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Neue Möglichkeiten der bildgebenden Diagnostik beim Harnblasenkarzinom 2

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Neue Möglichkeiten der bildgebenden Diagnostik beim Harnblasenkarzinom

M. Uder, M. Heinrich, A. Grgic

Nachweis von Blasentumoren

Aktuell basiert der Nachweis von Blasenkarzinomen auf der Standardzystoskopie und der Urinzytolo- gie. Die Kombination der beiden komplementären Methoden stellt heute den diagnostischen »Gold- standard« für den Tumornachweis dar (Jichlinski 2003). Bildgebenden Methoden kommt in dieser Frage für den Routineeinsatz bislang keine Bedeu- tung zu. Eine Ausnahme bildet die i.v.-Pyelogra- phie. Sie ist zwar keine spezifische Prozedur, um die Tumorgröße darzustellen, wird vielfach aber empfohlen, um begleitende Tumoren im oberen Harntrakt, mit denen in 2–5% der Fälle zu rechen ist, ausfindig zu machen und Harnabflussstörun- gen auszuschließen (Brauers et al. 1999). Aber auch der Wert dieser Methode für das Management von Patienten mit Blasenkarzinom ist aktuell bestritten worden (Goessl et al 1997).

Virtuelle Zystoskopie

Die Verbesserung von zeitlicher und örtlicher Auflö- sung von Computertomographie (CT) und Magnetre- sonanztomographie (MRT) sowie die Möglichkeit, solche Bilder dreidimensional nachzubearbeiten, hat die Option eröffnet, sekundäre Rekonstruktionen von der Blase zu erstellen, die erscheinen, als würde man das Organ von innen heraus betrachten. Solche virtuellen Zystoskopien sind heute sowohl auf der

Basis von MRT- als auch von CT- Datensätzen mög- lich. Voraussetzung hierzu ist die Akquisition eines 3-D-Datensatzes, d. h. eine lückenlose Erfassung des Organs. Im Idealfall sollten dabei die entstehenden Volumenbildpunkte (Voxel) isotrop sein, d. h. sie sollten in jeder Raumrichtung identische Ausdeh- nung aufweisen. Unabhängig davon, ob die Bilder mit der MRT oder der CT erzeugt werden, ist es notwendig, die Blase für die Untersuchung zu dis- tendieren. Dazu kann über einen Blasenkatheter ein Gemisch aus Wasser und jodhaltigem Röntgenkont- rastmittel bei der CT-Zystoskopie bzw. einem para- magnetischen Kontrastmittel bei der MR-Zystosko- pie eingefüllt werden. Bei der CT-Zystoskopie wird auch die Füllung mit negativen Kontrastmitteln wie Luft und CO

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propagiert (Bernhardt u. Rapp-Bern- hardt 2001; Bernhardt et al. 2003; Fenlon et al. 1997;

Narumi et al. 1996). Alternativ zur Füllung der Blase über einen Katheter kann das für die jeweilige Unter- suchung notwendige Kontrastmittel auch intravenös verabreicht und die Füllung der Blase mit kontras- tiertem Urin abgewartet werden. Zur Distension der Blase sollte dann zusätzlich ein niedrig dosiertes Diuretikum eingesetzt werden (Merkle et al. 1998;

Beer et al. 2001; Nolte-Ernsting et al. 1999). Die Kern- spintomographie bietet zusätzlich die Möglichkeit, auf Kontrastmittel zu verzichten und alleine das hohe Signal von Wasser in T2-gewichteten Bildern für die Darstellung des Harntrakts und die virtuelle Endoskopie zu verwenden (Beer et al. 2001; Zantl et al. 2002). Zur dreidimensionalen Darstellung des

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Hohlorgans stehen verschiedene Algorithmen wie

»Shaded surface display« (SSD) und »Volume rende- ring« (VRT) zur Verfügung, die Befunde im räumli- chen Zusammenhang demonstrieren. Diagnostisch unverzichtbar sind aber immer auch Analysen der Einzelschichten in verschiedenen Raumrichtungen (Zantl et al. 2002; Allan u. Tolley 2001).

