Società Italiana di Medicina di Emergenza ed Urgenza Pediatrica
Utilizzo
dei corticosteroidi inalatori nelle malattie respiratorie dell’età pediatrica:
uno studio italiano basato su questionario
Cristiana Indolfi
Alfredo Diana, Francesca Fiori Nastro, Michele Iafusco, Roberta Gammella, Roberta Naddei, Francesca Orlando,
Maria Laura Pennacchio, Flavio Quarantiello, Clotilde Ciampa,
Background
Le malattie respiratorie allergiche rappresentano un problema significativo in età pediatrica con una prevalenza di riniti allergiche in circa il 5-15% dei bambini di età compresa tra 6 e 14 anni, di asma in circa il 9.3% dei bambini ed il 10.3% degli adolescenti. Pertanto non è sorprendente che i farmaci per il trattamento di tali patologie costituiscano la categoria più prescritta dai Pediatri:
in una lista dei primi 20 farmaci più prescritti vi sono 5 corticosteroidi inalatori.
La prescrizione di questi ultimi se da un lato evita la somministrazione di corticosteroidi per via sistemica dall’altro rappresenta comunque una ripetuta e prolungata esposizione a farmaci corticosteroidei.
In rapporto a tali considerazioni gli Autori hanno avviato uno studio basato su un questionario per valutare nelle varie condizioni cliniche di malattie respiratorie quali farmaci, e nello specifico i corticosteroidi inalatori, erano utilizzati dai Pediatri italiani.
Materiali e Metodi
Uno studio cross-sezionale e osservazionale è stato condotto tramite un questionario dal 1 ottobre 2018 al 31 gennaio 2019 tra i Pediatri iscritti alla Società Italiana di Pediatria (SIP). Il questionario era anonimo ed erano richieste solo età, sesso, area geografica di attività e settore lavorativo (Pediatra di famiglia, Oospedaliero, Universitario, libera attività). Le malattie respiratorie principali considerate erano laringiti, riniti allergiche, asma e wheezing prescolare. Nel questionario erano citati solo i farmaci e le molecole più comunemente utilizzate.
Marzo 2021
Risultati
Un totale di 1002 questionari sono stati restituiti compilati e di essi il 64.9% era compilato da donne. La maggior parte dei questionari erano inviati da Pediatri di famiglia (39.1%) e Pediatri ospedalieri (38.7%) mentre solo il 16.4% da Pediatri con attività libera ed in minima percentuale da Pediatri universitari (3.1%). I partecipanti erano distribuiti su tutto il territorio nazionale e tutte le regioni erano rappresentate.
Nelle riniti allergiche con prevalente componente secretoria i Pediatri hanno mostrato una chiara preferenza per l’utilizzo di antistaminici per via orale (60.6%) rispetto ai corticosteroidi inalatori (14.4%) o all’associazione di entrambi i farmaci (19.2%).
Di converso nelle riniti allergiche con prevalente componente ostruttiva il 64.8%
dei partecipanti preferiva l’impiego dei corticosteroidi inalatori all’uso degli antistaminici orali (8%). La combinazione di entrambi era utilizzata nel 24.5%
dei pediatri.
Rispetto alle molecole, quelle più utilizzate risultavano essere il mometasone (50.7%) e la budesonide (45.3%). Negli episodi di asma bronchiale i Pediatri distinguevano tra episodi infrequenti (meno di due volte a settimana) e frequenti (più di due volte) preferendo nella prima evenienza un non utilizzo dei corticosteroidi nel 54.1% delle risposte ma un quasi unanimità nell’utilizzo di essi nella seconda evenienza (67.4% a basse dosi e 31% ad alte dosi).
La molecola più utilizzata nella terapia di mantenimento risultava essere il fluticasone nel 72.8% dei casi.
