Nefropatie ereditarie

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Nefropatie ereditarie

Monica Cherubini

DVM, Libero Professionista, Clinica Veterinaria Valdinievole (Monsummano T.me)

Francesco Ghiani

DVM, Libero Professionista, Studio Veterinario Associato (Genova)

Paola Scarpa

DVM, PhD, SCMPA, Dipartimento di Scienze Cliniche Veterinarie, Università degli Studi di Milano

INTRODUZIONE

In nefrologia veterinaria, negli ultimi anni, si assiste allo sforzo di acquisi- re informazioni sempre più precise riguardo all’ereditarietà di alcune nefropatie. Tali sforzi sono volti allo sviluppo di metodiche diagnostiche at- te ad individuare precocemente i soggetti affetti ed in particolare di test genetici in grado di identificare i carrier oltre che gli affetti, al fine di esclu- derli dalla riproduzione.

La più ampia giustificazione a tale indirizzo risiede nella seguente afferma- zione del Dr. Lau K. (Kidney Int, 1989) che qui riportiamo¹.“After the pro- cess of renal disease is initiated, limited therapeutic modalities are available to nephrologists for reversing and/or stabilizing the disease course. For this reason we have learned to be vigorous and aggressive in controlling hypertension. We deliberately avoid nephrotoxic insults like unnecessary exposure to contrast ma- terials, aminoglycosides, phenacetin-containing analgesics and, lately, nonsteroi- dal antiinflammatory agents. We attempt to correct reversible factors such as infection, obstruction, and renal hemodynamic compromise (…) Unfortunately, the clinical course of an established disease is relentlessly downhill.”.

Scopo del lavoro è quello di riportare le ultime acquisizioni riguardanti le nefropatie ereditarie o familiari segnalate nella specie canina.

DISPLASIA RENALE

Sviluppo disorganizzato del parenchima renale dovuto alla differenziazio- ne asincrona delle diverse strutture che compongono il nefrone. L’istopa- tologia evidenzia strutture renali a differenti stadi evolutivi: strutture feta- li affiancate a strutture normalmente sviluppate^2,3.

Nel tempo questi nefroni subiscono frequentemente alterazioni secondarie quali: ipertrofia compensatoria, iperplasia di glomeruli e tubuli, fibrosi interstiziale, nefrite tubulo-interstiziale, pielonefrite, mineralizzazioni di- strofiche, degenerazioni cistiche e lipidosi glomerulare^2,3che esitano in insufficienza renale cronica giovanile.

Razze segnalate: Lhasa Apso, Shih Tzu^4,5, Soft Coated Wheaten Ter- rier^6,7, Chow Chow⁸, Alaskan Malamute⁹, Miniature Schnauzer¹⁰e Dutch Kooiker¹¹, occasionalmente in razze diverse ed incroci delle razze so- praindicate. Anche nei Golden Retriver sono stati documentati casi di displasia renale, sebbene gli studi effettuati non abbiano dimostrato la fami- liarità della malattia^12,13.

Le cause genetiche della displasia renale non sono conosciute ma si sospetta siano affini in tutte le razze colpite. La diagnosi è quindi bioptica.

GLOMERULOPATIA PRIMARIA

Categoria che comprende un gruppo di patologie ereditarie ben identifi- cate, legate all’anomalo sviluppo del collagene di tipo IV della membrana basale glomerulare (GBM). Nei soggetti affetti da glomerulopatia primaria le catene tipoα3, α4 e α5 (IV) sono espresse in maniera impropria o sono assenti, determinando anomalie ultrastrutturali della GBM che evolvono in una malattia renale progressiva fino all’insufficienza renale cronica^3,14,15,16. Questo tipo di patologie glomerulari è assimilabile alla Sindro- me di Alport che colpisce l’uomo ed è spesso associata a perdita dell’udi- to e anomalie oculari. Tuttavia, nei soggetti esaminati non è stato possi- RIASSUNTO

In nefrologia veterinaria sono sempre più nu- merose le segnalazioni di nefropatie familiari o ereditarie. Displasia renale, glomerulopatia primaria, glomerulonefriti immunomediate, amiloidosi, teleangectasia, Sindrome di Fanconi, iperuricosuria sono alcune delle patologie trattate nel presente lavoro. Di tali patologie verranno evidenziate le razze segnalate, i principali aspet- ti istopatologici, le ricadute cliniche e la even- tuale disponibilità di test genetici per l’indivi- duazione di carrier ed animali affetti.