Im Vergleich zur konventionellen Zystoskopie zeigen die virtuellen Methoden Vorteile, weil sie weniger invasiv sind, die Untersuchung für den Patienten weniger unangenehm und aufwendig ist und weil neben der Blasenoberfläche auch noch die Blasenwand und ihre Umgebung im kleinen Becken beurteilt werden kann. MR-Zystoskopien kommen dazu noch ohne ionisierende Strahlung und bei Ver- wendung von T2-gewichteten Sequenzen auch ohne intravenöse Kontrastmittelgabe aus.

Mit der MR-Zystoskopie lassen sich nach neu- eren Vergleichsstudien 86–100% der aus der kon- ventionellen Zystoskopie bekannten Läsionen nach- weisen (Ballaro et al. 1999; Beer et al. 2001, 2003;

Lammle et al. 2002. Mit 85–100% finden sich ähn- liche Detektionsraten auch für die CT-Zystoskopie (Bernhardt u. Rapp-Bernhardt 2001; Bernhardt et al. 2003; Kim et al. 2002; Merkle et al. 1998; Narumi et al. 1996; Song et al. 2001; Takebayashi et al. 2000).

Diese guten Ergebnisse kommen aber nur dadurch zustande, dass die überwiegende Zahl der Tumoren in diesen Untersuchungen größer als ein 1 cm wa- ren. Kleine Tumoren werden mit der virtuellen Zys- toskopie schlecht erfasst und können durch Falten der Blasenwand maskiert werden. In der CT-Zysto- skopie wurde für Tumoren kleiner 1 cm eine Detek- tionsrate von 77% und für Tumoren kleiner 0,5 cm von 60% beschrieben (Narumi et al. 1996; Song et al. 2001). Eine Verbesserung scheinen hier moderne Mehrzeilen-Spiral-CT zu bringen, die eine Reduk- tion der Schnittdicke bei der Datenakquisition auf 1,25 mm erlauben. Damit können 88% der Tumoren kleiner 0,5 mm nachgewiesen werden (Kim et al.

2002). Die MR-Zystoskopie mit modernen Scannern liefert ähnliche Detektionsraten. Nach einer aktuel- len Untersuchung an T2-gewichteten MR-Zystosko- pien werden unterhalb von 1 cm Tumordurchmes- ser 80% der Tumoren entdeckt. Mit den virtuellen Techniken werden allerdings vereinzelt auch Tumo- ren nachgewiesen, die der Zystoskopie entgangen sind, z. B. weil sie in Divertikeln liegen (Lammle et al. 2002; Song et al. 2001).

Die virtuelle Zystoskopie in heutiger Technik erlaubt nur den Nachweis exophytisch-papillärer Läsionen. Flache Malignome und das Carcinoma in situ können nicht detektiert werden. In Verbindung

mit den Problemen beim Nachweis kleiner Tumoren kann die virtuelle Zystoskopie daher auf absehbare Zeit die konventionelle Zystoskopie als generellen

»Goldstandard« beim Nachweis von Blasentumoren nicht ersetzen. Allerdings weisen die virtuellen Tech- niken erhebliches Potential für die Zukunft auf. Mit der neuesten Generation von Mehrzeilen-Spiral-CT mit 40–60 Detektorringen sind Schichtdicken von 0,4–0,5 mm auch über große Volumen anwendbar, was wohl auch den Nachweis kleinerer Tumoren verbessern dürfte. Leistungsfähigere Computer er- lauben den zunehmenden Einsatz der recheninten- siven Volume-Rendering-Techniken, mit nachweis- licher Verbesserung der Detektionsraten (Kim et al.

2002). Neue Rekonstruktionsalgorithmen, die die Textur der Blasenwand mit berücksichtigen, können möglicherweise bislang unberücksichtigte Parame- ter ins Oberflächenbild einfließen lassen (Jaume et al. 2003; Zantl et al. 2002).

Tumorstaging

Bei der Entdeckung eines Blasentumors und auch im Follow-up der Erkrankung ist ein exaktes Tumors- taging obligat, um die bestmögliche Therapieoption zu wählen.