Rispetto ai tempi di rivalutazione del paziente in corso di mantenimento il 48%
dei Pediatri rispondeva di ricontrollare il paziente a 1 mese, il 23% a 2 mesi ed il 29% a 3 mesi. Per i ricorrenti episodi di wheezing prescolare il 48.8% dei Pediatri trattavano l’episodio acuto ed il 51.2% riferiva di scegliere una terapia di controllo degli episodi. In quest’ultima evenienza il 38.9% degli intervistati utilizzava solo corticosteroidi inalatori mentre il 32.5% li utilizzava in associazione ad antileucotrieni.
Discussione
Questo studio conferma che anche in Italia, in accordo con le linee guida internazionali, gli antistaminici orali vengono utilizzati prevalentemente nelle riniti allergiche con componente secretoria.
Nell’asma e nelle sue ricorrenze circa la metà dei pediatri non utilizza corticosteroidi inalatori mentre circa il 67% degli intervistati preferisce utilizzare basse dosi di corticosteroidi nell’asma persistente.
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Altro dato interessante riguarda la frequenza dei controlli: più del 45% dei pediatri intervistati dichiara il controllo ad un mese mentre la maggior parte delle linee guida consigliano controlli a 3 mesi. Probabilmente questo dato è legato alla maggiore percentuale di Pediatri di famiglia presenti nello studio. Nel caso di wheezing prescolare dalle risposte emerge che una strategia ottimale di comportamento non è stata ancora ben identificata.
Questo studio ha indubbiamente alcune limitazioni:
1) la scarsa numerosità di Pediatri Universitari che rappresentano la maggior parte dei pneumologi pediatri italiani, dato che potrebbe sottostimare la buona pratica clinica in Italia nell’utilizzo dei corticosteroidi inalatori.
2) la non possibilità di conferma dei criteri diagnostici utilizzati nel campione di studio.
3) in alcune regioni più piccole la percentuale di risposte è stata esigua.
4) la semplicità del questionario utilizzato nell’ottica di ottenere il maggior numero di risposte.
In conclusione i dati che si evincono da questo studio suggeriscono che la prescrizione di corticosteroidi in Italia dovrebbe essere migliorata, soprattutto nel trattamento dell’asma.
Cerimoniale G., Becherucci P., Maria Carmen Verga,
Giuseppe Di Mauro, Luciana Indinnimeo, Alberto Villani, Mariangela Tosca,
Gian Luigi Marseglia, Marzia Duse, Paolo Biasci,
Mattia Doria, Diego Peroni, Giorgio Piacentini, Maria Di Cicco, Gabriella Pozzobon, Riccardo Lubrano
Inhaled corticosteroids use in childhood respiratory diseases: an italian survey on pediatricians' prescription habits
Ital J Pediatr 15;47 (1): 34, 2021 Leggi l’articolo (Free)
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DISCUSSIONE
Sindrome colinergica
L’acetilcolina è il neurotrasmettitore responsabile della trasmissione colinergica tramite interazione sulle fibre parasimpatiche sia a livello a centrale che periferico. A seconda del recettore interessato, le azioni sono definite di tipo muscarinico (organi viscerali) e nicotinico (SNC e muscoli). La sindrome colinergica è l’insieme delle manifestazioni cliniche determinate da iperstimolazione dei recettori colinergici (Nicotinici e Muscarinici) per la presenza di quantità eccessive di Acetil-Colina o di molecole affini ( Muscarina etc).
Sindrome anticolinergica
È data dall’insieme delle manifestazioni cliniche determinate dal blocco dei recettori colinergici (Nicotinici e Muscarinici) da parte di molecole antagoniste dell’Acetil-Colina (atropina etc.) e molecole affini (scopolamina etc.).
Clinicamente avremo un quadro di attivazione del sistema simpatico.