“Articolo ricevuto dal Comitato di Redazione il 20/02/2010 ed accettato per la pubbli- cazione dopo revisione il 05/05/2010”.

SEZIONE 2

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bile riscontrare lesioni oculari o auricolari a diffe- renza di quanto accade nell’uomo²⁵.

Razze segnalate - Nei cani Samoyedo la nefro- patia è X-linked dominante ed è caratterizzata dalla sostituzione di un singolo nucleotide nel gene COL4A5 della catenaα5 del collagene tipo IV della GBM¹⁷. Nei neonati maschi la GBM è morfologica- mente normale, ma già ad un mese di età si assiste a divisione bilaminare e duplicazione della stessa; le successive divisioni multilaminari e l’ispessimento della GBM esiteranno in glomerulosclerosi attorno a 8-10 mesi di età.

Proteinuria ed insufficienza renale cronica sono le conseguenze di questa nefropatia nei soggetti di sesso maschile¹⁸; l’evoluzione potrà essere rallentata con la somministrazione di una dieta a basso conte- nuto di proteine¹⁹e fosforo e la somministrazione di ACE-inibitori o ciclosporina²⁰.

La normale inattivazione random di un cromosoma X nelle cellule dei feti, determinerà il diverso decor- so nelle femmine: la mutazione determinerà unica- mente lesioni focali della GBM. I cuccioli di sesso femminile presenteranno proteinuria a 2-3 mesi di età e minor accrescimento corporeo, ma non andranno incontro a patologia renale progressiva e quindi ad una insufficienza renale cronica.

Nei cani meticci del Navasota in cui la glomerulopatia (X-linked dominante), è caratterizzata dall’assenza di catene tipoα3, α4 e α5 (IV) nella GBM, sembra essere dovuta ad una differente mutazione del gene COL4A5¹⁷.

I Cocker Spaniel inglesi presentano una forma di glomerulopatia ereditaria legata ad un tratto autosomico recessivo. I soggetti esaminati presentano mutazioni dei loci COL4A3 e COL4A4 che induco- no l’assenza di cateneα3 e α4 nella GBM^21,22. Nei Bull Terrier²³e nei Dalmata²⁴sono segnalati altri esempi di trasmissione autosomica dominante della glomerulopatia primaria. In queste due razze non vi è carenza numerica delle cateneα3, α4 e α5 (IV), bensì si sospetta un’anomalia funzionale legata ad una mutazione dei loci COL4A3 e COL4A4.

Altri casi con evoluzioni clinico-patologiche affini alla glomerulopatia primaria sono stati descritti in cani di razza Dobermann, Bull Mastiff, Beagle, Rottwei- ler, Pembroke Welsh Corgi e Terranova^2,3,5.

Sono disponibili test genetici per il Cocker Spaniel inglese e per il Samoyedo.

AMILOIDOSI

In alcune razze canine sono state descritte forme familiari di amiloidosi sistemica reattiva, con depositi prevalentemente renali di proteina amiloide sierica (SAA), proteina di fase acuta sintetizza- ta dal fegato a seguito di un danno tissutale siste- mico. Si tratta quindi una patologia acquisita che riconosce meccanismi geneticamente controllati ed ereditari che predispongono al deposito ex- tracellulare di amiloide in reni originariamente sani.

Successivamente gli organi vanno incontro a ne- crosi papillare e nefrite interstiziale. I segni della patologia in atto sono proteinuria e sindrome nefrosica (ipoalbuminemia, ipercolesterolemia, ver- samento addominale)².

Depositi di amiloide possono essere presenti anche in altri organi: fegato, milza, intestino, pancreas, cuo- re, prostata, linfonodi e tiroide.

Nel cane, le patologie osservate in associazione ad amiloidosi sistemica reattiva sono: patologie infiam- matorie croniche, patologie immunomediate, mico- si sistemiche, infezioni batteriche croniche, infesta- zioni parassitarie croniche e patologie neoplastiche di diversa natura²⁶.