Lokale Tumorausdehnung und regionäre Lymphknoten

In der klinischen Routine sind die wichtigsten Methoden zur Erfassung der lokalen Tumorausdeh- nung die transuretrale Resektion und die bimanu- elle Palpation. Gerade für die Differenzierung zwi- schen einem superfiziellem (Tis, Ta, T1) und einem muskelinvasiven (T2–4) Tumor haben bildgebende Untersuchungen bislang keine Bedeutung erlangt.

Weder mit der transabdominellen Sonographie noch mit Computer- oder Magnetresonanztomographie ist es mit heute verwendeten Geräten möglich, die verschiedenen Schichten der Blasenwand aufzulö- sen. Die transuretrale Sonographie hingegen scheint eine Muskelinvasion und ein Wandüberschreiten nachweisen zu können (Horiuchi et al. 2000; Tomita et al. 2000). Dies ist allerdings nicht ausreichend evaluiert, sodass die Methode den Sprung in die klinische Routine nicht geschafft hat.

Gerade vor dem Hintergrund differenzierter operativer Therapieansätze wie nervschonender Zystektomie und orthotopem Blasenersatz sowie blasenerhaltender Operation kommt dem präthe-

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rapeutischem Nachweis von Infiltrationstiefe und Organüberschreitung besondere Bedeutung zu. In dieser Frage liefert allerdings auch die transuretrale Resektion keine zuverlässigen Ergebnisse. Compu- ter- und Kernspintomographie können zumindest in einigen Fällen zusätzliche Informationen liefern (Brauers et al. 1999; MacVicar 2000). Wichtig ist, dass diese Untersuchungen unbedingt vor der TUR durchgeführt werden sollten, da die Resektion zu Wandödem und Entzündungsreaktion führt und die so bedingte Verdickung der Blasenwand nicht mehr von einer tumorbedingten Verdickung unterschie- den werden kann.

Computertomographie

Auch für Untersuchungen im Abdomen und im Becken hat die Computertomographie mit kontinu- ierlichem Tischvorschub (Spiral-CT) klare Vorteile gegenüber der hergebrachten inkrementellen Tech- nik erwiesen. Durch die Verwendung von Scannern mit mehreren Detektorringen, sog. Mehrzeilen- Computertomographen, ist es möglich geworden, große Volumina in sehr kurzer Zeit abzuscannen.

Geräte mit 16 oder mehr Detektorzeilen lassen es zu, das kleine Becken in wenigen Sekunden mit Schichten von unter 1 mm Dicke zu untersuchen.

Die entstehenden Volumendatensätze haben Volu- menbildpunkte mit einer in allen Richtungen nahe- zu identischer Ausdehnung (isotrope Voxel) und können daher in jeder Raumebene reformatiert wer- den. Damit sind auch sagittale, koronare oder dem Verlauf anatomische Strukturen angepasste Ansich- ten möglich.

Die Untersuchungen sollten bei uringefüllter Blase durchgeführt werden. Die früher empfohlene Füllung der Blase über einen Katheter ist heute nur noch in Sonderfällen wie der virtuellen Zystoskopie propagiert. Liegt ein Blasenkatheter, sollte dieser vor der Untersuchung abgeklemmt werden. Zur bes- seren Differenzierung von Darm und Blase bzw.

Lymphknoten sollte ca. 1,5 h vor Untersuchung ein Kontrastmittel-Wasser-Gemisch verabreicht wer- den. Zusätzlich kann bei großen Tumoren an der Blasenhinterwand und -basis die rektale Instillation von Kontrastmittellösung die Abgrenzung von Rekt- umwand und Blase erleichtern. Bei weiblichen Pati- entinnen sollte, wenn möglich, vaginal ein Tampon eingelegt werden. Die Untersuchung des Beckens sollte ca. 70 s nach zügiger (2–4 ml/s), intravenöser Injektion von 100–150 ml jodhaltigem Kontrastmittel durchgeführt werden. Die frühe Ableitung nach Bo- lusinjektion soll sicherstellen, dass die Blasenwand maximal kontrastiert, aber noch kein Kontrastmittel

in das Blasenlumen ausgeschieden ist. Das führt zu einem guten Kontrast zwischen Tumor und Urin sowie zwischen Tumor und paravesikalem Fett. Bei schnellen Mehrzeilen-Scannern ist es möglich, wäh- rend einer Kontrastmittelinjektion auch den Rest des Abdomens mit guter Auflösung zu scannen.