Tabella 1: Manifestazioni cliniche delle Sindromi Anticolinergica e Colinergica SINDROME ANTICOLINERGICA SINDROME COLINERGICA MIDRIASI E SECCHEZZA OCULARE MIOSI E LACRIMAZIONE
TACHICARDIA IPERTENSIONE
ARTERIOSA
BRADICARDIA IPOTENSIONE
ARTERIOSA
RALLENTATO TRANSITO, STIPSI DIARREA, NAUSEA, VOMITO,
IPERPERISTALSI
RITENZIONE URINARIA POLLACHIURIA, INCONTINENZA
URINARIA
IPO/IPERTONO OPISTOTONO ASTENIA, FASCICOLAZIONI, PARALISI FLACCIDA
CUTE SECCA ED ARROSSATA,
IPERTERMIA, SECCHEZZA DELLE FAUCI
SCIALORREA, SUDORAZIONE PROFUSA, TENDENZA ALL’IPOTERMIA
CONFUSIONE, PERDITA DI MEMORIA, REAZIONI EXTRAPIRAMIDALI, COMA
CEFALEA CONVULSIONI COMA
Tabella 2: Cause della Sindrome Anticolinergica e Colinergica
SINDROME ANTICOLINERGICA SINDROME COLINERGICA - ATROPINA
- CARBAMAZEPINA
- ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI
-STRAMONI UTILIZZATI NELL’ABUSO:
ATROPA BELLADONNA, DATURA STRAMONIUM
-INSETTICIDI: ORGANOFOSFORICI E CARBAMATI
- AGENTI NERVINI
- FARMACI PER MIASTENIA:
FISOSTIGMINA
- FARMACI PER ALZHEIMER: DONEZEPIL -AGONISTI ACETILCOLINA:PILOCARPINA E BETANECOLO
- FUNGHI: INOCYBE E CITOCYBE
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TRATTAMENTO GENERALE:
Decontaminazione gastrica con gastrolusi+carbone vegetale attivato a 1-2 gr./kg.
TERAPIA DI SOSTEGNO:
• Monitoraggio Cardio-Respiratorio
• Accesso Venoso
• Sondino NG
• Monitoraggio temperatura corporea
• Depressione Polmonare: Ventilazione assistita
• Tachiaritmie: antiaritmici (es. Adenosina)
• Ipotensione: plasma expanders
• Convulsioni: anticonvulsivanti (es. lorazepam)
• Ipertermia: paracetamolo i.v./mezzi fisici TERAPIA ANTIDOTICA:
• FISOSTIGMINA
Antidoto utilizzato nella sindrome anticolinergica. Agisce come inibitore reversibile dell’acetilcolinesterasi a livello della placca neuromuscolare, dei gangli paravertebrali e del SNC riducendo l’idrolisi di acetilcolina e ripristinando quindi la conduzione colinergica. E’ efficace ed essenziale nelle intossicazione da atropina e derivati. La sua utilità è invece discussa nelle intossicazioni miste (anche se con SAC, come antidepressivi triciclici, antiistaminici, ecc.). A livello centrale rende reversibile il coma, delirio, allucinazioni, convulsioni e gli effetti extrapiramidali della SAC. A livello periferico risulta invece meno efficace contrastando solo parzialmente tachicardia, ileo, iperpiressia, ritenzione urinaria, vasodilatazione periferica, e la diminuzione delle secrezioni cutanee e mucose; la midriasi può persistere anche per 2 o più giorni.
La dose iniziale di 0,5-2 mg per via endovenosa lenta (nei bambini: 0,02- 0,06 mg/kg) può essere ripetuta dopo 5-10 minuti se non si ottiene l’effetto desiderato (fino a un massimo di 4 mg in 1/2 ora nell’adulto e 2 mg in 1/2 ora nel bambino). L’effetto clinico, tuttavia, è di breve durata (20-60 minuti) e possono essere necessarie somministrazioni ripetute.
