _
Pro!.n. - 2017
UNIVERSITÀ DI FOGGIA
Il
2/2
indirizzo: Via Gramsci. 89/91
C.A.P.: 71122 - CiHà:Foggia - Nazione:Italia Telefono: +39 0881 338379/532/353/366 E-mail:gestionepersonaledocente@uni(Q.it SUo internet: www.unilg.it;
Firma digitale ai sensi dell'art. 21 del D.Lgs. n. 82/2005 RICCI MAURIZIO
30.06.2017 10:08:54 CEST
",
Il Rettore (Prot. Maurizio Ricci)
Si ricorda che, ai sensi del D. Lgs. n.165/2001, così come modificato dalla legge 190/2012, i soggetti pubblici o privati che conferiscono incarichi retribuiti a dipendenti pubblici sono tenuti a comunicare alle amministrazioni di appartenenza i dati relativi ai compensi erogati. A tal fine si allega - per l'ente committente - il modello contenente tutte le informazioni necessarie per ottemperare agli obblighi derivanti dalla citata normativa, con preghiera di restituirlo a questa Amministrazione entro 15 giorni dalla liquidazione del compenso.
Indirizzo: Via Gramsci, 89/91 C.A.P.: 71122 - Foggia - Italia Telefono: +390881 338374/353/532/366 Fax:+39 0881338400
E-mail oestionepersonaledoceote@unjlg.it Sito internet: www.unilg.it;
(timbro e firma)
compenso liquidato nell'anno pari ad €. _
natura e oggetto dell'incarico _
codice fiscale del committente _
data e protocollo autorizzazione committente _
Nominativo del dipendente cui
è
stato conferito l'incarico retribuito _ AI Magnifico RettoreUniversità degli Studi di Foggia Università diFoggia
l'incarico svolto
stato
è
quale il
durante temporale
arco
~ l 5 1O -
. .- 3 1 f1GO, 2017 31 flGO.2017
Rionero in Vulture
La stessa, ove non assoggettata al controllo regionale e ove non sia stata dichiarata immediatamente eseguibile, diviene esecutiva, ai sensi dell'art.ll, commall e dell'art.44 comma 8 della L.R.n.39/2001, decorsi cinque giorni consecutivi dalla sua pubblicazione.
Si certifica che la presente deliberazione è pubblicata all'albo pretorio informatico dell'Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico CROBdi Rionero in Vulture e che vi rimarrà per cinque giorni consecutivi. Gli allegati cartacei sono disponibili per l'eventuale consultazione agli atti di ufficio.
CERTIFICATO DI PUBBLICAZIONE
• Il presente atto è trasmesso per l'imputazione dei conseguenti costi aIl'U.O.C. Gestione Economico Finanziaria e aIl'U.O.. Controllo di Gestione
DIRETTORE SA Dott. Sergi DIRETTORE S
C.R. O. B.
REGIONE BASILICATA Rionero in Vulture (PZ)
CENTRO DI RIFERIMENTO ONCOlOGICO DELLA BASILICATA
Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico
lo R.C.C.S.