Zur Wertigkeit der Computertomographie bei der präoperativen Stadieneinteilung invasiver Bla- senkarzinome liegen widersprüchliche Ergebnisse vor. Auf der einen Seite ist gezeigt, dass die Methode insbesondere bei hohen Tumorstadien und extra- vesikalem Tumorwachstum dem klinischen Staging überlegen ist (Colleen et al. 1981; Frodin et al. 1980;

Sager et al. 1983). Die Genauigkeit für die Unterschei- dung organbegrenzter von wandüberschreitenden Tumoren wurde mit 81–88% angegeben. Auf der anderen Seite ist aber auch gezeigt worden, dass die Computertomographie die Invasionstiefe nur sehr ungenau erfassen kann und insbesondere die Infil- tration in Nachbarorgane der Harnblase wegen der geringen Dichteunterschiede der Strukturen im klei- nen Becken nur schlecht nachweisen kann (Koss et al.

1981; Lantz u. Hattery 1984). Nur bei 32–55% der Pati- enten konnte nach diesen Arbeiten die lokale Tumor- ausdehnung mit der Computertomographie korrekt festgelegt werden (Voges et al. 1989; Paik et al. 2000).

Die Angaben über die Verlässlichkeit der Computer- tomographie für die Erfassung von Metastasen in re- gionären Lymphknoten weisen mit einer Spanne von 4–89% eine erhebliche Schwankungsbreite auf (Koss et al. 1981; Morgan et al. 1981; Vock et al. 1982; Voges et al. 1989). Das Hauptproblem liegt dabei in der Er- fassung von mikroskopischen Tumorabsiedelungen in Lymphknoten, die nicht vergrößert sind.

In allen vorliegenden Studien wurden Untersu- chungen ausgewertet, bei denen fast ausschließlich eine inkrementelle CT-Technik verwendet wurde.

Die Schichtdicken lagen daher für das Gros der Pati- enten bei 8–10 mm. Untersuchungen mit modernen Mehrzeilen-Spiral-CT fehlen bislang. Wahrschein- lich würde die Verwendung dünner Schichten und die Möglichkeit zur Erzeugung von Bildern in ande- ren Raumebenen (multiplanare Reformationen) die Bewertung des lokalen Tumorstadiums verbessern.

Der Wert der CT ist somit mit den vorliegenden Daten sicher nicht abschließend festzulegen.

Magnetresonanztomographie

Die Magnetresonanztomographie hat sich längst als Methode zur Untersuchung von Abdomen und Becken etabliert. Im Gegensatz zur CT bietet die- se Modalität über die kaum noch zu übersehende Anzahl von Sequenzprotokollen vielmehr Möglich-

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keiten, den Kontrast der anatomischen Strukturen im kleinen Becken zu variieren. Darüber hinaus kann die Orientierung der Bilder schon bei der Akquisiti- on der Lage des Tumors angepasst werden.

Für die Untersuchung des Abdomens sollten heute Scanner mit Feldstärken von mindestens 1T und leistungsfähigen Gradientenspulen verwendet werden. Multiarray Oberflächenspulen sind bei der Ableitung des Signals der sog. Body-Spule weit überlegen. Endorektale Spulen sind für die Untersu- chung der Prostata mit Erfolg eingesetzt worden, für die Untersuchung der Harnblase haben sie bislang keine Bedeutung erlangt. Bewegungsartefakte durch die Darmperistaltik sollten durch die Gabe von Bu- scopan oder Glucagon kurz vor der Untersuchung unterdrückt werden. Respirationsbedingte Bewe- gungsartefakte spielen für die Darstellung der Be- ckenstrukturen keine wesentliche Rolle. In der Re- gel werden T1- und T2-gewichtete Spin-Echo- oder Turbo-Spin-Echo-Sequenzen verwendet. Das Signal des pelvinen Fettgewebes kann selektiv unterdrückt werden, um den Kontrast zwischen Tumor und dem umgebenden Fettgewebe zu erhöhen. Insbesondere in Verbindung mit intravenöser Gabe paramagne- tischer Kontrastmittel sollte diese Technik heute verwendet werden.