Considerando la possibilità importanti effetti collaterali (convulsioni, crisi colinergiche, midriasi, ileo paralitico, ritenzione urinaria, bradiaritmie e asistolia, ipotensione, tachicardia ventricolare, fibrillazione atriale), alcuni autori ne raccomandano l’uso solo in caso di (I) allucinazioni e agitazione che possano determinare grave autolesionismo, (II) aritmie sopraventricolari con instabilità emodinamica, (III) presenza di convulsioni insensibili ai normali trattamenti anticonvulsivanti, (IV) aritmie ventricolari insensibili a lidocaina e fenitoina .
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Le controindicazioni relative all’uso del farmaco sono rappresentate da asma, gangrene, malattie cardiovascolari e ostruzione meccanica del tratto gastroenterico o urinario. Gli effetti collaterali o tossici indotti dalla terapia antidotica sono contrastabili dall’atropina alla dose di 0,5-1,5 volte il dosaggio di fisostigmina somministrato.
• ATROPINA
Antidoto utilizzato nella sindrome colinergica. Agisce come antagonista competitivo per il legame con i recettori muscarinici dell’acetilcolina.
La dose di atropina è di 0.02 mg/Kg/iv fino a max 0,5 mg/Kg (fino a un massimo di 3 mg). Per atropinizzazione ripetere ogni 5-10 min con il raddoppio della dose.
SINDROME SEROTONINERGICA
La sindrome serotoninergica è una sindrome iatrogena, potenzialmente letale, che può verificarsi in seguito a una involontaria overdose o all’uso ricreativo di alcuni farmaci. Tale sindrome è la conseguenza di un eccesso di attività serotoninergica a livello del sistema nervoso centrale (SNC) e del sistema nervoso periferico con coinvolgimento dei recettori della serotonina. La complicanza più temibile è l’ipertermia maligna con rigidità muscolare che può portare ad exitus. La diagnosi è clinica e si fonda sulla presenza di 4 criteri maggiori o 3 maggiori più 2 minori.
Tabella 3: manifestazioni cliniche e criteri diagnostici per la sindrome serotoninergica CRITERI DIAGNOSTICI MAGGIORI CRITERI DIAGNOSTICI MINORI
ALTERAZIONI STATO COSCIENZA
AGITAZIONE MIOCLONO BRIVIDI TREMORI RIGIDITA’
IPERREFLESSIA IPERTERMIA SUDORAZIONE
IRREQUIETEZZA INSONNIA
INCOORDINAZIONE MIDRIASI
TACHICARDIA DIARREA DISPNEA
Tabella 4: possibili cause di sindrome serotoninergica
CLASSE FARMACO
ANTIDEPRESSIVI inibitori delle monoaminoossidasi (IMAO);
Antidepressivi triciclici;Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI); Inibitori della ricaptazione della serotonina e noradrenalina;
Bupropione;Nefazodone;Trazodone; Mirtazapina.
OPPIACEI Petidina;Tramadolo; Tapentadolo;
Fentanil;Pentazocina;Buprenorfina; Ossicodone;
Idrocodone.
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STIMOLANTI SNC Metilenediossimetanfetamina (MDMA);
Tenanfetamina
(MDA);Fentermina;Dietilpropione;Amfetamina;
Sibutramina; Metilfenidato; Metanfetamina;
Caffeina; Cocaina;Destrometorfano.
AGONISTI 5-HT1 Sumatriptan; Rizatriptan; Naratriptan; Zolmitriptan;
Eletriptan; Almotriptan; Frovatriptan; Avitriptan.
PSICHEDELICI LSD; 5-metossi-diisopropiltriptamina.
ERBE Erba di San Giovanni (Scacciadiavoli); Ruta siriana;Ginseng; noce moscata;Yohimbe.
ALTRI FARMACI Triptofano; L-Dopa;Valproato;
Buspirone;Litio;Linezolid;5-idrossi-triptofano;
Clorfeniramina;
Risperidone;Olanzapina;Ondansetron;Granisetron;
Metoclopramide; Ritonavir.
TRATTAMENTO:
La terapia della Sindrome Serotoninergica è basato sulla decontaminazione gastroenterica e su trattamento supportivo (PALS).In caso di ipertemia maligna si consiglia raffreddamento tramite mezzi fisici e somministrazione di benzodiazepine.