Razze segnalate - L’amiloidosi sistemica reattiva è stata descritta in cani di razza Shar Pei^27,28, Beagle²⁹ e English Foxhound³⁰.

Nello Shar Pei sembra che la trasmissione genetica sia legata a caratteri autosomici recessivi. Frequen- temente i cani affetti presentano in anamnesi episo- di di ipertermia, tumefazione a livello articolare (so- litamente dell’articolazione tibiotarsica) che si risol- vono spontaneamente in pochi giorni, indipendente- mente dal trattamento. In questa razza i depositi di amiloide si localizzano prevalentemente a carico dell’interstizio midollare e più raramente a carico dei glomeruli. I soggetti affetti andranno incontro ad insufficienza renale cronica attorno ai 4 anni di età.

Nei Beagle i depositi di amiloide sono descritti prevalentemente in sede glomerulare con modico coin- volgimento della midollare^26,29.

La diagnosi rimane istologica.

La somministrazione sottocutanea di dimetilsul- fossido (DMSO) sembra rallentare l’apposizione di nuove molecole di amiloide nei tessuti.

GLOMERULONEFRITI IMMUNOMEDIATE

Le glomerulonefriti immunomediate familiari sono patologie glomerulari che riconoscono come even- to scatenante una patologia che induce la formazione di immunocomplessi.

Razze segnalate - Nei cani di razza Soft Coated Wheten Terrier^31,32è stata riconosciuta una patologia ereditaria quale causa di nefropatia proteino- disperdente (PLN), associata o meno ad enteropa- tia proteino-disperdente (PLE). L’esame microsco- pico delle lesioni renali evidenzia glomerulonefrite membranosa o membranoproliferativa, glomerulosclerosi accompagnata da fibrosi periglomeru- lare ed alterazioni tubulari secondarie. Tramite microscopia elettronica ed immunofluorescenza si evidenziano depositi di IgA, IgM e complemento a carico del mesangio. Il meccanismo patogenetico potrebbe originare da una reazione da ipersensi- bilità alimentare con conseguente alterazione della permeabilità intestinale e formazione di immunocomplessi che, secondariamente, potrebbe de- terminare glomerulonefrite³³.

❚ Patologie genetiche oggetto di controllo

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Complicazioni legate alla PLE (pancreatite, steatone- crosi/steatite, tromboembolismi) ed alla PLN (iper- tensione, sindrome nefrosica, tromboembolismi) rendono infausta la prognosi dei soggetti affetti.

Nei Bovari del Bernese^34,35è stata identificata una glomerulonefrite membranoproliferativa familiare in soggetti che presentavano elevati titoli anticorpa- li per Borrelia burgdorferi senza che indagini immu- noistochimiche tissutali ne avessero mai rilevato l’antigene. La microscopia elettronica ha evidenzia- to immunodepositi elettrondensi subendoteliali, identificati con immunoistochimica come depositi di IgM ed occasionalmente di IgA ed IgG. Nei Brit- tany Spaniel³⁶è stata identificata una glomerulonefrite membranoproliferativa legata ad una carenza della III parte del complemento su base genetica.

TELEANGECTASIA

Nefropatia caratterizzata dalla presenza di noduli a livello della midollare e della giunzione corticomi- dollare renale. Simili lesioni nodulari possono essere presenti in: milza, duodeno, mediastino anteriore, spazio retroperitoneale, sottocute, sistema nervoso centrale. Si tratta di lesioni di aspetto cavernoso co- stituite di malformazioni vascolari multiple o tumo- ri benigni di origine vascolare.

Razze segnalate - Nei cani di razza Welsh Cor- gi³⁷la teleangiectasia si manifesta clinicamente tra i 2 e gli 8 anni di età, con macroematuria. Coaguli di sangue vengono spesso identificati nella pelvi renale oltre che a livello delle lesioni nodulari. L’anemia e l’idronefrosi conseguenti, si riscontrano in circa la metà dei cani affetti. Nefrocalcinosi o calcoli sono frequenti complicazioni.