Für die Festlegung des lokalen Tumorstadiums wird eine Genauigkeit der Magnetresonanztomo- graphie von 73–96% berichtet. Mehrfach ist gezeigt worden, dass sich diese Werte durch die Verwen- dung eines paramagnetischen Kontrastmittels um 9–14% steigern lassen (Barentsz et al. 1999). In klei- nen Serien ist die Genauigkeit für den Nachweis von Metastasen in den pelvinen Lymphknoten beim Bla- senkarzinom mit 75–90% angegeben (Barentsz et al.

1999; Jager et al. 1996). Insgesamt unterscheidet sich die Genauigkeit von Magnetresonanztomographie und Computertomographie beim lokalen und beim Lymphknotenstaging nicht wesentlich.

Allerdings ist auch die Bedeutung der Magnetre- sonanztomographie für die präoperative Beurtei- lung von Blasentumoren nicht abschließend festzu- legen. Denn die vorliegenden Studien wurden zum großen Teil unter Verwendung der Body-Spule und nicht mit Multi-Array-Oberflächenspulen durch- geführt. Auch Sequenzen mit selektiver Unterdrü- ckung des Fettsignals kamen nicht standardmäßig zum Einsatz.

Sonographie

Transabdominelle, transrektale, transvaginale und transuretrale Sonographien wurden zum Staging des Harnblasenkarzinoms herangezogen (Dershaw

u. Scher 1987, 1988; Horstman et al. 1995). Eine Untersuchung von der Bauchdecke aus kann keine wesentlichen Informationen über die Tumoraus- breitung liefern. Hiermit kann aber eine beglei- tende Harnstauung nachgewiesen werden. Lediglich die transuretrale Sonographie hat das Potential, die Infiltrationstiefe des Tumors nachzuweisen, Wand- überschreitungen und Lymphknotenmetastasen können damit aber nicht nachgewiesen werden (MacVicar 2000).

Protonenemissionstomographie

Die Protonenemissionstomographie hat eine rasante Verbreitung in der Diagnostik onkologischer Pati- enten erfahren. Die Methode unterscheidet sich von den anderen besprochenen Modalitäten dadurch, dass sie Stoffwechselprozesse abbildet und nicht nur einfach die Morphologie. Meist macht man sich dabei die in Tumorzellen erhöhte Glykolyse zunut- ze, die sich mit dem Glukoseanalogon Fluordesoxy- Glukose (FDG) nachweisen lässt.

Zur Wertigkeit der Methode für das Manage- ment von Blasentumoren gibt es bislang nur sehr wenige Untersuchungen. Die lokale Tumorausdeh- nung in der Blase ist bei der geringen Ortsauflösung der Methode und wegen Überlagerungen durch FDG, das mit dem Urin ausgeschieden wird, nicht zu beurteilen. Für die Festlegung des Lymphkno- ten-Stagings scheint die Methode nach einer Studie an einer sehr kleinen Zahl von Patienten mit einer Genauigkeit von 80% bei einer Sensitivität von 67%

und einer Spezifität von 86% der Kernspin- und der Computertomographie überlegen zu sein (Bachor et al. 1999; Hain u. Maisey 2003). Eine Untersuchung zeigte, dass die meisten Tumoren mit 11C-Methionin dargestellt werden können und die Aufnahme dieser Substanz mit dem Grading des Tumors korreliert.

Das Staging ließ sich so aber nicht verbessern (Ahl- strom et al. 1996; Hain u. Maisey 2003).