ANTIDEPRESSIVI SSRI (INIBITORI SPECIFICI DELLA RICAPTAZIONE DELLA SEROTONINA) ED INIBITORI DELLE MAO (MONOAMINOOSSIDASI)
L’azione degli Antidepressivi SSRI (es. Fluoxetina , Paroxetina, Sertralina ) si esplica attraverso il blocco selettivo del reuptake della serotonina potenziando quindi l’azione dei neuroni serotoninergici. Gli inibitori selettivi delle MAO (monoaminossidasi) determinano un aumento dei livelli di neurotrasmettitori nello spazio sinaptico, per blocco dell’enzima monoaminoossidasi, deputato al catabolismo delle monoammine. Tale blocco può essere irreversibile (tranilcipromina e selegilina ) o reversibile ( moclobemide). Anche in questo caso l’intossicazione acuta può manifestarsi clinicamente con una Sindrome Serotoninergica.
La terapia, oltre a giovarsi della decontaminazione e dell’impiego di carbone vegetale attivato, è sintomatica (PALS), non essendo disponibile terapia antidotica specifica per entrambi i farmaci.
ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI
L’azione tossica degli Antidepressivi Triciclici può realizzarsi attraverso diversi meccanismi: l’inibizione della ricaptazione di neurotrasmettitori (noradrenalina, dopamina e serotonina), effetto inibitorio sui recettori muscarinici M1 (sindrome anticolinergica), azione inibitoria sui recettori alfa-adrenergici (ipotensione) ed a livello cardiaco blocco dei canali del sodio e del potassio con aumento dei tempi di ripolarizzazione e rischio di aritmie (allungamento del QT e slargamento del QRS).
Da un punto di vista clinico quindi l’intossicazione acuta da antidepressivi triciclici può manifestarsi con Sindrome Anticolinergica Centrale, sindrome serotoninergica, sintomi cardiologici. Il trattamento dell’intossicazione acuta da antidepressivi triciclici prevede: decontaminazione gastroenterica, monitoraggio ECG e pressione arteriosa ed elettroliti sierici.
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SINDROME GABAERGICA
Il sistema GABAergico è il principale sistema inibitorio nella regolazione delle attività del sistema nervoso centrale. L’azione del GABA si esplica mediante legame recettoriale sui recettori GABA-A e GABA-B. In particolar modo l’attivazione del recettore GABA-A produce iperpolarizzazione che determina riduzione dell’eccitabilità neuronale. Diversi farmaci possono agire sul sistema GABAergico come agonisti allosterici (Benzodiazepine, Ciclopirroni, Imidazopirine) o come agonisti puri (Barbiturici).
MANIFESTAZIONI CLINICHE:
• Miosi
• Depressione Respiratoria
• Ipotensione
• Ipotonia-iporeflessia
• Depressione SNC (incoordinazione motoria e linguaggio, letargia fino al coma)
BENZODIAZEPINE
Le benzodiazepine esplicano la loro azione, in seguito a legame col proprio recettore, con un meccanismo di modulazione positivo sulla trasmissione GABAergica. Le benzodiazepine raramente determinano effetti tossici significativi in quanto dotate di elevato indice terapeutico ed ampia sicurezza. Da un punto di vista clinico l’intossicazione acuta da benzodiazepine si manifesta con :depressione del SNC, letargia, iporeflessia ed ipotonia; coesiste frequentemente miosi e sebbene meno frequente può realizzarsi depressione respiratoria. Tale intossicazione può però manifestarsi anche con “effetto paradosso”, determinando quindi eccitazione ed agitazione, soprattutto se concomitante assunzione di alcool etilico. La diagnosi può giovarsi della determinazione delle benzodiazepine su urine (test rapidi qualitativi o dosaggio quantitativo). Il trattamento prevede la decontaminazione gastrica, la somministrazione di carbone vegetale attivato, monitoraggio dei parametri vitali, e in caso di depressione respiratoria, l’utilizzo di Flumazenil, terapia antidotica specifica, con effetto antagonista per il recettore delle benzodiazepine. La dose di Flumazenil è di 0,01-0,02 mg/kg e.v. (massimo 0,2 mg/dose) e può essere ripetuta fino a raggiungere la dose di 0,05mg/kg (massima dose 1 mg). Tale antidoto non andrebbe somministrato se anamnesi positiva per epilessia o episodi convulsivanti di altra natura soprattutto se in trattamento con benzodiazepine.