CISTADENOCARCINOMA RENALE MULTIFOCALE EREDITARIO

Sindrome neoplastica descritta nei cani di razza Pa- store tedesco caratterizzata dallo sviluppo di lesioni neoplastiche multiple in entrambi i reni, derma- tofibrosi nodulare a carico di cute e sottocute e, nelle femmine colpite, leiomioma uterino. Si tratta di una forma ereditaria legata ad un tratto autosomico dominante e dovuta ad una mutazione del gene BHD^38,39,40.

NEFROPATIA GIOVANILE DEL BOXER

Nei Cani di razza Boxer è stata recentemente identificata una nefropatia giovanile associata a inconti- nenza urinaria (50% dei casi) ed infezione delle vie urinarie (33% dei casi). L’evoluzione della patologia porta ad insufficienza renale cronica. I reperti istopatologici erano compatibili con rene terminale e pielonefrite cronica non ostruttiva causate da reflus- so vescicoureterale nella fase di sviluppo del rene.

SEZIONE 2

TABELLA 1

Razze segnalate nelle diverse nefropatie ereditarie DISPLASIA RENALE

Lhasa Apso Shih Tzu Standard Poodle

Soft Coated Wheaten terrier Chow Chow

Alaskan Malamute Miniature Schnauzer Dutch Kooiker

GLOMERULOPATIA PRIMARIA Samoiedo

Navasota

Cocker Spaniel inglese Bull Terrier

Dalmata Bull Mastiff Dobermann Newfoundland Rottweiler

Welsh Corgi Pembroke Beagler

AMILOIDOSI Shar Pei Foxhound inglese Beagle

TELEANGECTASIA Welsh Corgi Pembroke

CISTADENOCARCINOMA MULTIFOCALE Pastore tedesco

RENE POLICISTICO Bull Terrier

Cairn Terrier

West White Highland Terrier

CISTINURIA Terranova Bulldog inglese Bulldogue francese Bassett hound Bassotto tedesco Staffordshire bull terrier Rottweiler

GLICOSURIA RENALE PRIMARIA Basenji

Norwegian Elkehound Scottish Terrier

IPERURICOSURIA Dalmata

SINDROME DI FANCONI Basenji

Border Terrier Norwegian Elkhound Pastore delle Shetland Yorkshire Terrier Whippet

ALTRE NEFROPATIE Boxer

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Gli studi effettuati sino ad oggi non hanno però con- fermato l’ereditarietà della patologia^41,42.

RENE POLICISTICO (PKD)

Nefropatia caratterizzata dalla presenza di cisti nel contesto del parenchima renale, in particolare a livello corticale e della giunzione cortico-midollare.

Le lesioni sono bilaterali.

L’architettura del parenchima renale viene progres- sivamente sovvertita dalla presenza di cisti multiple di diametro da <1mm a >2,5 cm. Le cisti contengo- no un liquido di aspetto più o meno torbido che da colore citrino può trasformarsi in sieroematico a causa di emorragie intra-cistiche. Le cisti sono cir- colari o ovoidali, uni o multiloculate, rivestite da una parete sottile generalmente costituita da un singolo strato di cellule piatte squamose o cellule epiteliali cuboidali. Solo occasionalmente le pareti sono plu- ristratificate. Non vi sono caratteristiche specifiche

che possano fare risalire alla parte del nefrone da cui originano, sebbene la presenza di residui di or- letto a spazzola ne suggeriscano l’origine a livello del tubulo prossimale⁴³.

Un’infiltrazione linfoplasmacellulare di vario grado è presente sia a livello corticale che midollare in particolare negli animali adulti. Tratti radiali di infiamma- zione e fibrosi si possono evidenziare progressiva- mente sia a livello corticale che midollare. Un’este- sa fibrosi può coinvolgere la midollare. Generalmen- te le cisti non sono associate ai glomeruli⁴⁴. Razze segnalate: la PKD è stata documentata nei Bull Terrier, Cairn Terrier e nel West White Highland Terrier. Nel Bull Terrier la nefropatia si trasmette attraverso un gene autosomico dominante ed è spesso segnalata in concomitanza di alterazioni a carico delle valvole aortica e mitralica e di displasia mitralica, ma in assenza di lesioni cistiche a livello epatico.