Fernmetastasen

Bei ca. einem Drittel der Patienten mit fortgeschrit- tenem Blasentumor lassen sich autoptisch Leber- metastasen nachweisen. Daher sollte zumindest vor radikaler Operation das Organ mit untersucht werden, wenn der Patient für eine Computer- oder Magnetresonanztomographie des Beckens vorgese- hen ist. Für den Ausschluss von Metastasen sind triphasische Untersuchungsprotokolle mit einer Ableitung vor Kontrastmittelgabe sowie zwei Ablei- tungen in arterieller und portalvenöser Phase nach

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Kontrastmittelgabe einem mono- oder biphasischen Protokoll überlegen. Mit schnellen Multidetektor- CT-Scannern ist es dabei möglich, bei nur einer Kontrastmittelinjektion die triphasische Unter- suchung des Oberbauchs mit einer biphasischen Untersuchung des Beckens und der Blase zu verbin- den. Die meisten MRT-Scanner sind hingegen schon aufgrund der Spulengeometrie nur eingeschränkt in der Lage, sowohl das Becken als auch die Leber in hoher Qualität zu untersuchen.

Beim Nachweis von Lungenmetastasen ist die Computertomographie der konventionellen Rönt- genaufnahme in zwei Ebenen deutlich überlegen.

Mit modernen Spiral-CT werden zunehmend auch Herde von weniger als 10 mm Durchmesser erkannt.

Auch bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Bla- senkarzinom müssen solitäre Herdbefunde aber nicht zwangsläufig Metastasen entsprechen. Die Protonenemissionstomographie scheint bei unkla- ren Befunden geeignet, zwischen aktivem Tumor- gewebe und Veränderungen anderer Art zu unter- scheiden. Dies ist bislang aber überwiegend an pul- monalen Herden größer 10 mm und nicht explizit für Metastasen von Urothelkarzinomen überprüft (Diederich u. Wormanns 2003).

Tumoren in den Nebennieren können sowohl mit der Computertomographie als auch mit der Magnetresonanztomographie mit großer Sicherheit nachgewiesen werden. Für die Differenzierung gut- artiger Adenome von Metastasen in der Nebenniere ist heute die Computertomographie das überlegene Verfahren. Durch die Auswertung der nativen Bilder und der Kontrastmitteldynamik der Tumoren kann in 96% der Fälle eine Metastase von einem Adenom abgegrenzt werden. Solche Untersuchungsalgorith- men sind problemlos auch in Untersuchungsproto- kolle für die tägliche Routine zu integrieren (Caoili et al. 2002).

Für die Suche von Knochenmetastasen ist die Knochenszintigraphie nach wie vor die Methode der Wahl. Ansätze in einem Ganzkörperscan die Magnetresonanztomographie als Suchmethode für Tumorabsiedlungen in den Knochen einzusetzen, sind vielversprechend, aber zum heutigen Zeitpunkt sicher noch als experimentell anzusehen.

Fazit

Die Therapie des Blasenkarzinoms richtet sich nach Tumorstadium sowie nach Alter und Allgemein- zustand des Patienten. Bislang war für die Wahl des Therapieverfahrens eine bildgebende Diagnos-

tik nicht notwendigerweise erforderlich. Neuere Therapieansätze mit dem Ziel, die Harnblase zu erhalten, und der differenzierte Einsatz konserva- tiver Therapieoptionen macht es wünschenswert, die Möglichkeiten der präoperativen Stadienein- teilung mit Computer-, Magnetresonanz- und Pro- tonenemissionstomographie zu verbessern. Diese Verfahren haben gerade in den letzten Jahren eine rasante Entwicklung durchgemacht. Der diagnosti- sche Zugewinn durch Verwendung von Multidetek- tor-Spiral-CTs und Multiarray-Oberflächenspulen in Verbindung leistungsfähiger Gradienten für die MRT ist für andere Krankheitsentitäten sehr gut dokumentiert. Leider sind solche Optionen für die Stadieneinteilung von Blasentumoren bislang nicht überprüft worden. Dies liegt sicher auch daran, dass die Anforderungen an die Bildgebung gera- de vor dem Hintergrund neuer Therapieverfah- ren nicht differenziert genug definiert sind. Mit der Verbesserung von Ort- und Zeitauflösung in Computer- und Magnetresonanztomographie sind virtuelle Zystoskopien möglich geworden. Diese Verfahren haben ein großes Entwicklungspotential, stellen heute aber, insbesondere weil gerade die kleinen Tumoren noch nicht sicher genug nach- gewiesen werden können, keine Methode für den breiten Routineeinsatz dar.

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