Tabella 5: manifestazioni cliniche dell’intossicazione acuta da benzodiazepine - letargia, iporeflessia ed ipotonia
- miosi
- meno frequentemente depressione respiratoria
- “effetto paradosso”(eccitazione ed agitazione), soprattutto se concomitante assunzione di alcool etilico
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Tabella 6 : diagnosi e trattamento dell’intossicazione acuta da benzodiazepine
DIAGNOSI: determinazione delle benzodiazepine su urine (test rapidi qualitativi o dosaggio quantitativo)
TERAPIA:
- Decontaminazione + carbone vegetale attivato - monitoraggio saturimetria e pressione arteriosa
- Flumazenil (intossicazione grave): 0,01-0,02 mg/kg e.v. (massimo 0,2 mg/dose) e può essere ripetuta fino a raggiungere la dose di 0,05mg/kg (massima dose 1 mg).
BARBITURICI
I barbiturici esplicano azione farmacologica ipnotica, sedativa ed anticonvulsivante mediante azione agendo sui recettori GABAergici. In base all’emivita possono essere classificabili in 4 gruppi: azione ultrabreve, breve, intermedia e lunga. L’intossicazione acuta si realizza con meccanismo di depressione sul SNC ed apparato cardiovascolare e può manifestarsi clinicamente con diversi livelli di gravità: a) intossicazione lieve : letargia, incoordinazione motoria, atassia e nistagmo; b) intossicazione moderata: sopore fino al coma, iporeflessia e bradipnea ; c) intossicazione grave: areflessia, assenza di risposta agli stimoli dolorosi, bradipnea fino all’apnea, ipotensione e shock. La diagnosi oltre al rilievo clinico-anamnestico si giova anche del dosaggio dei barbuturici su urine e sangue, utile anche ai fini terapeutici, anche se non vi è correlazione diretta tra livelli ematici del farmaco e gravità dell’intossicazione. La terapia prevede la gastrolusi che è utile fino a 6-12 ore dall’ingestione con somministrazione di carbone vegetale attivato. E’ indicata la diuresi forzata alcalina in caso di intossicazione da fenobarbital (bicarbonato di sodio 2-3mEq/Kg in 15-30 min seguiti da mantenimento 0,5-1 mEq/Kg/h) per ottenere un ph urinario 8-9.
Tabella 7: manifestazioni cliniche dell’intossicazione acuta da barbiturici intossicazione lieve : letargia, incoordinazione motoria, atassia e nistagmo;
intossicazione moderata: sopore fino al coma, iporeflessia e bradipnea ;
intossicazione grave: areflessia, assenza di risposta agli stimoli dolorosi, bradipnea fino all’apnea, ipotensione e shock.
Tabella 8: diagnosi e terapia dell’intossicazione acuta da barbiturici DIAGNOSI: dosaggio dei barbuturici su urine e sangue
TERAPIA:
- Decontaminazione fino a 6-12 ore dall’ingestione con somministraz. di carbone vegetale attivato
- Terapia Sintomatica (PALS)
- Diuresi forzata alcalina in caso di intossicazione da Fenobarbital (bicarbonato di sodio 2-3mEq/Kg in 15-30 min seguiti da mantenimento 0,5-1 mEq/Kg/h) per ottenere un ph urinario 8-9