I segni clinici appaiono in giovani adulti ed evolvono in insufficienza renale cronica oltre i 6 anni di età⁴⁵.

TABELLA 2

Caratteristiche delle nefropatie familiari Razza Tipo di Predilezione Insorgenza

Ereditarietà Sindrome

Proteinuria Renomegalia

lesione di genere clinica clinica

LHASA APSO DISP NESSUNA 6m Sconosciuto CRF NO NO

SHIH TZU DISP NESSUNA 6m Sconosciuto CRF NO NO

SCHNAUZER NANO DISP NESSUNA 1m-36m Sconosciuto CRF NO NO

WHEATEN TERRIER DISP NESSUNA 1m-30m Sconosciuto CRF NO NO

ALASKAN MALAMUTE DISP NESSUNA 4m-11m Sconosciuto CRF NO NO

CHOW CHOW DISP NESSUNA 5m-18m Sconosciuto CRF NO NO

SAMOIEDO HN M>F 1a X-linked dominante CRF SI NO

BULL TERRIER HN NESSUNA 11m-8a Autosomico dominante CRF SI NO

DALMATA HN NESSUNA 11m-8a Autosomico dominante CRF SI NO

COCKER SP. INGLESE HN NESSUNA 6m-24m Autosomico recessivo CRF SI NO

DOBERMANN HN NESSUNA 4m-72m Sconosciuto CRF SI NO

ROTTWEILER HN NESSUNA 6m-12m Sconosciuto CRF SI NO

CAIRN TERRIER PKD NESSUNA 6 sett Autosimico recessivo CRF NO SI

SHAR PEI AMIL F>M 1a-6a Sconosciuto CRF SI NO

BEAGLE AMIL NESSUNA 5a-11a Sconosciuto CRF SI NO

FOXHOUND INGLESE AMIL NESSUNA - Sconosciuto CRF SI NO

CANE MONTAGNA

BERNESE GNFi F>M 2a-7a Autosomico recessivo CRF SI NO

WHEATEN TERRIER GNFi F>M 2a-11a Sconosciuto CRF/NS SI NO

WELSH CORGI TELEANG NESSUNA 2a-8a Sconosciuto EMATURIA NO NO

BASENJI RTD NESSUNA 1a-6a Sconosciuto FANCONI NO NO

NORWEGIAN

ELKHOUND TIDIS NESSUNA 8m-5a Sconosciuto CRF NO NO

Autosomico DERMATO=

PASTORE TEDESCO RCND NESSUNA 5a-11a

Dominante FIBROSI - -

NODULARE

Legenda: DISP: displasia renale; GNFi: glomerulonefrite immunomediata; TELANG: telangiectasia; HN: glomerulopatia primaria; PKD: malattia renale policistica; AMIL: amiloidosi; TIDIS: ma- lattia tubulointerstiziale; RTD: malattia tubulare renale funzionale; M: maschi; F: femmine; CRF: malattia renale cronica; NS: sindrome nefrosica; RCND: cistadenocarcinoma renale (da Vet Clin North Am 1999, modificato).

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Nei Cairn Terrier e nei WHTH la trasmissione è in- vece autosomica recessiva. La patologia si caratte- rizza per la presenza di cisti multiple a livello epatico e renale, con segni clinici già evidenti sopra le cin- que settimane di età⁴⁶.

La diagnosi è ecografica ed istologica.

CISTINURIA

La cistina è un aminoacido filtrato dal glomerulo e riassorbito al 99-100% dal tubulo prossimale me- diante un meccanismo di trasporto attivo che può essere compromesso da un difetto ereditario. La trasmissione può essere autosomica recessiva o legata al sesso.

Il grado di cistinuria varia tra gli individui e può de- crescere con l’età. Nei cani di sesso maschile la formazione di calcoli di cistina è frequente (sia nei soggetti giovani che di 4-5 anni), ma anche nelle femmine è segnalata la presenza di cistinuria in assenza di urolitiasi.

Razze segnalate: Terranova, Bulldog inglese e francese, Bassett hound, Bassotto Tedesco, Staffor- dshire bull terrier, Rottweiler^47,48,49.

