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Marinella Mistrangelo
Dipartimento Rete Oncologica Piemonte e Valle d’Aosta
TERAPIE ONCOLOGICHE E TERAPIE ONCOLOGICHE E
CARDIOTOSSICITA':
CARDIOTOSSICITA':
IL RUOLO DEL TERRITORIO IL RUOLO DEL TERRITORIO
Le attuali terapie oncologiche e il Le attuali terapie oncologiche e il rischio di tossicità cardiovascolare rischio di tossicità cardiovascolare
TORINO, 20 NOVEMBRE 2015
TORINO, 20 NOVEMBRE 2015
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Le nuove terapie oncologiche ,
allungando la sopravvivenza dei pazienti, hanno fatto sì che alcuni tipi di neoplasie
si comportino ora come una malattia cronica.
PREMESSA 1.
PREMESSA 1.
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L'incidenza di eventi cardiovascolari nei pazienti lungosopravviventi non è nota
per mancanza di rilevazione di dati di follow-up cardiologico durante
le visite di controllo programmate per la patologia oncologica pregressa.
PREMESSA 2.
PREMESSA 2.
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Nelle pazienti > 60 anni, trattate con antracicline per pregresso tumore della mammella e libere da
malattia a distanza di anni,
la prima causa di morte è quella cardiovascolare.
Si stima che circa il 50% delle donne trattate con antracicline sviluppi una disfunzione cardiaca a
distanza di 10-20 anni
ed il 5% uno scompenso cardiaco.
Ma si sa che...
Ma si sa che...
(Circulation 2012; 126:2749-63)
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Actinomycin All-trans retinoic acid Azacitidine
Azathioprine Bleomycin Bortezomib
Carboplatin Capecitabine Cisplatin Chlorambucil Cyclophosphamide Cytarabine Daunorubicin Docetaxel Doxifluridine Doxorubicin Epirubicin Epothilone Etoposide Fluorouracil Gemcitabine
Hydroxyurea Idarubicin Imatinib
Irinotecan Mechlorethamine Mercaptopurine Methotrexate Mitoxantrone Oxaliplatin
Paclitaxel Pemetrexed Teniposide
Tioguanine Topotecan Valrubicin
Vinblastine Vincristine Vindesine Vinorelbine
AGENTI CHEMIOTERAPICI
Sono antibiotici che fanno parte di un gruppo di prodotti chiamati rodomicine,
- 1963 isolamento della daunomicina;
- 1969 scoperta l’adriamicina. l’adriamicina
Le antracicline Le antracicline
B.G. Katsung, ”Farmacologia generale e clinica”, IV Ed. Padova. 2000. 55, 950.
Effetto citotossico diretto con
disfunzione cardiaca sistolica
Le antracicline sono utilizzate in monoterapia o nell’ambito di schemi
polichemioterapici per il trattamento di un ampio spettro di patologie neoplastiche,
inclusi il tumore mammario, il tumore gastrico ed i linfomi.
B.G. Katsung, ”Farmacologia generale e clinica”, IV Ed. Padova. 2000. 55, 950.
Risk factor Risk factor Increased risk Increased risk
- Age - younger
- Gender - female
- Method of administration - rapid intravenous injection - Cumulative dose Exceeding:
Daunorubicin 550–800 mg/m2 Doxorubicin 400–550 mg/m2 Epirubicin 900–1000 mg/m2 Idarubicin 150–225 mg/m2
Mitoxantrone >100–140 mg/m2
- Mediastinal radiation - early mediastinal radiation or concomitant doxorubicin
exceeding dose 450 mg/m2
- Previous cardiovascular disease - hypertension, coronary disease - Electrolyte disturbances - hypocalcemia, hypomagnesemia
Rev. Port. Cardiol. 2013
Risk factor associated antracycline-induced cardiotoxicity Risk factor associated antracycline-induced cardiotoxicity
Il danno da antracicline può rimanere asintomatico fino a che non si verificano, anche a distanza di anni, eventi stressog eni che possono determinare scompenso (Hearth Failure, HF)
Menna P. et al: Cardiotoxicity of antitumor drugs.Chem Res Toxicol 2008; 21:978-989.
Teoria degli stress multipli
Teoria degli stress multipli
Dati su bambini lungo-sopravviventi hanno dimostrato che la cardiotossicità
non ha un limite “temporale” nella sua manifestazione tanto da rendersi
evidente anche molti anni dopo*.
*Lipshultz SE, et al; N Engl J Med 324:808-815, 1991
1. 1. ANTRACICLINE: danno cardiaco irreversibile ANTRACICLINE:
può condurre a disfunzione sistolica severa che esita in scompenso cardiaco , ,
2. 2. TAXANI: danno cardiaco da alterazione dei TAXANI:
microtubuli coinvolti nella divisione cellulare?, liberazione massiva di istamina?
Se concomitanti a doxorubicina ne incrementano il livello plasmatico.