Un test genetico è disponibile per il Terranova ed il Labrador Retriever.

GLICOSURIA RENALE PRIMARIA Il glucosio viene liberamente filtrato a livello glomerulare e riassorbito a livello del tubulo prossimale con un meccanismo di co-trasporto con il Na⁺. Di- fetti del meccanismo di riassorbimento, su base ereditaria, determinano glicosuria in presenza di euglicemia, diuresi osmotica e predisposizione ad infezioni batteriche o fungine delle vie urinarie. Buona la prognosi a lungo termine.

Razze segnalate: Basenji, Norwegian Elkehound, Scottish Terrier^2,50.

IPERURICOSURIA

L’allantoina è il prodotto finale del catabolismo delle purine in tutti i mammiferi, tranne che nei prima- ti e nel cane di razza Dalmata. In questi, il processo di degradazione delle purine determina principal- mente la produzione di acido urico con conseguenti elevati livelli di acido urico nel sangue e nelle urine. Nonostante nel Dalmata vi siano normali livelli di uricasi (enzima che converte l’acido urico in allantoina), l’anomalo trasporto di acido urico a livello epatico ed il minore riassorbimento a livello dei tubuli renali prossimali determina iperuricosuria ed iperuricemia (HUU) con conseguente cristalluria e possibile formazione di uroliti di urati^51,52.

L’ereditarietà è di tipo autosomico recessivo, nonostante il 97% dei cani Dalmata “stone former” sia di sesso maschile. Questo dato può sorprendere per- ché tutti i Dalmata presentano HUU. Poiché è diffi- cile immaginare che cause ambientali siano in grado

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di influire così pesantemente sull’Odd Ratio docu- mentato nei maschi, allo stato attuale si deve con- cludere che la diversa incidenza di urolitiasi dipenda dalla anatomia uretrale presente nei due sessi^53,54.

SINDROME DI FANCONI

Difetto ereditario del tubulo prossimale che determina gravi alterazioni delle frazioni d’escrezione urinaria di: aminoacidi, proteine (P.M. < 55 KDa), fosfa- ti, glucosio, bicarbonato, sodio, potassio ed urati. Si riconoscono due meccanismi:

- fissurazione delle membrane dei tubuli con dimi- nuita efficienza del riassorbimento dei soluti - diminuzione del metabolismo intracellulare con

insufficiente energia a sostegno del trasporto.

Razze segnalate: Basenji, Border Terrier, Norwe- gian Elkhound, Pastore delle Shetland,Yorkshire Ter- rier, Whippet^55,56,57. Nel Basenji insorge attorno ai 3- 4 anni di età, prevalentemente nelle femmine (3:1) con poliuria, polidipsia, perdita di peso, disidratazio- ne, debolezza muscolare, mantello opaco, glicosuria, euglicemia. Con il progredire della patologia si pre- senta insufficienza renale ed acidosi metabolica iper- cloremica. È disponibile un test su DNA.

Molta strada è stata percorsa dai primi case report grazie al progredire della medicina molecolare e della genetica. In ogni caso nuove segnalazioni induco- no ad ipotizzare ulteriori problematiche di caratte- re ereditario in nefrologia veterinaria, come ad

esempio la xantinuria evidenziata in cuccioli e non allopurinolo-indotta^58,59.

In questo contesto rimane fondamentale la “sorve- glianza” dei medici veterinari e l’importanza delle lo- ro segnalazioni attraverso “case report” documentati e pubblicati su riviste specializzate.

Parole chiave

Cane, nefropatia ereditaria, nefropatia familiare, protei- nuria.

❚ Hereditary nephropathy

Summary

In veterinary nephrology more and more reports of family or hereditary kidney diseases have been pub- lished. Renal dysplasia, primary glomerulopathy, im- mune-mediated glomerulonephritis, amyloidosis, teleangiectasia, Fanconi’s Syndrome and hyperuricosuria are some of the diseases treated in this paper.

Involved breeds, principal histopathologic aspects, clinical consequences and the availability of genetic tests for the detection of carriers and infected ani- mals, will be pointed out.

Key words

Dog, hereditary nephropathy, familiar nephropathy, pro- teinuria.

B I B L I O G R A F I A

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