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE ED
AUMENTO DEL RISCHIO CARDIOVASCOLARE
Human Epidermal Growth Factor Receptor Human Epidermal Growth Factor Receptor
2013
Trastuzumab inibisce i meccanismi di riparazione del danno ossidativo, ed amplifica il danno da antracicline, con maggior rischio di
progressione verso la morte cellulare e l’irreversibilità del danno (Tumore mammario – gastrico metastatico)
Interazioni tra antracicline e trastuzumab Interazioni tra antracicline e trastuzumab
nel danno cardiaco nel danno cardiaco
2013
Farmaci correlati a ischemia:
Farmaci correlati a ischemia:
- 5 Fluorouracile
- Capecitabina (Xeloda) - Vinblastina
- Bleomicina
- Cisplatino
5 -Fluorouracile 5 -Fluorouracile
Farmaco utilizzato nella pratica clinica in ambito adiuvante e/o palliativo:
• T. colon-retto,
• T. mammario,
• T. gastrico,
• T. pancreatico,
• T. esofago,
• T. canale anale,
• Tumori del distretto cervico-cefalico.
La capecitabina La capecitabina
La capecitabina è un pro- farmaco del 5-FU
• T. colon-retto
• T. mammella metastatica
• T. gastrico.
L e Fluoropirim idine
L e Fluoropirim idine
R. Bernardi et al, Crit. Rev. in Onc/Hem 88 (2013)
Antiangiogenetici e inibitori tirosinchinasi Antiangiogenetici e inibitori tirosinchinasi
Bevacizumab (Avastin®) Cetuximab (Erbitux®) Sorafenib (Nexavar®) Sunitinib (Sutent®)
Thalidomide (THALOMID®)
Sorafenib (Nexavar®) Imatinib (Gleevec®) Gefitinib (Iressa®) Lapatinib (Tykerb®) Dasatinib (Sprycel®) Nilotinib (Tasigna®) Temsirolimus (Toricel®) Erlotinib (Tarceva®)
Vascular Endothelial Growth Factor
TYPES OF CARDIOVASCULAR DAMAGE CAUSED BY TKI
Types of cardiovascular
Types of cardiovascular Causative factor Causative factor Risk of CT- related Risk of CT- related morbidity
morbidity damagedamage
CHF and LV dysfunction Trastuzumab relatively unfrequent
Bevacizumab rare
Imatinib rare
Sorafenib rare
Sunitinib rare
Cardiac Ischemia Bevacizumab rare
Sorafenib rare
Hypotension Alemtuzumab frequent
Rituximab relatively unfrequent
Cetuximab rare
Hypertension Bevacizumab frequent
Sorafenib frequent
Sunitinib frequent
Alemtuzumab relatively unfrequent Rituximab relatively unfrequent
E. Senkus et al: Cancer Treatment Reviews. Vol. 37, Issue 4, Pages 300–311, June 2011
TYPES OF CARDIOVASCULAR DAMAGE CAUSED BY TKI
Types of cardiovascular
Types of cardiovascular Causative factorCausative factor Risk of CT- related Risk of CT- related morbidity
morbidity damagedamage
Arrhythmias and conduction Rituximab rare
Disorder
Edema Imatinib very frequent
QT prolongation or Sorafenib relatively unfrequent
Torsades de Pointes Sunitinib relatively unfrequent
Thrombo-embolic Bevacizumab relatively unfrequent
complications
Pericarditis and Pericardial Imatinib relatively unfrequen
Effusion
E. Senkus et al: Cancer Treatment Reviews Volume 37, Issue 4, Pages 300–311, June 2011
Generic Name Brand Name Type of Hormonal Treatment
Anastrozole Arimidex® Aromatase Inhibitor Bicalutamide Casodex®
Exemestane Aromasin® Aromatase Inhibitor
Flutamide Eulexin® Specific Androgen Receptor Modulator (SARM)
Fulvestrant Faslodex® Estrogen Receptor Down-Regulator Letrozole Femara® Aromatase Inhibitor
Megestrol Megace® Additional Hormonal Treatments Raloxifene Evista® Selective Estrogen Receptor
Modulator (SERM)
Tamoxifen Nolvadex® Selective Estrogen Receptor Modulator (SERM)
Toremifene Fareston® Selective Estrogen Receptor Modulator (SERM)
TERAPIA ORMONALE:
TERAPIA ORMONALE: Mammella, Prostata, Utero
I farmaci antitumorali lasciano tracce I farmaci antitumorali lasciano tracce
indelebili
indelebili (pharmacologic signatures)che,con il tempo e il sovrapporsi di patologie comuni, possono emergere sotto forma di eventi
clinici.
Con i trattamenti attuali e un rigoroso controllo farmacologico delle comorbidità presenti al momento della diagnosi oncologica, eventi clinici precoci sono infrequenti.
QUINDI ???
QUINDI ???
Modificata da Minotti et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2010 [5]
Trattamento precoce del danno cardiaco Trattamento precoce del danno cardiaco
2013
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